Biztonságosan utánozza az elhízás hideg hatását

Tárgyak

"A termogén és anorexiás utak kombinatív célzása biztonságosan és szinergetikusan megfordítja az étrend okozta elhízást"

Az elhízást az energiafogyasztás és az energiafelhasználás közötti egyensúlyhiány okozza. Noha a legtöbb jelenlegi elhízási terápia a kalória bevitel csökkentését célozza, a sejtenergia-ráfordítás növelése vonzó alternatív megközelítést jelent. Az energiafogyasztás farmakológiai növelésére tett kísérleteket azonban gátolták az orexigén tápláló áramkörök szabályozásellenes indukciója és káros mellékhatások, például a túlzott hőtermelés. Írás Nature Communications, Tschöp és munkatársai most arról számolnak be, hogy a termogén és anorexiás utak kombinatorikus célzása biztonságosan és szinergikusan megfordítja az étrend okozta elhízást és a kapcsolódó szövődményeket egerekben.

utánozza

A hideg expozíció közismerten növeli az energiafelhasználást a barna zsírszövet (BAT) termogenezisének elősegítésével. Tschöp és munkatársai ezért először a tranziens receptor potenciál (TRP) csatornára, a TRPM8-ra összpontosítottak, amely a hideget érzékelő kaszkád szabályozója, amely BAT termogenezis indukciójához vezet a testhőmérséklet védelme érdekében a környezeti hideg hatására. A diéta okozta elhízott (DIO) egerekben a kis molekulájú TRPM8 agonista icilin szubkután beadása 14 napig csökkentette a testtömeget és a zsírtömeget az energiafogyasztás növekedése révén, ami a TRPM8-hiányos egereknél nem volt megfigyelhető.

Tekintettel a dohányzás jól leírt hatására az éhség elnyomására, a szerzők azt feltételezték, hogy a nikotin-acetilkolin receptor (nAChR) α3β4 altípus megcélzása ellensúlyozhatja a TRPM8 agonizmust követő táplálkozás bármilyen kompenzációs indukcióját. Ezenkívül a nAChR aktiválása központilag hat a testhőmérséklet csökkentésére is.

A nAChR α3β4 agonista dimetil-fenil-piperazinium (DMPP) szubkután beadása 14 napig dózisfüggően csökkentette a testtömeget DIO egerekben az élelmiszer-bevitel elnyomásával és az étrend által kiváltott glükóz-intolerancia jelentősen javításával. Ezeket a hatásokat nem tapasztalták nAChR α3β4-hiányos egereknél.

Fontos, hogy a DIO egerek akut vagy krónikus kezelése az icilin és a DMPP kombinációjával, egyetlen készítményként, szinergikusan csökkentette a testtömeget, amely hatás egybeesett a megnövekedett energiafelhasználással és az élelmiszer-bevitel erőteljes csökkenésével.

Ezenkívül a kombinált terápia korrigálta az étrend okozta glükóz intoleranciát az egerekben 1 hét kezelés és fokozott inzulinérzékenység után. Ezenkívül, mind a DMPP, mind az icilin monoterápiák javították az étrend által kiváltott nem alkoholos zsírmájbetegséget és az alkoholmentes steatohepatitist, az együttes kezelés hatása jobb volt. Különösen a DMPP és az icilin jótékony metabolikus hatása független a környezeti hőmérséklettől.

Mechanikusan az icilin és a DMPP kombinációja növelte az egerek neuronális aktivitását a paraventrikuláris magban. A melanocortin 4 receptorhiányos egerek bevonásával végzett további vizsgálatok azt mutatták, hogy a melanocortin út nélkülözhetetlen a társkezelés súlycsökkentő és glükózcsökkentő előnyeihez. Kiütéses egérmodellekkel végzett további vizsgálatok azt mutatták, hogy a β-adrenerg receptorok szimpatikus idegrendszer által vezérelt aktivációját és az 1-es fehérje szétkapcsolását alkalmazó termogén útvonalak közvetítik a DMPP és az icilin hatását az energiafelhasználásra és a fogyásra.

Összefoglalva, ez a tanulmány azt jelzi, hogy a TRPM8 és a nAChR α3β4 egyidejű célzása potenciálisan biztonságos megközelítést jelenthet a hideg expozíció jó metabolikus hatásainak farmakológiai úton történő utánzásában az elhízás és a kapcsolódó rendellenességek kezelésében.

Hivatkozások

Clemmensen, C. és mtsai. A hideg és nikotin receptorok összehangolt célzása szinergikusan javítja az elhízást és a 2-es típusú cukorbetegséget. Nat. Commun. 9., 4304 (2018)