Az alkoholmentes zsírmájbetegség farmakológiai terápiája: Milyen gyógyszerek állnak rendelkezésre most és a jövőbeni kilátások

Grazia Pennisi

1 Gasztroenterológiai és hepatológiai szekció, PROMISE, Policlinico Universitario Paolo Giaccone, Piazza delle Cliniche 2, 90127 Palermo, Olaszország; moc.liamg@oricaslec (C.C.); moc.liamg@1991alotapsaciredef (F.S.); [email protected] (S.P.)

Ciro Celsa

Federica Spatola

Marcello Dallio

2 Precíziós Orvostudományi Tanszék, Campaniai Egyetem Luigi Vanvitelli, via Pansini 5, 80131 Nápoly, Olaszország; [email protected]

Alessandro Federico

2 Precíziós Orvostudományi Intézet, Campaniai Egyetem Luigi Vanvitelli, via Pansini 5, 80131 Nápoly, Olaszország; [email protected]

Salvatore Petta

Absztrakt

Az alkoholmentes zsírmájbetegség (NAFLD) gyorsan a krónikus májbetegség leggyakoribb oka, valamint a májátültetés első oka. A NAFLD általában a metabolikus szindrómához (MetS) társul, és ez a legfontosabb oka annak, hogy rendkívül nehéz kezelni ezt a betegséget, szem előtt tartva a máj és más rendszerek közötti hatalmas mértékű kölcsönhatásokat az anyagcsere-egészség megőrzésében. A NAFLD kezelése kulcsfontosságú pont a NASH előrehaladott fibrózisos állapotának előrehaladásának megelőzésében, a cirrhosis megelőzésében, valamint a máj szövődményeinek (például a máj dekompenzációja és a HCC) kialakulásának megelőzésében, sőt az extrahepaticusban is. Az étrend és a testmozgás közismert egészséges hatásának egy része ebben a környezetben fontos a helyes gyógyszerészeti stratégia megtervezése a betegség progressziójának megakadályozása érdekében. Ebben a tekintetben a jelenlegi áttekintés lehetővé teszi a NAFLD betegek lehetséges farmakológiai kezelési stratégiájának panorámaképét.

1. Bemutatkozás

A nem alkoholos zsírmájbetegség (NAFLD) gyorsan a krónikus májbetegség, a májcirrózis, a máj dekompenzációja, a hepatocelluláris carcinoma (HCC) és a májtranszplantáció (LT) leggyakoribb okává válik a világon [1].

Valójában a globális prevalencia arányát az általános népesség körülbelül 25,2% -ára becsülik, különösen a nyugati világban, a legalacsonyabb arány Afrikában [2].

A NAFLD olyan kóros állapotok spektruma, amelyek magukban foglalják az alkoholmentes steatózist (NAFL), az alkoholmentes steatohepatitist (NASH) és a cirrhosist. A NAFL-ben máj steatosis van, gyulladásra utaló jelek nélkül, míg a NASH esetében a máj steatosis májgyulladással jár (fibrózissal vagy anélkül), végül cirrhosissá fejlődik, amely a végstádiumú májelégtelenség és/vagy hepatocellularis egyik fő kockázati tényezője. carcinoma (HCC) [3].

A NAFLD általában metabolikus szindrómához (MetS) társul, és vannak felhalmozódó bizonyítékok arra vonatkozóan, hogy a NAFLD a kardiovaszkuláris betegségek (CVD) független kockázati tényezője felnőtteknél [4].

Ezért a NAFLD kezelése kulcsfontosságú a NASH előrehaladott fibrózisos állapotának előrehaladásának megelőzésében, a cirrhosis megelőzésében és a máj szövődményeinek (például a máj dekompenzációjában és a HCC-ben) kialakulásának megelőzésében, sőt az extrahepaticusban is.

Jelentős mennyiségű bizonyíték arra utal, hogy szoros kapcsolat áll fenn a NASH és az életmód-módosítások között, beleértve a fogyást, a testmozgást és az étrendi változásokat. A testsúlycsökkenés és a megnövekedett fizikai aktivitás összefügg a májenzimek, a szövettan, a szérum inzulinszint és az életminőség tartós javulásával a NAFLD-ben szenvedő betegeknél. A NASH-csökkenés, a NASH-felbontás és a fibrózis regresszió legnagyobb aránya azoknál a betegeknél fordult elő, akiknek súlycsökkenése ≥ 10% volt [5]. Ezenkívül ezek a beavatkozások segítenek a társbetegségek, például a CVD kezelésében és minimalizálásában.

A mai napig sok kábítószert vizsgáltak a 2. és 3. fázisban; azonban a NASH számára nincsenek jóváhagyott gyógyszerek. A NASH farmakológiai terápiájának számos célpontját vizsgálták, amelyek magukban foglalják a gyulladáscsökkentő, az anti-fibrotikus és az apoptotikus tényezőket, valamint a metabolikus szabályozókat és az antioxidáns útvonalakat (1. ábra). A NAFLD elleni hasznos gyógyszerek kifejlesztésének nagy nehézségének lehetséges magyarázata valószínűleg a tanulmány végpontjainak meghatározásában és értékelésében mutatkozó nézeteltérésekhez kapcsolódik a betegséget körülvevő nem teljesen ismert mechanizmusok miatt, valamint a következetes diagnosztikai és stadiatív hiány miatt. módszerekkel, kivéve a májbiopsziát.

A NASH terápia céljai. DNL: de novo lipogenezis. TZD: tiazolidinedionok. OCA: obetikolsav. PPAR: peroxiszóma proliferátor-aktivált receptorok. FXR: farnezoid X receptorok. GLP-1: glükagonszerű peptid 1. SGLT-2: nátrium-glükóz transzportfehérje 2. THR: pajzsmirigyhormon receptor. FGF-21: fibroblaszt növekedési faktor 21.

Ezenkívül vannak olyan eltérések a hajlam, a természettörténet és a terápiára adott válasz tekintetében az elemzett népesség etnikuma miatt, amelyek a tanulmányi eredmények értelmezését nehéz kihívássá teszik.

2. Farmakológiai kezelés: Különböző gyógyszerek különböző terápiás célokhoz

A következő szakaszban található összes tudás a NAFLD kezelésére vonatkozó irányelveken alapul.

2.1. Inzulinérzékenyítők és antioxidánsok

2.3. Silymarin

A szilimarin a tejbogáncs növényéből, a Silybum marianum-ból származik, és hosszú ideig a májbetegségek gyógynövényének tekintik. 6 fő flavonolignán (A és B szilibinek, A és B izoszilibinek, szilikristin és szilidianin) és más kisebb polifenolos vegyületek keverékéből áll [18]. A szilimarin antioxidáns, gyulladásgátló és antifibrotikus tulajdonságait számos in vitro és állatkísérlet bizonyította [19,20,21,22]. Funkciói a következők: védelem a sejtmembrán radikális indukálta károsodása ellen, a polimeráz és az RNS transzkripciójának szimulációja és egyes sejtjelző útvonalak és biológiai tengelyek, például az 1-es inzulinreceptor szubsztrát/foszfatidil-inozidid-3-kináz/Akt út és a nikotinamid-adenin-dinukleotid/sirtuin 1 tengely szabályozása [23,24].

Az IVA337 (Lanifibranor) egy pán-PPAR agonista, amely mérsékelten és kiegyensúlyozottan hat a három PPAR izoformára. Érdekes eredményeket figyeltek meg számos preklinikai modellben. Anti-fibrotikus hatásokat, különösen a thrombocyta eredetű növekedési faktor (PDGF) által kiváltott proliferáció gátlását és a májstellát sejtek (HSC) merevség által indukált aktivációját mutatták ki in vitro. Állatmodellekkel alkalmazva az IVA337 pozitív hatásokat mutatott a testtömeg csökkentésében, az inzulinrezisztencia javulásában, a steatohepatitis megelőzésében, a steatosis csökkenésében, a ballonozásban, a gyulladásban, valamint a profibrotikus és gyulladásgátló gén expressziójának csökkentésében. Érdekes módon az IVA337 antifibrotikus hatékonyságot mutatott a CCl4 által kiváltott májfibrózis modellben a fibrózis megelőzése vagy visszafordítása szempontjából [68]. Ezért feltételezték, hogy a három PPAR izoform együttes aktiválása jobb lehet, mint a specifikus vagy kettős agonisták, a NASH különböző fibrózis útvonalaival való kölcsönhatás révén. Ezen okok miatt az IVA337 ígéretes jelölt a NASH kezelésben.

3.3. A De Novo Lipogenezis gátlói

Emberekben az ACC gátlóit először egy randomizált, kontrollált crossover vizsgálatban értékelték túlsúlyos és elhízott, de egyébként egészséges férfi alanyokban, amelyek jó biztonsági profilt mutattak, és ígéretes dózisfüggő eredményeket mutattak a de novo máj máj lipogenezisének csökkentésére a fruktóz beadása [71].

3.4. A pajzsmirigy hormonreceptor agonistája

A pajzsmirigyhormonok kulcsfontosságú szerepet játszanak a homeosztázis, a lipid- és glükidcsere szabályozásában, a testtömeg és az adipogenezis szabályozásában a pajzsmirigyhormon β-ra (THR β) gyakorolt hatásokon keresztül, ami a májban is meghatározó THR-izoformot képvisel [78]. Kimutatták, hogy a pajzsmirigy diszfunkciói, különösen a hypothyreosis, összefüggenek az inzulinrezisztenciával és diszlipidémiával, valamint a kardiovaszkuláris mortalitással. Ezenkívül a hypothyreosis a közelmúltban bebizonyosodott a NAFLD független rizikófaktoraként [79,80,81,82,83,84]. Ezen okok miatt a THR β agonisták, különösen az MGL-3196 és a VK-2809, még mindig vizsgálat alatt állnak.

Az MGL-3196 (Resmetirom) egy nagyon szelektív THR β agonista, amely pozitív hatásokat mutatott az LDL-koleszterin és a trigliceridek csökkentésére az I. fázisú vizsgálatokban. Multicentrikus kettős-vak RCT-vel értékelték a placebóval szemben azoknál a betegeknél, akiknek NAS-pontszáma ≥ 4 volt és fibrosis fázisában F1-F3 [85]. Napi egyszeri 80 mg-os adagot 78 betegnek rendeltek be, és 38 beteg kapott placebót 36 héten keresztül. A 12. hét elsődleges végpontja (az MRI-PDFF relatív csökkenése) teljesült (−36% a kezelt karon, −9% a placebo karon). Ezzel szemben a 36. héten a szövettani végpont (2 pont NAS csökkenés ≥1 pont csökkenéssel a ballonozásban vagy a gyulladásban) nem teljesült (a kezelt kar 51% -a, a placebo csoportban 32%, p = 0,09). Az elemzésnek az MGL-3196-mal kezelt betegekre történő korlátozása, akiknél az MRI-PDFF legalább 30% -os csökkenést ért el, a válaszarány szignifikánsan magasabb volt (65%, p = 0,006) a placebóval összehasonlítva, ami összefüggést sugall a korai csökkenés között májzsírban a 12. héten és a NASH szövettani javulása a 36. héten. Ezenkívül az MGL-3196 hatékonyságot mutatott a NASH-felbontás elérésében (27% vs. 6%, p = 0,02), valamint az ALT-szint, a fibrózis biomarkerek és a lipidek szignifikáns csökkenésében, elfogadható biztonsági profillal. A közelmúltban megkezdődött a III. Fázisú vizsgálat, amely folyamatban van (> NCT03900429).

A szimtuzumab (korábban GS-6624) egy humanizált monoklonális antitest, immunglobulin IgG4 izotípussal, amely humán lizil-oxidáz-szerű 2 molekula (LOXL2) ellen irányul. A LOXL2 egy olyan enzim, amely elősegíti a kollagén és az elasztin keresztkötését, ezért az extracelluláris mátrix átalakulásához vezet, amely kulcsfontosságú szerepet játszik a fibrogenezis központi szabályozási útjában [137]. Az előrehaladott fibrózis egérmodelljéből származó preklinikai elemzés azt sugallta, hogy a simtuzumab additív hatást mutat ASK1 inhibitorral kombinálva [138,139]. Két, a NASH miatt áthidaló fibrózissal vagy kompenzált cirrhosisban szenvedő betegek 2b fázisú vizsgálata azt mutatta, hogy a szimtuzumab nem volt hatásos a máj kollagéntartalmának vagy a máj vénás nyomás gradiensének csökkentésében.

4. Következtetések

A következő években a NAFLD járványa a NASH-betegek és a fibrózisban szenvedő betegek számának növekedéséhez vezet, akiknél nagyobb a májbetegségek kialakulásának kockázata. Ez a kép rávilágít a hatékony farmakológiai terápia szükségességére. Számos, különböző patogenetikus útvonalat megcélzó gyógyszer vizsgálata folyamatban van, még akkor is, ha közülük csak kevesen igazolták hatékonyságukat a III. Fázisú vizsgálatokban, néhány más véglegesen nem tudta bizonyítani felsőbbrendűségét a placebóval szemben, és másokat még mindig vizsgálnak (1. táblázat). . Összefoglalva, a következő jövő kihívása a NASH-terápia helyes megközelítése, amely figyelembe veszi az életmód korrekcióját - a NASH-terápia gerincét, a kapcsolódó anyagcsere-rendellenességek ellenőrzését, és ha rendelkezésre áll, a specifikus gyógyszer (ek) ésszerű alkalmazását. a NASH-beteg fenotípusa szerint potenciálisan eltérő célponttal.

Asztal 1

Az elemzett gyógyszerek, azok hatásmechanizmusainak és tudományos bizonyítékainak összefoglalása.