Az emésztési betegségek globális folyóirata

Sarah Kashanian 1 és Michael Fuchs 1,2 *

1 Gasztroenterológiai, Hepatológiai és Táplálkozási Osztály, Virginia Commonwealth University Medical Center, Richmond, VA, USA

2 Hunter Holmes McGuire Veteránügyi Főosztály Orvosi Központ, Gasztrointesztinális és Hepatológiai Szolgálat, Richmond, VA, USA

* Levelező szerző: Michael Fuchs
Hunter Holmes McGuire Veteránügyi Főosztály Orvosi Központ
Emésztőrendszeri és Hepatológiai Szolgálat (111-N) McGuire DVAMC
1201 Broad Rock Boulevard, Richmond VA 23249, USA
Tel: 804-675-5802
Fax: 804-675-5816
Email: [e-mail védett]

Kapott dátum: 2015. szeptember 16, Elfogadott dátum: 2015. november 12, Közzététel dátuma: 2015. november 19

Idézet: Fuchs M, Kashanian Sk. Alkoholmentes zsírmájbetegség cukorbetegségben szenvedő betegeknél: klinikus nézőpontja. Int J Dig Dis. 2015, 1: 1. doi: 10.4172/2472-1891.100010

Absztrakt

A nem alkoholos zsírmájbetegség a zsírmáj és a steatohepatitis fenotípusaival a krónikus májbetegség leggyakoribb oka világszerte, és összefügg a cukorbetegség és az elhízás járványával. Magas kardiovaszkuláris és májjal kapcsolatos halálozás jellemzi, és várhatóan hamarosan a májtranszplantáció vezető okává válik. Ez a tömör áttekintés összefoglalja a diabetes mellitusban és az alkoholmentes zsírmájbetegségben szenvedő betegek klinikai kezelésében elért közelmúltbeli előrelépéseket, és értékeli a diabetes mellitus kezelésének stratégiáit e járványos májbetegség elleni hatékonyságuk szempontjából.

Kulcsszavak

NAFLD; NASH; Inzulinrezisztencia; Májtumor; Kriptogén cirrhosis; A fizikai aktivitás; Életstílus; Diéta; Metformin; Tiazolidindionok; Nukleáris receptor agonisták

A probléma terjedelme

Több mint 25 millió amerikait sújt cukorbetegség [1], amely világszerte gyakori közegészségügyi kihívás 2030-ra várhatóan a felnőtt lakosság csaknem 600 millióját vagy több mint 9% -át érinti [2,3]. Az inzulinrezisztenciával jellemzett 2-es típusú diabetes mellitus a cukorbetegség formáinak több mint 90% -át teszi ki, és manapság a hetedik halálozási okot képviselik az Egyesült Államokban. A veronai Társadalmi Egészségügyi Egységben élő cukorbetegek populációs alapú vizsgálata azt mutatta, hogy a diabetes mellitusban szenvedő betegek magasabb halálozási arányt mutatnak, mint az általános nem cukorbetegek körében [4]. Részletesebb elemzésből kiderült, hogy az összes okozta halálozás körülbelül 4% -a májfüggő [5]. Ma már jól megalapozott, hogy az alkoholmentes zsírmájbetegség (NAFLD) kulcsfontosságú a cukorbetegség és a májhalandóság közötti ismert összefüggésben. A NAFLD és a diabetes mellitus közötti patofiziológiai kapcsolat meghaladja a felülvizsgálat kereteit, és másutt részletesen áttekintették [6]. Megjegyzendő, hogy a NAFLD fejlődése egyrészt az alkoholmentes steatohepatitis (NASH), másrészt a diabetes mellitus felé haladva, másrészt a környezeti tényezőkön, a genetikai hajlamon és az epigenetikus faktorokon kívül számos közös anyagcsere útvonalának megváltoztatásával jár.

Diabetes Mellitus, Nash, májcirrhosis és Hepatocellularis Carcinoma

A NAFLD prevalenciája az Egyesült Államok általános népességében a becslések szerint 34% [21], a diabetes mellitusban szenvedő betegeknél 34-74% [22] és elhízott, diabetes mellitusban szenvedő betegeknél 100%. [23] A cukorbetegség a NAFLD független kockázati tényezője, és úgy tűnik, hogy a kockázat 10-20% -kal növekszik az emelkedő mmol/l éhomi glükózszintenként [24,25]. Diabetes mellitusban szenvedő betegeknél a NAFLD diagnózisát általában 6 éven belül diagnosztizálják a cukorbetegség diagnosztizálása után [26]. Noha a NAFLD természettörténetét nem teljesen értik, úgy gondolták, hogy a diabetes mellitusban szenvedő betegek körülbelül 20% -ánál alakul ki NASH [27]. Ezt vitatja a közelmúltbeli megfigyelés, miszerint a normál aminotranszferázzal rendelkező cukorbetegek 56% -ának biopsziával igazolt NASH-ja volt [18]. A cukorbetegség és a NAFLD közötti kölcsönhatások összetettek, és bebizonyosodott, hogy a NAFLD 3-5-szer nagyobb kockázattal jár a cukorbetegség kialakulásában [28,29]. Időskálán a cukorbetegség a NAFLD diagnózisa után 4 évig diagnosztizálható [26]. Megjegyzendő, hogy a NAFLD javítása csökkentheti a cukorbetegség előfordulását, amint azt egy nemrégiben visszatekintő, 10 éves utólagos tanulmány kimutatta [30].

Hiányos okok miatt a NASH-ban szenvedő betegek csak egy része lép át májcirrhosissá. A cirrhosis stádiumában a steatosis gyakran eltűnt, támogatva azt az elképzelést, hogy a korábban diagnosztizált kriptogén cirrhosis közel 40% -át NAFLD-nek vagy kiégett NASH-nak ismerik el [31]. A kriptogén cirrhosisban szenvedő betegek nagy részének diabetes mellitusa van [32], ami ismét összhangban áll a NASH-val, amely májcirrhosishoz vezet. Az inzulinrezisztencia a májcirrhosisban szenvedő betegek akár 80% -ában is fennáll, függetlenül a cirrhosis etiológiájától [33]. Míg az inzulinrezisztencia és a diabetes mellitus kialakulhat a májfunkció romlásával [34,35], úgy vélik, hogy központi szerepet játszik a NAFLD fejlődésében.

Az elmúlt csaknem két évtizedben ismert, hogy a hepatocelluláris carcinoma (HCC) háromszoros kockázattal jár azokban a cukorbetegségben szenvedő betegeknél, akiknél nincs májcirrózis vagy más, a májrákra hajlamosító járulékos betegség [36]. A hepatocelluláris carcinoma megnövekedett prevalenciája a diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, valamint a diabetes mellitus megnövekedett prevalenciája a májrákos betegeknél arra is utal, hogy a NASH májrákhoz vezethet a cukorbetegek körében [37,38]. Bár úgy tűnik, hogy a HCC túlnyomó része cirrhotikus májban jelentkezik, becsült előfordulása évi 2-3%, a rákok jelentős része előrehaladott fibrózis hiányában is előfordulhat [39,40]. Ezen HCC-k és betegek részletes jellemzése kritikus fontosságú a célzottabb HCC-megfigyelés lehetővé tétele érdekében a NAFLD-ben.

A cukorbetegek ok-specifikus mortalitásának vizsgálata feltárta, hogy a májcirrhosis volt a vezető halálok, amely a halálozások 4% -át tette ki. Az általános populációhoz képest megduplázódott a cirrhosis okozta halálozás kockázata [5]. A cukorbetegek egy másik európai kohorszában a májcirrózis a halálozások 12,5% -át tette ki [41], ami megerősíti a kapcsolatot a diabetes mellitus és a májcirrhosis között, amelyet Creutzfeldt több mint negyven évvel ezelőtt írt le [42]. Bár ritkábban fordul elő, az 1-es típusú diabetes mellitus a májcirrózis csaknem kétszeres növekedéséhez is kapcsolódik az általános populációhoz képest [43]. Különösen a májjal kapcsolatos eredmények hasonlóak voltak az 1-es és a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek körében ebben a vizsgálatban.

NAFLD, diabetes mellitus és kardiovaszkuláris betegség

A jelenlegi bizonyítékok alátámasztják, hogy a NAFLD, függetlenül a NAFLD diagnosztizálásához alkalmazott módszertantól, mind a nem cukorbeteg, mind a 2-es típusú cukorbetegeknél fokozottabb kardiovaszkuláris események kockázatával jár. Eleinte ennek a kapcsolatnak tulajdonítják azt a tényt, hogy a NAFLD gyakran a metabolikus szindróma olyan jellemzőivel rendelkezik, amelyek a szív- és érrendszeri betegségek megállapított kockázati tényezőit képviselik [44]. Egyre több bizonyíték azonban azt sugallja, hogy a NAFLD és különösen annak nekro-gyulladásos állapota, a NASH független a klasszikus kockázati tényezőktől, amelyek nemcsak a szubklinikai érelmeszesedés markereivel, hanem az előforduló kardiovaszkuláris betegségekkel is társulnak [45-48]. Ezek a megfigyelések alátámasztják, hogy a kardiovaszkuláris események a NAFLD-ben a legfőbb halálokok [7,8,49,50]. A megnövekedett kardiovaszkuláris kockázatban szerepet játszó biológiai mechanizmusokat még ki kell dolgozni. Valószínű azonban, hogy több játékos járul hozzá a megnövekedett kardiovaszkuláris kockázathoz, beleértve a gyulladáscsökkentő markereket és a pro-trombotikus állapotot.

A jövőbeni kardiovaszkuláris események magas kockázata miatt a NAFLD-ben szenvedő betegeknek külön figyelmet kell érdemelniük a kardiovaszkuláris szűrés és a megfigyelési stratégiák során. Bár ez a stratégia korai beavatkozáshoz vezethet a prognózis javulásával, hosszú távú tanulmányokra van szükség az érték igazolásához, ha a NASH enyhítése a kardiovaszkuláris események megelőzését eredményezi.

A Diabetes Mellitus és a NAFLD genetikai alapjai

A NAFLD-ben olyan genomszélességű vizsgálatokat végeztek, amelyek populációalapú kohorszokban értékelik a genotípus-fenotípus asszociációt [51]. A citokinek és adipocitokinek számos genetikai változata, valamint a lipid anyagcserét, az inzulin jelátvitelt, az oxidatív stresszt, a fibrogenezist és a gyulladást befolyásoló gének számolhatnak a NAFLD iránti érzékenység változékonyságával [52]. Csak kis számú egyetlen nukleotid polimorfizmus kapcsolódik a diabetes mellitushoz és a NAFLD-hez. Úgy tűnik, hogy a TCF7L2 és a GCKR a diabetes mellitus és a NAFLD fokozott kockázatát tükrözi [53–55]. A lipid anyagcserében részt vevő gének közül az APOB, az APOC3 és az MTTP [51] összefüggésben van a diabetes mellitusszal és a NAFLD-vel, míg a szterin szabályozó elemet megkötő 2-es faktor polimorfizmus hajlamos lehet arra, hogy a karcsú és nem cukorbetegek ne csak a NAFLD, hanem a diabetes mellitus is kialakuljanak [56].

Ezen genetikai variánsok többségét azonban nem validálták replikációs kohorszokkal, és összehasonlítva az epigenetikus módosítókkal [57], a NAFLD fenotípusok csak kis hányadát érinthetik. Logikusnak tűnik feltételezni, hogy a diabétesz mellitus és a NAFLD patogenezisében számos gén vesz részt és kapcsolódik össze egy specifikus fenotípussal, amelyet a különféle metabolikus útvonalakban részt vevő gének szabályoznak. Új információt úgy kaphatunk, hogy feltárjuk a meghatározott biológiai útvonalban részt vevő több gén variációjának összefüggését egy adott fenotípussal [58]. Ezen túlmenően információk nyerhetők annak meghatározására, hogy a biológiai folyamatokon belüli konstitúciós genom-változatosság milyen mértékben segíti elő a betegség progresszióját vagy a kezelésre adott választ. Nyilvánvaló, hogy nagy együttműködési vizsgálatokra van szükség, etnikai és földrajzi sokféleséget is beleértve.

Az alkoholmentes zsírmáj betegség diagnózisa

Az alkoholmentes zsírmájbetegség diagnosztizálásához a zsírmáj kimutatása szükséges jelentős alkoholfogyasztás hiányában (