L-karnitin és alkanoil-dervatívjai alkalmazása cukorbetegségben és/vagy diszmetabolikus nephropathiában szenvedő betegek kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.

A diabéteszes és/vagy diszmetabolikus nephropathiában szenvedő betegeket L-karnitinnel vagy alkanoil-származékaival kezelik.

A legújabb Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. szabadalmak:

Ez az alkalmazás a 2000. július 12-én benyújtott PCT/ITT00/00288 nemzetközi alkalmazás amerikai nemzeti szakasza, amely az Egyesült Államokat jelölte ki.

Az itt leírt találmány az L-karnitin és alkanoil-származékainak alkalmazására vonatkozik, adott esetben gyógyászatilag elfogadható só formájában, olyan gyógyszer előállítására, amely hasznos diabéteszes és/vagy diszmetabolikus nephropathiában szenvedő betegek kezelésében.

A TALÁLMÁNY HÁTTERE

A glomeruláris károsodás által okozott nephropathia, amely nem szorosan kapcsolódik immunológiai okhoz (autoimmun betegség) vagy a glomerulonephritishez, manapság a krónikus veseelégtelenség és az azt követő terminális uraemia egyik leggyakoribb oka. A nyugati társadalomban a dialízis alatt álló betegek 30-35% -ánál diagnosztizálták a nephropathiát diszmetabolizmus miatt, amely csökkentette és végül megszüntette veseműködésüket.

Az ilyen betegség első jelei a diabetes mellitus és/vagy a hiperlipidémia megjelenése után néhány évvel jelentkeznek, és mikroalbuminuria jelenlétében állnak fenn (az albumin rendellenes kiválasztódásának jelenléte 24 órás vizeletben 30 és 300 mg között van meghatározva) minták), ami a vese glomeruláris filtrációs gátjának szintjén a károsodás félreérthetetlen jele.

A jelenleg rendelkezésre álló terápia célja a nephropathia progressziójának késleltetése a hiperglikémia és/vagy dyslipidaemia diétás és farmakológiai szabályozásával, néha kalcium-antagonisták és/vagy ACE-gátlók alkalmazásával kombinálva, amelyek hasznosak a szisztémás szisztémák csökkentésére. és glomeruláris vérnyomás. A jelenleg rendelkezésre álló összes terápiás intézkedés ellenére a minimális vesefunkciós képesség fenntartásának jelenlegi várakozása legfeljebb 5-10 év. Az ebben a betegségben szenvedő betegek mindenképpen végső krónikus veseelégtelenségben szenvednek ebben az időszakban, dialízis típusú helyettesítő kezelést vagy veseátültetést igényelnek.

Nyilvánvaló, hogy a jelenlegi helyzet a páciens életminőségének fokozatos romlását vonja maga után, akinek kilátásai dialízis kezelésbe kezdenek, vagy ami még rosszabb, vesetranszplantációval kell szembenéznie, azzal a problémával, hogy egy rendelkezésre álló szervre kell várni, és mindenesetre az a lehetőség, hogy komplex transzplantációs műtéten kell átesni, annak ismert következményeivel, rendkívül kívánatossá teszi olyan megoldás megtalálását, amelyet a technika jelenlegi állása nem képes felajánlani. Különösen kívánatos egy olyan gyógyszer, amely legalább késleltetheti, ha nem oldja meg a krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek terminális uraemia állapotát.

A propionil-L-karnitinről ismert, hogy védőhatást fejt ki az endothel sejteken, és korábbi szervi ischaemia és reperfúziós kísérletek során kiderült, hogy képes csökkenteni az ischaemia által okozott károkat (Di Silverio és mtsai., Acta Urol. Ital (1993) (I), 71-75. Ez utóbbi tanulmány azonban csak azt mutatja, hogy a propionil L-karnitin képes csökkenteni az akut posztoperatív ischaemiás károsodást vesekőben és krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél.

A propionil-L-karnitin képes javítani a csökkent vérellátásnak kitett szívizom és vázizom sejtek oxidatív anyagcseréjét.

Állatokon végzett vizsgálatokban nemrégiben bebizonyosodott, hogy a propionil-L-karnitin beadása képes javítani a perifériás idegek funkcionális képességét és perfúzióját olyan patkányokban, amelyeknél diabéteszes állapot indukálódott streptozocin beadásával (Hotta et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 276: 49-55, 1996).

Sőt, ismételten azoknál a patkányoknál, amelyeknél a sztreptozocin adagolása diabéteszes állapotot váltott ki, bebizonyosodott, hogy a diabéteszes állapot által kiváltott lipid diszmetabolizmus következtében a plazma magas lipidszintje (összkoleszterin, trigliceridek, LDL) csökken propionil-L-karnitinnel történő kezeléssel.

Meglepő módon azt tapasztalták, hogy az L-karnitin és alacsonyabb szénatomszámú alkanoil-származékai krónikus cukorbetegségben és/vagy diszmetabolikus nephropathiában szenvedő betegeknél a funkcionális gyógyulás szempontjából teljesen váratlan hatást fejtenek ki.

A találmány összefoglalása

Az itt leírt találmány egyik tárgya az L-karnitin és rövidszénláncú alkanoil-származékai, ahol rövid szénláncú alkanoil-származék alatt 2-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alifás acilcsoportot, adott esetben gyógyszerészetileg elfogadható só cukorbetegségben és/vagy diszmetabolikus nephropathiában szenvedő betegek kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.

Az L-karnitin és rövid szénláncú alkanoil-származékai jól ismertek különböző terápiás célokra. Különösen az amerikai szabadalmi leírás A 4 327 167 számú szabadalmi irat a bejelentő nevében az alkanoil-karnitin alkalmazását ismerteti a fentiek szerint, krónikus uraemiás betegek rendszeres dialízisen átesett terápiás módszerében. Alkanil-karnitint tartalmazó hemodialízisre szolgáló poliszalin-oldatokat is leírtak. Az EP 0793962 számú európai szabadalom a bejelentő nevében propionil-L-karnitin alkalmazását ismerteti krónikus obliteráló érelmeszesedés (intermittáló claudikáció) szelektív kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására. Az IT 1155772 olasz bejelentés, amelyet a bejelentő nevére vettek ki, leírja az alkanoil-L-karnitin alkalmazását a szívizom anoxia, ischaemia, aritmia szindrómák és szívelégtelenség terápiájában. Amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. A kérelmező nevében kiadott 4 254 449 leírta az L-karnitin alkalmazását a dyslipidaemiák kezelésében. A WO99/06039 számú, a bejelentő nevére benyújtott szabadalmi bejelentés az L-karnitin és alkanoil-származékainak polikozanollal kombinált alkalmazását írja le dyslipidaemiák kezelésére.

A WO 98/01128 számú szabadalmi bejelentés alkaanoil-L-karnitin alkalmazását ismerteti az IGF-1-gyel kapcsolatos betegségek terápiás kezelésére.

A WO 98/01128 számú szabadalmi iratban említett II. Típusú cukorbetegség vagy vese szintjén kialakuló ischaemiás károsodások szerepelnek.

A WO 98/33494 számú nemzetközi közzétételi irat mikroangiopátiával társuló diabéteszes szövődmények, például nephropathia kezelésére és megelőzésére alkalmas készítményeket ismertet.

A WO 98/33494 számú nemzetközi közzétételi irat azt ismerteti, hogy az inzulinfüggő cukorbetegeknél gyakoriak a csökkent L-karnitin-szintek, és a karnitin-kiegészítés csökkenti a szérum triglicerid szintjét.

Az Infusionstherapie 1991. október; 18 (5): 224-6 számol be arról, hogy az L-karnitin veseelégtelenségben szenvedő gyermekeknél történő alkalmazása csökkenti a szérum triglicerid szintjét, és hogy az L-karnitin antiaterogén vegyület.

A fent idézett publikációkban nincs javaslat arra, hogyan alkalmazzuk az L-karnitint vagy az alkanoil-L-karnitineket diabéteszes és/vagy diszmetabolikus nephropathia kezelésére, amint ezt a jelen alkalmazásban bemutatjuk.

Az L-karnitin és alkanoil-származékai számos más hatóanyaggal, például gamma-linolénsavval kombinálva is számos leírást tartalmaznak. (lásd WO98/41113) a diabetes mellitus, különösen a perifériás neuropathia káros hatásainak kezelésére és megelőzésére.

A találmány részletes leírása

A rövid szénláncú alkanoilcsoport jelentése 2-8 szénatomos, előnyösen 2-6 szénatomos acilcsoport, például acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovalerilcsoport. 2-metil-butiril, 2,2-dimetil-propionil, hexanoil, heptanoil, oktanoil és valamennyi lehetséges izomerjük.

Az L-karnitin vagy alkanoil L-karnitin gyógyászatilag elfogadható sója alatt ezek bármely olyan sója savat képez, amely nem okoz nemkívánatos toxikus vagy mellékhatásokat. Az ilyen savakat jól ismerik a farmakológusok és a gyógyszerészeti technológia szakértői.

Az L-karnitin vagy az alkanoil-L-karnitin farmakológiailag elfogadható sói, bár nem kizárólag ezek, a következők: klorid; bromid; orotátum; savas aszpartát; sav-citrát; savas foszfát; fumarát és savfumarát; maleát és sav-maleát; savas oxalát; savas szulfát; glükóz-foszfát; tartarát és savtartarát.

Az itt leírt találmány szerint előállított gyógyszert gyógyszerkészítmény formájában adagoljuk, amelyet a szakterület szakértőinek közös ismerete alapján állíthatunk elő.

A kiválasztott beadási módtól függően - orális, parenterális vagy intravénás - a gyógyszerkészítménynek megfelelő formája lesz.

Gyógyszerkészítmények, amelyekben a találmány szerinti gyógyszer jelen van, példák szilárd vagy folyékony orális formák, például tabletták, mindenféle kapszulák, pirulák, oldatok, szuszpenziók, emulziók egységnyi vagy osztott adagok formájában, szirupok, és iható egységdózis formák használatra készek vagy extempore. További példák a parenterális formák, az intramuszkuláris, szubkután vagy intravénás injekciós formák. Ellenőrzött vagy programozott kiadású űrlapok is szállíthatók.

Az adagokat, az adagolást és általában a terápiás rendet az alapellátó orvos határozza meg tudása, a beteg állapota, valamint a kezelendő betegség mértéke és súlyossága szerint.

Az L-karnitin és egyik fent meghatározott alkanoil-származékának, vagy további hatóanyagokkal való kombinációja elképzelhető, akár ugyanabban a gyógyszerben, akár terápiás készletek formájában, amelyek utasításokat tartalmaznak a hatóanyagok egyidejű vagy egymás utáni adagolására. tervezett rend.

Az első előnyös megvalósításban az itt leírt találmány propionil-L-karnitint (PLC) tartalmaz.

A veseműködés romlásának a lehető leghosszabb késleltetése vagy késleltetése céljából meglepő módon bebizonyosodott, hogy az L-karnitin vagy annak fent definiált egyik alkanoil-származéka, különösen a propionil-L-karnitin beadása képes a diszmetabolikus betegség okozta szervkárosodás csökkentése a vese glomerulák szintjén, ezáltal késleltetve a koraszülött uraemiás betegek dialízisbe való belépését, vagy akár a vesetranszplantáció szükségességét. A találmány itt leírt előnye egyértelmű a beteg életminősége, a dialízis terápia költségei vagy, súlyosabb esetekben a transzplantációs szervek rendelkezésre állására való várakozás szempontjából.

A propionil-L-karnitin ebben a patológiában történő alkalmazása szintén kimutatta, hogy az embernél nincsenek súlyos mellékhatások, ha diabetes mellitusban és perifériás arteriopathiában szenvedő betegeknek adják be. Ilyen betegeknél 6 hónapos kezelés alatt nem regisztráltak súlyos nemkívánatos hatásokat.

A találmány részletes leírása

A találmányt példákkal is ismertetjük előnyös megvalósítási formájában, azaz propionil-L-karnitin alkalmazásával (a továbbiakban a PLC rövidítéssel utalunk).

Az alábbi példák tovább illusztrálják a találmányt.

Klinikai élettani vizsgálatot végeztek emberekkel annak megállapítása céljából, hogy a PLC képes-e értágító hatást kifejteni mikrocirkulációs szinten is. Az ilyen cselekvés valójában képes lenne javítani a vérellátást azokon a területeken, ahol a szervi megbetegedések következtében krónikus véráramlás-csökkentési állapot alakulhat ki, mint például diabéteszes nephropathiában vese glomerulus szintnél. . Ezt a vizsgálatot 6 egészséges önkéntessel végezték, akiknek általános véráramlását az alkar pletizmográfiájával mérték, mind bazális körülmények között, mind pedig a PLC 60 perces intravénás infúziója után, 12 mikrogramm/perc dózisban. A beadandó dózist kinetikai számítások alapján választották meg annak érdekében, hogy megpróbálják elérni a PLC egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációját, hasonlóan ahhoz, mint amelyet 2 gramm PLC krónikus orális beadása esetén értek el.

Ennek a vizsgálatnak az eredményei azt mutatják, hogy a PLC beadása körülbelül 25% -os növekedést idéz elő a véráramlásban, összehasonlítva a nyugalmi bazális áramlással.

Egy további klinikai vizsgálat, amelyet egészséges önkénteseken (8 alany) végeztek, a fentiekben leírt módszerrel és a PLC helyi intraarteriális beadásával, megerősítette ennek a gyógyszernek az értágító hatását. Ezenkívül ez utóbbi tanulmányban a véráramlás becslése után 3 perccel a PLC infúziója után nitro-L-arginint adtak be annak felmérése céljából, hogy ez az értágító hatás annak köszönhető-e, hogy a dinitrogén-oxid felszabadult az endotheliumból. A PLC és a nitro-L-arginin egyidejű beadása több mint 50% -os csökkenést okozott a vazodilatációban, amelyet korábban önmagában a PLC beadása indukált, ezáltal megerősítve, hogy a dinitrogén-oxid felszabadulásának gátlásával az endoteliális fal által nitro-L-arginin, a PLC által kiváltott értágító hatás lényegesen csökken.

Végül egy klinikai kísérleti vizsgálatot végeztek egy kis betegmintában, amely 8 beteget tartalmaz, akik 2-es típusú cukorbetegségben és diabéteszes nephropathiában szenvednek mikroalbuminuria stádiumban, nyílt veseelégtelenség bizonyítéka nélkül, és 10 beteget, akik 2-es típusú cukorbetegségben és veseelégtelenségben szenvednek. (szérum kreatinin> 2 mg/dl és kreatinin-clearance Hivatkozva idézi