Az anyagcsere-stressz étrendi súlyosbodása felgyorsult májkarcinogenezishez vezet a glikogénben

A magas kalóriatartalmú étrend felgyorsítja a tumor előfordulását és átalakulását a GSDI májban.

A Warburg-szerű metabolikus újraprogramozás hajlamosítja a GSDI-májokat a HCC fejlődésére.

Az anyagcsere-zavarok a sejtek védekezőképességének elvesztéséhez vezetnek a GSDI májban.

A GSDI májban és a daganatokban csökken a tumor szuppresszor expressziója.

A HCC epiteliális és mesenchymális markerek egyidejű expresszióját mutatja.

Háttér és célok

Az Ia típusú glikogénmegőrző betegség (GSDIa) egy ritka genetikai betegség, amely a májsejtekben és a steatosisban glikogén felhalmozódással jár. Az életkor előrehaladtával a legtöbb GSDIa-ban szenvedő felnőtt beteg hepatocelluláris adenoma (HCA) alakul ki, amely hepatocelluláris carcinomává (HCC) fejlődhet. Ebben a tanulmányban a hepatocita-specifikus G6pc-hiányos (L.G6pc -/-) egerek máj metabolikus átprogramozását és sejtvédő változásait jellemeztük a tumorgenezis során, amelyek a GSDIa összes májjellemzőjét fejlesztik.

Mód

A máj anyagcseréjét és a sejtek védekezőképességét a preumorális (négy hónapos) és a tumoros (kilenc hónapos) szakaszban értékelték L.G6pc -/- zsíros/magas szacharóz (HF/HS) diétával táplált egerek.

Eredmények

A HF/HS étrendre válaszul a hepatocarcinogenezis erősen felgyorsult, mivel az L.G6pc -/- egerek 85% -ában kilenc hónap után több májdaganat alakult ki, 70% -uk HCA-ként, 30% -uk HCC-ként került besorolásra. A daganatfejlődés a HCC rosszindulatú daganat-markerének, azaz az alfa-fetoprotein, a glypican 3 és a β-catenin magas expressziójához kapcsolódott. Ezenkívül az L.G6pc -/- májban daganatszuppresszorok veszteséget szenvedtek. Érdekes módon az L.G6pc -/- steatosis gyulladáscsökkentő állapotot mutatott, és kevésbé volt kifejezett, mint a vad típusú májokban. Ehhez társult az epithelialis-mesenchymalis átmenet és a fibrózis hiánya, míg a HCA/HCC részleges epitheliális-mesenchymalis átmenetet mutatott TGF-β1 növekedés hiányában. HCA/HCC-ben a glikolízist a PK-M2 markáns expressziója, a mitokondriális OXPHOS csökkenése és a mitokondriumok piruvát belépésének csökkenése jellemezte, ami megerősítette a „Warburg-szerű” fenotípust. Ezek az anyagcsere-változások az antioxidáns védekezés, az autofágia és a krónikus endoplazmatikus retikulum stressz csökkenéséhez vezettek az L.G6pc -/- májokban és daganatokban. Érdekes módon az autofágia újraaktiválódott HCA/HCC-ben.

Következtetés

Az L.G6pc -/- máj metabolikus átalakulása preneoplasztikus státuszt generál, és a sejtek védekezésének és a tumor szuppresszorainak elvesztéséhez vezet, ami megkönnyíti a tumor fejlődését GSDI-ben.

Lay összefoglalás

Az Ia típusú glikogénmegőrző betegség (GSD1a) egy ritka metabolikus betegség, amelyet hipoglikémia, steatosis, túlzott glikogénfelhalmozódás és daganatfejlődés jellemez a májban. Ebben a tanulmányban azt figyeltük meg, hogy a GSDIa máj a májfibrózis hiányában átprogramozza anyagcseréjét a rákos sejtekhez hasonló módon, ami megkönnyíti a tumor kialakulását és előrehaladását. Sőt, a sejtekben a glikogén és a lipidek túlterheltségéből adódó májterhelés a sejtek védekezőképességének csökkenéséhez vezet, például az autofágia, ami tovább elősegítheti a tumorgenezist GSDI esetén.

Grafikai absztrakt

Letöltés: Nagy felbontású kép letöltése (254 KB)
Letöltés: Teljes méretű kép letöltése

Előző kiadott cikk Következő kiadott cikk