A nyelőcső alsó záróizmának neuroregulációja a gastrooesophagealis reflux betegség kezelésében

Levelezés: George Triadafilopoulos, MD, az orvostudomány klinikai professzora, a Stanfordi Egyetem Orvostudományi Karának Gasztroenterológiai és Hepatológiai Osztálya, Always Building, M 211 szoba, 300 Pasteur Drive, MC: 5187, Stanford, CA 94305-5187, Egyesült Államok. ude.drofnats@tgav

Absztrakt

A nyelőcső és a gyomor közötti találkozás egy speciális régió, amely az alsó nyelőcső záróizomból (LES) és annak szomszédos anatómiai struktúráiból, a gyomorhevederből és a kruralis rekeszből áll. Ezek a struktúrák együttesen működnek összehangoltan, hogy bejuttatott ételt engedjenek a gyomorba, miközben megakadályozzák a gyomortartalom refluxálódását a nyelőcső-gyomor kereszteződésen (EGJ) keresztül a nyelőcsőbe. Ugyanez a zóna lehetővé teszi a levegő és a gyomor tartalmának retrográd átjutását a nyelőcsőbe böfögés és hányás közben. Az ilyen bonyolult feladat végrehajtásához szükséges pontos koordinációt egy finoman szabályozott nagynyomású zóna biztosítja. Ez a zóna folyamatosan zárva tartja a nyelőcső és a gyomor közötti találkozást, de mégis képes rövid ideig ellazulni a beidegzéséért felelős gátló idegsejtek segítségével. Az EGJ és a LES szerkezetének és működésének megváltoztatása hajlamosíthatja a gyomor-nyelőcső reflux betegségét (GERD).

BEVEZETÉS

A nyelőcső és a gyomor találkozása egy speciális régió, amely az alsó nyelőcső záróizomból (LES) és annak szomszédos anatómiai struktúráiból, a gyomorhevederből és a kruralis rekeszből áll. Ezek a struktúrák együttesen működnek összehangoltan, hogy bejuttatott ételt engedjenek a gyomorba, miközben megakadályozzák a gyomortartalom refluxálódását a nyelőcső-gyomor kereszteződésen (EGJ) keresztül a nyelőcsőbe. Ugyanez a zóna lehetővé teszi a levegő és a gyomor tartalmának retrográd átjutását a nyelőcsőbe böfögés és hányás közben. Az ilyen bonyolult feladatok végrehajtásához szükséges pontos koordinációt egy finoman szabályozott nagynyomású zóna biztosítja. Ez a zóna folyamatosan zárva tartja a nyelőcső és a gyomor közötti találkozást, de mégis képes rövid ideig ellazulni a beidegzéséért felelős gátló idegsejtekből [1]. Az EGJ és a LES szerkezetének és működésének megváltoztatása hajlamosíthatja a gyomor-nyelőcső reflux betegségét (GERD) (táblázat (1. táblázat 1).

Asztal 1

A LES működését szabályozó tényezők

A tLESR-t növelő tényezők	A tLESR-t csökkentő tényezők
Gyomor duzzanata	GABA agonisták
Garat stimulálása	Antikolinerg szerek
Nagy zsírtartalmú ételek	Opioid receptor agonisták
CCK-A receptor agonisták	Nitrogén-oxid szintáz inhibitorok
Endoszkópos terápia
Fundoplication

ANATÓMIA, INNOVÁCIÓ ÉS SZEREPES ÚTAK

A GASZTRO-ESZFÉGI REFLUX MECHANIZMUSAI

A gyomortartalom mozgása a nyelőcsőbe vagy a gyomor-nyelőcső refluxja az EGJ hibás záróizom-mechanizmusának köszönhető. A két alsó nyelőcső-záróizom megértése arra számíthat, hogy bármelyikük gyengesége refluxot okozhat. Valójában egyes reflux betegségben szenvedő betegek gyenge alsó nyelőcső záróizomzattal rendelkeznek, vannak, akiknek gyenge a crural rekeszizma, és vannak, akiknél mindkettő [2]. A jelentések azt sugallják, hogy meg lehet különböztetni a refluxot okozó két fő mechanizmust: az alacsony bazális záróizom nyomás szabad refluxhoz vezet, amely többnyire éjszaka fordul elő hanyatt fekvő helyzetben, és az átmeneti alsó nyelőcső záróizom relaxációk gyakorisága normál vagy megnövekedett nyugalmi LES nyomással vezet napközben függőleges helyzetben refluxolni [11]. Például enyhe vagy közepesen súlyos (általában nem eróziós) reflux betegségben szenvedő betegeknél az alsó nyelőcső záróizom [12] és a kruralis rekeszizom [13] által gyakorolt nyomás normális. Ilyen betegeknél a reflux mechanizmusa átmeneti spontán és nem megfelelő záróizom relaxációk (tLESR) következménye [14].

A tLESR a belső disztális nyelőcső záróizom és a kruralis rekeszizom [2] hosszú idejű (10-60 másodpercig tartó) relaxációja, amely egy idegi reflexet képvisel, amelyet az agytörzs közvetít [2]. Az efferens út az ilyen kikapcsolódáshoz a vagus idegben található, és a nitrogén-oxid a posztganglionos neurotranszmitter [15]. A crural diafragma relaxációs mechanizmusa nem ismert. A gyomorpanasz és a garat stimulációja két lehetséges mechanizmus, amelyek révén a LES átmeneti relaxációját elindító afferens inger eredhet [16]. A gyomorpanaszok, az egyenes és a jobb oldali decubitus testtartás, valamint a magas zsírtartalmú étkezés növeli az ilyen relaxáció gyakoriságát [16].

A GERD-ben szenvedő betegeket általában olyan életmódbeli változásokról tanácsolják, amelyek csökkentik a reflux előfordulását, például csökkentik a zsírtartalmat az étrendben. A magas étkezési zsírbevitel, különösen a telített zsír, a GERD tüneteinek fokozott kockázatával és az eróziós nyelőcsőgyulladás valószínűségével jár. Ezek az asszociációk függetlenek az energiafogyasztástól, ezért nem tükrözik a teljes étrendi bevitel puszta növekedését. A hatások azonban nem teljesen függetlenek a testtömeg-indextől, és statisztikailag csak túlsúlyos egyéneknél szignifikánsak. Egyéb megállapítások közé tartozik a GERD tüneteihez viszonyítva a magas rostbevitel lehetséges védőhatása és a teljes energiafogyasztás nem jelentős kedvezőtlen tendenciája [17].

Az étkezési zsírnak az átmeneti reflux epizódok kiváltásában betöltött fontos szerepét támasztják alá olyan humán önkéntesekkel végzett vizsgálatok, amelyek kimutatták a tLESR-k gyakoribb előfordulását és a nyelőcső savas expozíciójának növekedését magas zsírtartalmú fogyasztással mind egészséges önkénteseknél [18,19], mind a GERD [20,21]. A keresztmetszeti epidemiológiai felmérések során számos élelmiszerhez társultak reflux tünetek kiváltása [22]. Korábbi esettanulmány-tanulmányok a zsírbevitel jelentős pozitív hatásáról számoltak be a GERD és a nyelőcső adenokarcinóma emelkedő arányára az általános populációban [23–25]. Az amerikai élelmiszerellátás zsírtartalma 1909 és 1988 között 38% -kal nőtt [26]. Ezek a világi tendenciák összhangban állnak azzal a felfogással, hogy a magas zsírbevitel legalább részben felelős lehet a nyelőcső adenokarcinóma emelkedő arányáért, amelyet először az 1970-es évek végén figyeltek meg [17].

Az alvás rontja a nyelőcső savtisztulását, ami meghosszabbítja a nyelőcső nyálkahártya savval való érintkezését [27]. Ezért az étkezés elkerülése két órával a lefekvés előtt, és az ágy feje megemelkedésével alszik, megakadályozza az éjszakai savas refluxot, mivel az éjszakai reflux nagyobb kockázatot jelent az eróziós nyelőcsőgyulladás és más GERD szövődmények esetén. Kimutatták, hogy a markáns hiperglikémia növeli a tLESR-k gyakoriságát [28], és ez lehet a tényező, amely a diabetes mellitusban szenvedő betegeknél a magas gastrooesophagealis reflux gyakoriságának hátterében áll.

A LES farmakológiai kontrollja

Mivel a tLESR-ek jelentik az epizodikus reflux fő felelősségét, a nyálkahártya-betegségben vagy enyhe eróziós betegségben szenvedő GERD-ben szenvedő betegek potenciálisan profitálhatnak az anti-tLESR-kezelés önmagában. Mégis, ez a terápia értékes lehet az eróziós nyelőcsőgyulladás néhány súlyosabb formájának kezelésére savcsökkentőkkel kombinálva.

Kolecisztokinin: A kolecisztokinin A (CCK-A) receptor altípus részt vesz a tLESR-ek előfordulásában, amelyet gyomorfeszülés indukál. A CCK-A antagonista, a loxiglumid gátolja a tLESR-eket és csillapítja az étkezés utáni LES-nyomás csökkenését, de az étkezés utáni gyomor-nyelőcső savas refluxjára csak szerény hatással van [39].

Atropin: Mint korábban említettük, a LES motoros beidegzése és a proximális gyomormotor funkció kolinerg kontroll alatt áll [1]. A proximális gyomor meghúzódása a tLESR kiváltásának fő ingere. Az atropin a hátsó vagális komplexumon belül központilag hatva csökkenti a tLESR-k gyakoriságát, annak ellenére, hogy ellazítja a proximális gyomrot és növeli a gyomorfeszülés mértékét nyomásszabályozott körülmények között [40]. Az antikolinerg szereknek valószínűleg nincs terápiás szerepük, mivel a savas clearance-re gyakorolt jelentős káros hatások [41].

Nitrogén-oxid-szintáz inhibitorok: A nitrogén-oxid a fő poszt-ganglionos gátló neurotranszmitter a LES-be [34]. Nitrerg neuronok is vannak a vagus hátsó motoros magjában, amely a LES ganglion előtti motoros neuronjainak forrása, és a legfrissebb bizonyítékok szerint új nitrerg, pre-ganglionos, vagális útvonal lehet a LES relaxációjában [48]. ]. Logikusnak tűnik tehát, hogy a nitrogén-oxid szintézis blokkolása gátolhatja a tLESR-eket. Valóban, egy vizsgálatban [49] a nitrogén-oxid-szintáz inhibitor, az NG-nitro-L-arginin-metil-észter (L-NAME) gátolta a tLESR-k sebességét, és ezt a hatást L-arginin, de a D-arginin nem fordította meg. . Más vizsgálatok azt találták, hogy normális emberben az NG-monometil-L-arginin (L-NMMA) több mint 75% -kal gátolta a gyomorfeszülés által kiváltott tLESR-eket [50], de az étkezés okozta tLESR-ek csak 25% -kal csökkentették [51]. . A nitrogén-monoxid-szubsztrát, az L-arginin krónikus beadása meghosszabbítja a tLESR-ek étkezés utáni növekedését [52].

A nitrogén-oxid gátlásának terápiás potenciálját még meg kell határozni. Jelenleg nincsenek orálisan hatékony szerek. A nitrogén-monoxid gátlása a gyomor-bél traktus egyéb területein, valamint a szív- és érrendszerben, a húgyhólyagban és a légzőrendszerben a motilitásra gyakorolt hatással jár. Hacsak a neuronális nitrogén-oxid szintézisének specifikus és jól megcélzott antagonistái nem fejleszthetők ki, a nem kívánt mellékhatások valószínűleg kizárják ezt a farmakológiai megközelítést a GERD kezelésében [34].

A LES működését szabályozó endoszkópos módszerek

Különböző injekciós szereket vizsgáltak a gyomor-nyelőcső elágazásának ömlesztéséhez, beleértve a Plexiglas mikrogömböket, az etilén-vinil-alkohol kopolimert (Enteryx) és a hidrogél protézist (Gatekeeper). Feltételezik, hogy az Enteryx fokozott gátat vezet a refluxhoz, míg a hidrogél protézis hatását azáltal fejtheti ki, hogy csökkenti azt a nyílást, amelyen keresztül a refluxát áramolhat, ezáltal a refluxát kevésbé proximálisan vándorol. Feltételezik, hogy az endoszkópos plikáció akadályozza a refluxot azáltal, hogy közelíti a szövetet az EGJ-nél vagy alatt. Ezeknek az endoszkópos technikáknak a LES nyomásra és a 24 órás intraesophagealis pH-profilokra gyakorolt hatása szerény, és a sav expozíciójának teljes normalizálása nem gyakori. Mindazonáltal mindezek a technikák csökkentik a GERD tüneteit, javítják az életminőséget, csökkentik a nyelőcső savas expozícióját és az antiszekréciós gyógyszerek szükségességét [63,64].

Sebészet

A laparoszkópos fundoplikáció (LF) a varratok elhelyezésének köszönhetően szigorítja az EGJ-t, ami a LES pihenő és a deglutitáció utáni relaxációs nyomás jelentős növekedését eredményezi mind a bal oldalsó, mind az egyenes helyzetben, valamint a gyomor duzzanata után [65]. A fundoplication utáni betegeknél csökkent a tLESR aránya mind nyugalmi állapotban, mind izobárikus gyomortágulat alatt, mind a normál kontroll, mind a GERD alanyokhoz viszonyítva. Továbbá, a fundoplicationos betegeknél a tLESR-ekre magasabb maradék nyomás és alacsonyabb hatékonyság jellemzi a gyomor szellőzését [66]. A tLESR-ek csökkenése a sikeres LF után valószínűleg a LES-be vezető efferens vagális utak megszakadásának tudható be. Az EGJ megfelelő boncolása önmagában a tényleges fundoplikáció előtt elegendő ahhoz, hogy jelentősen megzavarja ennek a neurális reflexnek a efferens útját, ami aláhúzhatja az EGJ kerületi mobilizálásának fontosságát minden betegnél. Sőt, úgy tűnik, hogy a burkolás tovább gátolja a LES efferens idegi impulzusait, ezáltal csökkentve a tLESR-eket [67].

Az étkezés utáni epigasztrikus teltség és puffadás a betegek 10% -80% -ánál jelentkezik a Nissen-fundoplikáció után [74,75], és gyakran jelentik, hogy képtelenség ezt a kellemetlenséget böfögéssel enyhíteni [76]. A tLESR-ek számának csökkenésén túl a fundoplicationos betegeknél is megfigyelhető a közös üregjelenséghez kapcsolódó tLESR-k százalékos arányának jelentős csökkenése [77], és ez potenciálisan megmagyarázza a megnövekedett bélgázmennyiséggel kapcsolatos gyakran jelentett tüneteket [66]. ].

KÖVETKEZTETÉS

Tekintettel a GERD növekvő gyakoriságára, az EGJ és a LES szabályozására irányuló erőfeszítések számos fronton folytatódnak, farmakológiai, endoszkópos vagy műtéti területeken. Az új módszerek ígérete az EGJ szerkezetének és működésének kedvező megváltoztatására, valamint a tLESR csökkentésére végül felválthatja a savszuppressziót, mint a GERD elsődleges kezelését, vagy kiegészítő terápiákként alkalmazható.

Peer reviewer: Roger Jones, professzor, Általános Gyakorlatok és Alapellátás Tanszék, King's College London, 5 Lambeth Walk, London SE11 6SP, Egyesült Királyság

S- szerkesztő Ma L E- szerkesztő Yin DH