Annals of Clinical & Laboratory Science

  • ITTHON
  • JELENLEGI PROBLÉMA
  • LEVÉLTÁR
  • KAPCSOLATBA LÉPNI
  • IRATKOZZ FEL
  • RIASZTÁSOK
  • SEGÍTSÉG

Absztrakt

Veleszületett hiperinsulinizmusban szenvedő beteget írunk le, amelyről korábban nem jelentettek be kóros eredményeket, ideértve az inzulin-pozitív sejtek normális vagy csökkent számát, nagyon kevés megnagyobbodott maggal, a glukagon-pozitív sejtek rendellenes eloszlását és a szokatlan morfológia nem inzulint termelő adenomatózus fókuszát. A molekuláris elemzés azt mutatta, hogy a páciens az ABCC8 gén két mutációjának összetett heterozigóta volt: egy korábban be nem jelentett nonszensz mutáció (R841X) és egy missense mutáció (D1471N), amelyet korábban leírtak. Ez az eset arra utal, hogy az ABCC8 rendellenes működése rendellenes hasnyálmirigy-fejlődést eredményezhet.

Bevezetés

A veleszületett hiperinzulinizmus (CHI, MIM 256450), amelyet a nem megfelelő inzulinszekrécióval kapcsolatos mély hipoglikémia jellemez, vagy diffúz inzulin hiperszekrécióval, vagy fokális adenomatózus hiperpláziával társulhat [1]. A CHI mindkét formája hasonló klinikai megjelenéssel rendelkezik, de kezelési és molekuláris patogenezisükben különböznek egymástól.

A diffúz hiperinzulinizmus, amelynek jellemzője a megnagyobbodott szigeti sejtmagok jelenléte a hasnyálmirigyben, az ABCC8 [2,3] vagy a KCNJ11 [4] recesszív mutációinak köszönhető. Az összes β-sejt funkcionálisan abnormális, és a diffúz hiperinsulinizmusban szenvedő csecsemőknek csaknem teljes hasnyálmirigy-eltávolításra van szükségük a vércukorszint szabályozásához.

A fokális hiperinzulinizmus szórványosan fordul elő, és jellemzője az adenomatózus hiperplázia jelenléte egy egyébként normál hasnyálmirigyben, normál méretű szigetecske sejtmagokkal. Adenomatózus hiperplázia fókuszának reszekciójával kezelhető. A közelmúltban javaslatot tettek egy harmadik szervezetre, amelynek lokalizált szigeti sejtmag-megnagyobbodása (LINE) van [5].

Esetleírás

A beteg férfi csecsemő volt, aki 36. héten született, és amelyet penicillinnel kezelt anyai szifilisz és diétával korrigált terhességi cukorbetegség bonyolított. Születési súlya 1780 g (⇓). Aberráns eloszlást és a glukagon termelő sejtek számának növekedését figyelték meg a glükagon immuno-hisztokémiai festésén (Incstar). A glükagon immunfesték, amely várhatóan tipikus perifériás eloszlást mutatott a Langerhans-szigeten (2B. Ábra), ehelyett a szigetek szinte teljes elfoglaltságának aberráns mintázatát mutatta (2A. Ábra ⇓), valamint olyan tubulo-insular komplexeket képzett, amelyek várhatóak az inzulintermelő sejtektől (3. ábra ⇓). A hasnyálmirigy testében pszeudoglanduláris/tubuláris hiperplázia csomópontot azonosítottak, amely szilárd területekből és hámcsöves szerkezetekből állt (4A. Ábra). Az inzulin, a glukagon, a kromogranin (DAK-A3, Dako) és az idegsejt-specifikus enoláz (BBS/NC/V1-H14, Dako) immunfoltok negatívak voltak (nem látható). A pancitokeratin immunfestés gyengén pozitív volt (5A. Ábra). A Ki-67 proliferatív marker (MIB1, Immunotech) nem mutatott fokozott aktivitást a többi csatornához képest (5B. Ábra). Az ultrastrukturális elemzés alapján a csomó hámsejtek tubulusaiból állt, összekeverve exokrin acináris sejtekkel (4B, C C ábra).

hasnyálmirigy-fejlődés

Inzulin immunfestés pácienseinknél (A, B) (x40), összehasonlítva az ABCC8 gén dokumentált mutációjú betegek tipikus inzulinfestésével (C, D, fájlunk).

A glükagon-pozitív sejtek aberráns eloszlása ​​páciensünkben (A), x400. Tipikus glükagonfestés olyan betegben, akinek dokumentált mutációi vannak a génben (B, fájlunk).

Aberrant tubulo-insular komplexek glükagon festésen, x200.

Tubuláris hám noduláris hiperplázia, H&E, x40 (A). Elektronmikroszkópos leletek a csomóponton (B és C). A nyilak a junkcionális komplexet és a citokeratin filamentumokat jelzik.

(A) Pancytokeratin és (B) Ki-67 immunfesték. A pancytokeratin immunfesték gyengén pozitív, és a Ki-67 immunfesték nem mutat fokozott festődést.

Molekuláris eredmények.

A genomi DNS-t standard módszerekkel extraháltuk a vérből. A PCR-primereket 38 olyan szegmens amplifikálására terveztük, amelyek magukban foglalják az ABCC8 gén összes kódoló szekvenciáját és az oldalsó intronokat. Teljes szekvenciainformációt kaptunk mind a 38 amplikonról, és kiderült egy C> T változás a 2521 nukleotid pozíciónál, ami egy idő előtti stop kodonhoz vezetett a 841 pozícióban (R841X), és egy G> A változás a 4411 nukleotid helyzetben, ami az aszpartát aszparaginnal történő helyettesítését eredményezte. az 1471 kodonnál (D1471N). A szülők egyaránt rendelkezésre álltak tesztelésre. Megállapították, hogy a beteg apja hordozza a c.2521C> T mutációt heterozigóta állapotban, a beteg anyja pedig a c.4411G> A mutációt hordozza heterozigóta állapotban.

Vita

Betegünknél az ABCC8 gén molekuláris elemzése megerősítette a veleszületett hiperinsulinizmus diffúz formájának klinikai és kóros diagnózisát, és két különálló mutáció jelenlétét tárta fel: egy új nonszensz mutációt (R841X) és egy missense mutációt (D1471N), amelyről korábban beszámoltak Sharma és munkatársai [6]).

A családi hiperinzulinizmus értékelésének legmegbízhatóbb morfológiai kritériuma a β-sejtmagok háromszoros megnagyobbodása, amelyeket jó markernek tekintenek a diffúz és a fokális forma megkülönböztetésére. Tudomásunk szerint az adenomáról vagy az adenomaszerű elváltozásokról nem számoltak be diffúz formában [7].

Az elmúlt években a CHI patogenezisével kapcsolatos vélemények a feltételezett kóros hasnyálmirigy-fejlődésről [9] az inzulin szekréciót szabályozó anyagcsere-utak megváltoztatására helyezkedtek el. Esetünk azonban arra utal, hogy az ABCC8 szerepet játszhat a hasnyálmirigy endokrin és exokrin szövetének megfelelő fejlődésében, és hogy a hasnyálmirigy dysgenesis az esetek legalább egy alcsoportjában jelen lehet.