Aliszkiren, ALTITUDE és következményei az ATMOSPHERE-re

BHF Glasgow Kardiovaszkuláris Kutatóközpont, University of Glasgow, 126 University Place, Glasgow, G12 8TA UK

Levelezési cím. Tel .: +44 141 330 3479, Fax: +44 141 330 6955, E-mail: [email protected] További cikkek keresése a szerzőtől

Szív- és érrendszeri osztály, Davis Szív és Tüdő Kutató Intézet, Ohio Állami Egyetem, Columbus, OH, USA

Rigshospitalet Copenhagen University Hospital, Koppenhága, Dánia

Bergeni Egyetem, Bergen, Norvégia

Kaliforniai Egyetem, San Francisco, San Francisco, Kalifornia, USA

Kardiovaszkuláris Kutatási és Oktatási Központ a Terápiában, Monash Egyetem, Melbourne, Ausztrália

BHF Glasgow Kardiovaszkuláris Kutatóközpont, Glasgowi Egyetem, 126 University Place, Glasgow, G12 8TA UK

Levelezési cím. Tel .: +44 141 330 3479, Fax: +44 141 330 6955, E-mail: [email protected] További cikkek keresése a szerzőtől

Szív- és érrendszeri osztály, Davis Szív és Tüdő Kutató Intézet, Ohio Állami Egyetem, Columbus, OH, USA

Rigshospitalet Copenhagen University Hospital, Koppenhága, Dánia

Bergeni Egyetem, Bergen, Norvégia

Kaliforniai Egyetem, San Francisco, San Francisco, Kalifornia, USA

Kardiovaszkuláris Kutatási és Terápiás Központ, Monash Egyetem, Melbourne, Ausztrália

Ezekre a megállapításokra reagálva azt javasolták, hogy a kettős aliszkiren és az ACE-gátló/ARB terápiát ne alkalmazzák mind magas vérnyomásban (az aliszkiren jelenlegi javallata), mind cukorbetegségben vagy mérsékelt vagy súlyos veseműködési zavarban (eGFR 2) szenvedő betegeknél. 10 Ez az ajánlás kérdéseket vetett fel a kettős aliszkirén terápia cukorbetegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban a folyamatban lévő ATMOSPHERE vizsgálatban (és kisebb mértékben az ASTRONAUT vizsgálatban is, amely majdnem befejezte a toborzást és befejezi az utánkövetést ebben az évben). Az ATMOSPHERE-ben a szisztolés szívelégtelenségben és az emelkedett B-típusú natriuretikus peptid (BNP) vagy az N-terminális pro BNP (NT-proBNP) koncentrációban lévő betegeket egyenlő arányban randomizálják, hogy naponta kétszer 10 mg enalaprilt, naponta egyszer 300 mg aliszkirént kapjanak., vagy mindkét gyógyszer kombinációja. 3 Az ATMOSPHERE eseményvezérelt vizsgálat, amelynek elsődleges összetett eredménye a kardiovaszkuláris halál vagy a szívelégtelenség kórházi kezelése. Úgy gondoljuk, hogy az ALTITUDE előzetes eredményei nem vezethetnek semmilyen változáshoz az ATMOSPHERE viselkedésében. Ennek a nézetnek az okait az alábbiakban részletesen tárgyaljuk.

Különböző betegcsoportok

Az ALTITUDE-ben szenvedő betegek teljesen különböznek az ATMOSPHERE-ben szenvedőktől. Az ALTITUDE-ban gyakorlatilag minden beteg kezelt magas vérnyomást, és a medián szisztolés vérnyomás (SBP) 135 (Q1 126, Q3 150) Hgmm volt. Az ATMOSPHERE-ben a mai napig toborzott betegek 59% -ában volt magas vérnyomás, és a medián SBP a kiinduláskor 120 (Q1 110, Q3 135) Hgmm. Míg az ALTITUDE-ban szenvedő betegek mindegyike cukorbetegségben szenvedett, az ATMOSPHERE-ben már randomizált ~ 5500 betegnek csak 29% -ánál van ilyen társbetegség (és ezeknek csak egyharmada részesül kettős aliszkiren- és enalapril-kezelésben). Az eGFR 2-ben szenvedő betegeket nem lehet randomizálni ATMOSPHERE-ben. Az ATMOSPHERE-ben szenvedő betegek jóval kisebb hányadának mérsékelten (2; jelenleg 27%) vagy jelentősen (2; jelenleg 7%) csökken az eGFR, szemben az ALTITUDE-vel (68% és 33%). Ennél is fontosabb, hogy az ALTITUDE-ben szenvedő betegek csak 11% -ának volt szívelégtelensége a kiinduláskor, és azoknak, akiknél a bal kamrai ejekciós frakció volt mérhető (EF, n = 258), csak 62 beteg EF-≤35% volt.

Különböző tanulmányterv: az aktív befutási időszakok fontossága

Felismerve, hogy a szívelégtelenségben szenvedő betegek hipotenziót, veseelégtelenséget és hiperkalaemiát szenvedhetnek kettős RAS blokáddal, az ATMOSPHERE-t enalaprillal tervezték, majd enalaprilt és aliszkiren „nyílt” aktív bejárási időszakokat követtek. Azok a betegek, akiknél a vérnyomás, a kreatinin/eGFR és a kálium klinikailag jelentős változásokat észlelt ezen időszakok végén, nem tudtak továbbjutni a következő kezelési periódusra/randomizálásra (asztal 1). 3 Várhatóan ennek a kialakításnak meg kell védenie az ALTITUDE-ben észlelt néhány káros hatás ellen, amelyek nem voltak ilyen jellemzők.

Paraméter-szűrési látogatás (V1) Randomizációs látogatás (V4)

Hyperkalaemia	K + + 2	eGFR ≥35 ml/perc/1,73 m 2
Az eGFR nem csökken> 25% -kal az 1. látogatáshoz képest
BP	Nincs tüneti hipotenzió	Nincs tüneti hipotenzió
SBP ≥95 Hgmm	SBP ≥90 Hgmm
AE-k	Nincs olyan AE, amely kizárná a folytatást a nyomozó ítélete szerint	Nincs olyan AE, amely kizárná a folytatást a nyomozó ítélete szerint

a Krumtól et al. 3
b AE, nemkívánatos esemény; BP, vérnyomás; eGFR, becsült glomeruláris szűrési sebesség; SBP, szisztolés vérnyomás.

Korábbi tapasztalatok a kettős renin – angiotenzin rendszer blokkolásáról szívelégtelenség esetén

Mint fent említettük, az aliszkirentől eltérő szerekkel végzett kettős RAS-blokád két különálló vizsgálatban is hasznosnak bizonyult. Fontos, hogy ez az előny egyedülállónak tűnik a szívelégtelenségben, valószínűleg azért, mert ezt a szindrómát intenzív RAS-aktiváció jellemzi. Hasonló előny nem tapasztalható szívinfarktus után vagy krónikus artériás betegségben szenvedő betegeknél. Ezenkívül a kettős ACE-gátló és az ARB terápia előnyei szívelégtelenségben nyilvánvalóak voltak olyan betegeknél, akik cukorbetegségben szenvedtek és nem szenvedtek, anélkül, hogy bizonyítékot szolgáltattak volna a kezelési hatás heterogenitására ezen együttes morbiditással kapcsolatban (CHARM-Added, nem publikált; -HEFT 11). Ezen túlmenően a kettős ACE-gátló és az ARB-kezelés hasonlóan előnyös volt a Val-HeFT-ben szenvedő betegeknél és azoknál, akiknél veseműködési zavar (eGFR 2) volt. 12.

Korábbi tapasztalatok az aliszkirennel szívelégtelenség esetén

Az ATMOSPHERE használatának megkezdése előtt az aliszkiren ACE-gátlóhoz vagy ARB-hez történő hozzáadásának biztonságosságát tesztelték az ALOFT kísérleti vizsgálatban magas vérnyomásban és szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. 3 - 3 hónap alatt a napi 150 mg aliszkiren hozzáadása nem társult a kálium- vagy kreatininszint emelkedésének klinikailag jelentős többletével, beleértve a cukorbetegeket is. A „hatékonyságot” a BNP-k csökkenésének mérésével értékelték, amely cukorbetegségben és cukorbetegségben szenvedő betegeknél az aliszkirennel és a placebóval hasonlóan csökkent. 16.

A klinikai események típusa ATMOSPHERE-ben az ALTITUDE-vel összehasonlítva

A krónikus szisztolés szívelégtelenségben szenvedő betegek klinikai eseményeinek mintázata teljesen különbözik az ALTITUDE-be bevont betegek típusától. Szívelégtelenség esetén a kardiovaszkuláris halál és a szívelégtelenség miatt a kórházi kezelés sokkal gyakoribb, mint agyvérzés (vagy miokardiális infarktus), és ennek következtében az ATMOSPHERE az aliszkiren hatását vizsgálja a betegség más terhére (ezért az ALTITUDE és az ATMOSPHERE különböző primer és szekunder végpontjai) ). 17, 18

A betegbiztonság biztosítása: az adatmegfigyelő bizottság szerepe

Végül és ami a legfontosabb, az ATMOSPHERE-ben a betegek biztonságát a DMC független orvosainak (és egy statisztikusának) a csoportja biztosítja, amelynek elsődleges feladata az e vizsgálatba beiratkozott betegek biztonságának védelme. 3 A DMC tagjai az egyetlen egyének a vizsgálat során, akik tisztában vannak a kezelés elosztásával, és ezek a tagok hatalmas tapasztalattal rendelkeznek a szívelégtelenségben végzett vizsgálatok, különösen a RAS-blokkolókkal végzett vizsgálatok lebonyolításában és megfigyelésében. A DMC-t tájékoztatták az ALTITUDE eredményeiről, és ezen új információk fényében áttekintették az ATMOSPHERE megállapításait. Javaslatuk az, hogy az ATMOSPHERE-t a tervek szerint folytassák (DMC-kommunikáció az ATMOSPHERE társelnökeivel 2011. december 20.).

A fenti megfontolások alapján a szerzők (akik a vizsgálat Végrehajtó Bizottságának akadémiai tagjai) határozottan úgy vélik, hogy az ATMOSPHERE vizsgálatot változatlanul folytatni kell (ideértve a magas vérnyomásban, cukorbetegségben vagy csökkent veseműködésben szenvedő betegek folyamatos toborzását is) funkció), bármilyen ellenőrzést a DMC megfelelőnek ítél. Úgy gondoljuk, hogy ez a helyzet analóg a biztonsági aggályok korábbi példájával, amely egy állapotban végzett kezeléssel kapcsolatban felmerült, de ugyanazt a kezelést továbbra is tesztelték a szívelégtelenségben végzett kísérletben. 19 - 21 Természetesen minden beteget tájékoztatnak az ALTITUDE eredményeiről, és csak akkor folytatják ATMOSPHERE-ben, ha hajlandóak aláírni egy frissített beleegyező űrlapot.