Az alultápláltság hatása az immunitásra és a fertőzésre

ÁTTEKINTÉS CIKK

Az alultápláltság hatása az immunitásra és a fertőzésre

França TGD; Ishikawa LLW; Zorzella-Pezavento SFG; Chiuso-Minicucci F; da Cunha MLRS; Sartori A

Mikrobiológiai és Immunológiai Tanszék, Botucatu Biosciences Institute, São Paulo Állami Egyetem, UNESP, Botucatu, São Paulo állam, Brazília

Az alultápláltság az energiahiány vagy a mikroelemhiány következménye lehet. Ez a betegség és a halál legfontosabb kockázati tényezője, különösen a fejlődő országokban. Ebben az áttekintésben leírtuk a probléma nagyságrendjét, valamint az immunrendszerre gyakorolt közvetlen hatását, valamint azt, hogy ez hogyan eredményez nagyobb fertőzési hajlamot. Különös hangsúlyt kaptak az alultápláltság és az immunitás kapcsolatának vizsgálatára használt kísérleti modellek. Az alultápláltság nyilvánvalóan kihívás, amelyet az egészségügyi hatóságokkal és a tudományos közösséggel kell megküzdeni.

Kulcsszavak: alultápláltság, fertőzés, immunitás, kísérleti modellek.

BEVEZETÉS

Az alultápláltság következménye lehet az energiahiány (fehérje-energia alultápláltság - PEM) vagy egy mikroelemhiány. Mindenesetre ez még mindig jelentős terhet jelent a fejlődő országokban, és a betegség és a halál legfontosabb kockázati tényezőjének számít, különösen a terhes nők és kisgyermekek százmillióit érintve (1). Ez a közvetlen kapcsolat az alultápláltság és a halál között elsősorban az ebből eredő immunhiánynak és következésképpen a fertőző ágensek iránti nagyobb fogékonyságnak köszönhető.

Becslések szerint 852 millió ember volt alultáplált 2000 és 2002 között, a legtöbb (815 millió) a fejlődő országokban él, különösen Dél-Ázsiában és Afrika szaharától délre (2–4).

Az alultápláltság önmagában halált okozhat; az epidemiológiai adatok azonban azt mutatják, hogy ez nagymértékben növeli a fertőzések iránti fogékonyságot és súlyosságát, és számos betegséggel együtt járó megbetegedések és halálok legfőbb oka (5–7). Évente mintegy 300 000 haláleset közvetlen oka, és közvetetten felelős a kisgyermekek halálának mintegy feléért (8). A magasabb szintű alultápláltság és a magasabb halálozási kockázat közötti közvetlen összefüggést támasztja alá az a megfigyelés, hogy a súlyosan alultáplált gyermekeknél lényegesen magasabb a halálozási kockázat (9, 10).

Számos tényező befolyásolja a PEM és a mikroelemhiány mértékét és eloszlását az egész világon, a szegénység pedig a lista élén áll. Egyéb tényezők, amelyekben az ok és a következmény közötti kapcsolatot nehéz megállapítani, szintén mélyen érintettek az alultápláltságban, többek között: társadalmi-gazdasági és politikai instabilitás; csökkent oktatási fejlődés; szaniter állapotok; rossz étkezési gyakorlatok; szoptatási szokások és a táplálkozási programok hiánya vagy hatástalansága (1, 11).

Az alultápláltság, az immunszuppresszió és a fertőzés okozati összefüggését súlyosbítja számos fertőzésnek a táplálkozásra gyakorolt mély hatása is. Például az emésztőrendszeri paraziták hasmenéshez, vérszegénységhez és tápanyaghiányhoz vezethetnek (12, 13). Az is jól megalapozott, hogy az AIDS, a tuberkulózis és más krónikus fertőzések cachexiát és vérszegénységet okoznak (12, 14).

A gyermekeknél a PEM-et olyan intézkedések határozzák meg, amelyek az életkorhoz (alsúly), az életkorhoz (normál magassághoz) és a magassághoz (súlyvesztéshez) viszonyított normál magassághoz képest kettőnél nagyobb szórást mutatnak. A fejlődő országokban az 5 évnél fiatalabb gyermekek körében körülbelül 31% alulsúlyos, 38% -uk növekedésük megtorpan, 9% -uk pedig pazarlásnak számít (1). A súlyos alultápláltság szinte kizárólag gyermekeknél fordul elő, és marasmusként (súlyos pazarlás), marasmás kwashiorkorként (súlyos kidobódás ödémával) és kwashiorkorként (alultápláltság ödémával) jelentkezik (15). A Marasmus diagnosztizálására akkor kerül sor, amikor a szubkután zsír és izom elvész az összes rendelkezésre álló energia és tápanyag endogén mobilizálása miatt. A klinikai szempontok közé tartozik a háromszög alakú arc, az elsődleges vagy másodlagos amenorrhoea, a kiterjesztett has és az anális vagy a végbél prolapsusa (16). A Kwashiorkor általában ödéma, a haj és a bőr színének megváltozása, vérszegénység, hepatomegalia, letargia, súlyos immunhiány és korai halál (17, 18).

A súlyos PEM-re jellemzően a zsír degenerációjának előfordulása különféle szervekben, beleértve a májat és a szívet is. A szívben szubklinikai vagy akár nyilvánvaló szívelégtelenséget okoz, amely sürgős korrekciót igényel. Előfordulhat a szubkután zsírvesztés is, amely jelentősen csökkenti a hőmérséklet szabályozásának és a víz tárolásának képességét, és kiszáradást, hipotermiát és hipoglikémiát vált ki (19–21). Ezenkívül a PEM a vékonybél atrófiájához kapcsolódik, amely kiváltja mind az abszorpciós, mind az emésztési képesség elvesztését (22, 23).

Az alultápláltság befolyásolja az immunitást

Az immunrendszer genetikai vagy fejlődési rendellenességéből eredő állapotot elsődleges immunhiánynak nevezzük. A másodlagos vagy szerzett immunhiány az immunfunkció elvesztése, amely különféle külső tényezők következménye. A legismertebb másodlagos immunhiányt az emberi immunhiány vírus (HIV) okozta fertőzés okozza; világszerte azonban az immunhiányosság leggyakoribb oka a súlyos alultápláltság, amely egyes elszegényedett közösségek lakosságának akár 50% -át is érinti (24). Az immunrendszer ebből következő rendellenességei mind a veleszületett, mind az adaptív immunitást befolyásolják.

Gyakorlati szempontból lehetetlen szétválasztani az immunitás veleszületett és specifikus karjait, mivel ezek a testben belső kapcsolatban állnak. Az áttekinthetőség kedvéért azonban először néhány veleszületettnek tekintett mechanizmusra hivatkozunk, vagyis bármilyen típusú kórokozóval szemben alkalmazott mechanizmusokra. Például az alultápláltság során veszélybe kerül a komplementkomponensek elérhetősége és a fagocita funkció, ami közvetlenül befolyásolja a kórokozók eliminációját. Ez azért történik, mert a komplementrendszer önmagában képes elpusztítani a baktériumokat vagy vírusokat, vagy mert a fagocita felületén jelen lévő komplement receptorok közvetítik a kórokozók befogását. Lényegesen alacsonyabb szintű komplementet, különösen a C3-ot, amely a fő opsonikus komponens, írta le Sakamoto et al. (25) Ezenkívül a fagociták kórokozók befogadására és elpusztítására való képessége is csökkent (26).

Az antigént bemutató sejtek (APC) kardinális szerepet játszanak a veleszületett és szerzett immunválaszok kiváltása, szabályozása és fenntartása során (27). Tanulmányok sora bizonyította, hogy a különböző sejttípusok (B-limfociták, makrofágok és Kupffer-sejtek) biológiai funkciója egyértelműen csökken a táplálkozási hiányosságok során (28-31).

Az alábbiakban röviden ismertetjük az emberekben vagy az alultápláltsági kísérleti modellekben talált legrelevánsabb immunológiai változásokat, amelyek befolyásolják az adaptív immunitáshoz kapcsolódó mechanizmusokat. Az újszülöttek és csecsemők súlyos fehérje-alultápláltsága egyértelműen összefügg az úgynevezett primer limfoid szervek, azaz a csontvelő és a csecsemőmirigy atrófiájával. A következmények pusztítóak, mert ezek a szervek generálják a B és T sejtek repertoárját. Ezenkívül az alultápláltság egyértelműen befolyásolja a vérképzést, meghatározva az anaemiát, a leukopeniát és a csontvelő súlyos csökkenését. Az IL-6 és a TNF-a csontvelősejtek általi termelése szintén alultáplált állatoknál szignifikánsan alacsonyabb (32). Az alultáplált hematopoietikus stroma képessége a vérképző őssejtek növekedésének támogatására (CD34 +) in vitro szintén csökken (33). Ez nagyon releváns megállapítás, mert a CD34 + sejtek képesek több limfohematopoietikus vonal létrehozására, mint mieloid, erythroid és lymphoid (B és T) (34).

A súlyos fehérje-alultápláltság, főleg újszülötteknél és kisgyermekeknél, szintén provokálja a csecsemőmirigy atrófiáját, amely viszont csökkenti a csecsemőmirigy sejtjeit, és súlyosan befolyásolja a perifériás limfoid szervek fejlődését is (35 Ennek az atrófiának az a következménye, hogy leukopenia, csökkent CD4/CD8 arány és megnövekedett éretlen T-sejtek száma a periférián. Nemrégiben Cortés-Barberena et al. (36) megfigyelte, hogy a mérsékelten és súlyosan alultáplált patkányok lépében szignifikánsan alacsonyabb számú CD3 + limfocita volt jelen. A T-sejtek aktivációjának jelentős károsodását is kimutatták, amelyet a CD25 és CD71 csökkent expressziója jellemzett ezekben a sejtekben.

Ezeket a thymus zavarokat intenzívebben vizsgálták alultápláltsági kísérleti modellekben. Például bebizonyosodott, hogy a szabadalmi atrófia a T-sejtek proliferációjának csökkenése és az apoptózis által okozott fokozott kimerülés következménye, amely főleg éretlen TCD4 + és TCD8 + sejteket érint. Ezt legalább részben az éhezés vagy az alultápláltság alatti alacsonyabb leptinszintnek tulajdonították (37, 35). Az alultápláltság során a tímusz hámsejtjeinek morfológiai változásait, amelyek a tímium hormon termelésének csökkenésével járnak együtt. Ez a jellemző nyilvánvalóan összefügg a hormonális egyensúlyhiánnyal, beleértve a leptin csökkenését és a szérum glükokortikoid hormon szintjének ebből következő növekedését.

A hámgáttól érkező immunválaszokat szintén mélyen befolyásolja az alultápláltság. Ezeket az elváltozásokat főleg a bélnyálkahártya felépítésének változásai jellemzik, ideértve a lapított hypotrophia microvillusokat, a Peyer-foltokban csökkent limfocitaszámot és az immunoglobulin A szekréció csökkenését (38, 39).

Tapasztalataink szerint a BALB/c egerek 40 nap alatt étrendi korlátozásnak vetették alá (a kontrollcsoport által elfogyasztott étel mennyiségének 80% -a) hasonló változásokat mutattak. A test és a lép súlyának jelentős csökkenésével együtt (1. ábra) ezek az állatok a limfoid szervekben is módosítást mutattak be (2. ábra). A 2a. Ábrán bemutatott normális csecsemőmirigyhez képest alultáplált állatoknál súlyos atrófiát figyeltek meg ebben a szervben. Továbbá a kortikális és medulláris területek közötti különbség elveszett az étrendben korlátozott csoportban (2b. Ábra). Szembeötlő változásokat figyeltek meg a vékonybélhez kapcsolódó nyálkahártyán is. Amellett, hogy kisebbek és szabálytalanabbak, a bélbolyhok elvesztették az ecsethatárokat is. Ezek a változások a 2d. Ábrán figyelhetők meg, összehasonlítva a 2c. Ábrán látható normál megfelelő szerkezetekkel.

Az antigén bemutatása a T-sejteknek egy alapvető esemény, amely megelőzi mind a humorális, mind a celluláris immunitás kialakulását. Három különböző sejttípust (B-limfociták, makrofágok és dendritikus sejtek) írtak le fő APC-ként. Közülük az alultápláltság során csak a dendritikus sejteket (DC) vizsgálták alaposabban. Általános egyetértés van abban, hogy a DC különböző aspektusait, mint számát, citokintermelését és az antigénspecifikus memória T-limfociták proliferációjának kiváltó képességét jelentősen befolyásolja az alultápláltság (40). Nemrégiben bebizonyosodott, hogy az örökbefogadóan átvitt DC képes volt helyreállítani az elsődleges sejt-közvetített gyulladásos kompetenciát az akutan alultáplált elválasztó egereknél (41).

Általános egyetértés van abban, hogy a fehérje, az energia vagy akár mindkettő hiánya mély depressziót eredményez a megszerzett sejtek által közvetített immunképességben, míg a humorális kompetenciát kevésbé lehet kiszámítani. Ezt alátámasztotta az a megfigyelés, hogy a Th2 típusú immunglobulinok (IgG1 és IgE) szelektíven emelkedtek az akut alultápláltságnak kitett elválasztó egerekben, míg a Th1 típusú immunglobulinok (IgG2a és IgG3) szintje nem változott (42). Hasonló és kiegészítő információkat kaptunk az A-vitamin-hiány egerek modelljében. Ennek a vitaminnak a hiánya a kezdeti antigén-expozíció idején jelentősen fokozta az IL-10 termelő Th2 vagy T szabályozó sejtek fejlődését, miközben csökkentette a Th1 memóriasejtek expresszióját (43). Újabban Sakai et al. (44) megerősítette ezeket a megállapításokat, bizonyítva, hogy a fehérjehiány károsítja az antigén-specifikus T-sejtek proliferációjának indukcióját, de nem immunizálja a B-sejt-választ DNS-immunizált egerekben.

Úgy tűnik, hogy az egyik fő mechanizmus, amely megakadályozza vagy csökkenti az immunitást az alultápláltság alatt, összefügg a T-limfociták aktiválásával. Megalapozott, hogy a feszültségfüggő K (V) káliumcsatornák létfontosságúak a T-sejtek aktiválásához. Fernández et al. (45) a K + áram jelentős csökkenéséről és a membránpotenciál 20 mV pozitív aktiválásáról számolt be súlyos alultápláltsággal rendelkező patkányokból származó T-limfocitákban. Kimutatták azt is, hogy a közepesen és súlyosan alultáplált patkányok alacsonyabb abszolút és relatív CD3 + és CD4 + limfocita szubpopulációkban vannak. Ez a CD25 és CD27 expressziójának jelentős csökkenésével is társult, amelyek a T-sejtek aktiválásához és szaporodásához feltétlenül szükséges molekulák (36).

A T-sejtek károsodott aktivációja egyértelműen összefüggésben van a citokin-termelés hiányával, amelyek az immunitás fő molekuláris mediátorai. Ez nyilvánvalóan alultáplált gyermekeknél mutatkozott meg, akiknél csökkent az 1. típusú citokinek (IL-2 és IFN-y) termelése (46).

Az alultápláltság növeli a fertőzés kockázatát

Az alultápláltság és a fertőzés közötti szoros kapcsolatot eredetileg Scrimshaw írta le et al. (47) Ebből a keretről sok vizsgálatot végeztek ezen a területen, és a szerzők között teljes egyetértés van abban, hogy az alultáplált gyermekeknél a halálozás lényegesen magasabb az egészségesekhez képest. Az ember tanulmánya et al. (48), amely magában foglalta a kórházban ápolt gambiai gyermekek nagy populációját, világosan szemléltette az alultápláltság összefüggését, amelyet az életkorhoz viszonyított alacsonyabb súly jellemez, és a sok fertőző betegséghez kapcsolódó magasabb halálozási index.

Annak ellenére, hogy hatékony oltásokat engedélyeztek a kanyaró ellen, világszerte továbbra is halált és súlyos betegségeket okoz a gyermekekben. A vírusfertőzés szövődményei szinte minden szervben vagy rendszerben előfordulhatnak, beleértve a tüdőgyulladást, a kruppot és az encephalitist. Egyéb tényezők mellett az alultápláltság és az A-vitamin hiány növeli a szövődmények arányát (58). Kísérleti bizonyítékok vannak arra, hogy a gyermekek A-vitamin-kiegészítése a halálozási kockázat 23-ról 30% -ra történő csökkenésével és a betegség súlyosságának csillapításával jár (59). Ezért az Egészségügyi Világszervezet orális adag A-vitamin beadását javasolja kanyaró gyermekek számára, akik A-vitamin-hiányos területeken élnek (60).

Az alultápláltság és a bélparazitizmus hasonló földrajzi eloszlású, ugyanazok az egyének mindkét betegséget egyszerre tapasztalják (61). Az alultápláltság és a fonálféreg-fertőzés együttélése két ok-okozati utat foglal magában, az alultápláltságot, amely növeli a fertőzésekre való hajlamot, és magát a fertőzést, amely hangsúlyosabb alultápláltsághoz vezet (62). A bélfonálférgek alultápláltságot válthatnak ki, mivel étvágytalanságot és különféle patofiziológiai reakciókat okoznak a gyomor-bél traktusban, például hányást, hasmenést és felszívódási zavarokat. Ezek a változások együttesen káros hatással vannak a gazdaszervezet azon képességére, hogy elegendő tápanyagot kapjon az étrendből (63). A tápláltsági állapotot egyértelműen befolyásoló paraziták a talajon átterjedő helminták, Giardia duodenalis, Entamoeba histolytica, coccidia és Schistosoma sp. (64).

Általános egyetértés van abban is, hogy a PEM az embereknél nagyobb malária morbiditással és mortalitással jár (65). Ezt a megfigyelést alátámasztva, az A-vitamin vagy a cink-kiegészítés kontrollált klinikai vizsgálata azt mutatta, hogy ezek a tápanyagok jelentősen csökkenthetik a malária járványkitöréseit (66, 67). Egyes mikrotápanyagok - például a vas - hatásával kapcsolatos vélemények még mindig ellentmondásosak (68, 56).

A Noma a szélsőséges szegénység által előidézett opportunista fertőzés, amely az ínygyulladásból gyorsan megcsonkítja az orofaciális gangrénát. Még azt gondolva, hogy világszerte megfigyelhető, sokkal gyakoribb a Szubszaharai Afrika területén. Az alultápláltság, a fertőzés és a sérült immunitás közötti nagyon összetett kölcsönhatások eredményeként alakul ki, és nagyon gyakran megelőzi malária, kanyaró és súlyos necrosating fekélyes ínygyulladás (69).

KÍSÉRLETI MODELLEK

A fejlődő országok emberi populációiban végzett számos tanulmány a makrotápanyagok (fehérjék, szénhidrátok és zsírok fehérje-energiahiányhoz vezető), mikrotápanyagok (elektrolitok, ásványi anyagok és vitaminok, amelyek specifikus mikrotápanyagok hiányához vezetnek) vagy mindkettő (70-72) jelentős hiányosságait jelezték. Ezek a munkák nagyon relevánsak voltak, mert lehetővé tették a legsúlyosabban érintett régiók azonosítását, és ennek eredményeként a humanitárius szervezetek és a helyi önkormányzatok beavatkozását. A laboratóriumi állatok azonban nagyon hasznosak voltak az alultápláltság különböző szintjeinek hatásainak tanulmányozásában, mivel az embert érintő nem táplálkozási tényezők kontrollálhatók az ilyen típusú értékelések során. Az állatmodellek alultápláltságban történő felhasználása nagyon sok információt hozott azokhoz a molekuláris mechanizmusokhoz, amelyek részt vesznek a fertőzések iránti nagyobb fogékonyságban, valamint az alultápláltság miatt másodlagos immunhiányban (73, 13).

A leggyakrabban alkalmazott modellek a felnőtt egerek és patkányok (outbread vagy izogén), csökkentett mennyiségű fehérjét, vitamint vagy mikroelemet tartalmazó takarmányok. Az étrendi korlátozás százalékos aránya 10 és 70% között változik a különböző szerzők szerint. Mivel a prepubeszcens alultápláltsághoz kapcsolódó immunhiány a fertőzéssel összefüggő megbetegedések megdöbbentő terheinek hátterében áll, akut elválasztó egereket is kutattak az alultápláltság hatásainak vizsgálatára (41 Ritkábban macskákat és kutyákat is alkalmaztak. Újabban transzgenikus és knockout egereket is alkalmaztak, hogy jobban megértsék azokat a mechanizmusokat, amelyek alultáplált egereknél nagyobb a fertőző ágensek iránti fogékonyságban (72, 74).

Ez a számos állatmodell lehetővé tette az alultápláltság által kiváltott immunológiai zavarok növekvő megértését és jellemzését. Néhány példát a legrelevánsabb eredményekre ezen a kutatási területen az 1. táblázat mutat be.