Anyai táplálkozás és utódok stresszválasza - a nem fertőző betegség jövőbeli fejlődésének következményei: Indiából származó perspektíva

Ghattu V. Krishnaveni

1 Epidemiológiai kutatási egység, CSI Holdsworth Emlékkórház, Mysore, India

Krishnamachari Srinivasan

2 Mentálhigiénés és Idegtudományi Osztály, St. John’s Research Institute, Bangalore, India

Absztrakt

Bevezetés

Azt javasolják, hogy az élet különböző szakaszaiban számos biológiai, környezeti és társadalmi tényező a stressz reaktivitásának változásait eredményezhesse a különböző egyének között, és ezáltal hajlamot mutasson a betegségek jövőbeli fejlődésére (6). A magzati HPA tengely érzékeny és külső ingerek befolyásolják (7). Mind emberi, mind állatkísérletekből kiderül, hogy a terhesség alatt számos életmóddal összefüggő tényező, beleértve az anyai étrendet, az alvásmintát és a fizikai aktivitást, a magzati HPA tengely aktivitásának megváltoztatásával befolyásolhatja a magzat programozását (8–10). Az életmódbeli tényezők közül az anyai táplálkozás a szülés előtti időszakban fontos programozási jel, amely tartósan hat a tavaszra (11). A jelenlegi áttekintés megvizsgálja azokat a rendelkezésre álló bizonyítékokat, amelyek összekapcsolják a károsodott anyai méhen belüli táplálkozást az utódok stresszválaszaival, különös hangsúlyt fektetve az indiai tanulmányokra, amelyek az NCD-k növekvő gyakoriságát tapasztalják.

Az egészség és a betegség fejlődési eredete

Az egészség és a betegség fejlődési eredete (DOHaD) hipotézis azt sugallja, hogy a magzati fejlődés kritikus szakaszaiban bekövetkezett káros táplálkozás végleges változásokat eredményez a legfontosabb fiziológiai rendszerek felépítésében és működésében (programozás) (12). Az így kapott fenotípus a rendelkezésre álló táplálkozás mellett nyújtja a maximális túlélési esélyeket azáltal, hogy megőrzi az agy növekedését más zsigeri rendszerek árán (takarékos fenotípus). Javasoljuk azonban, hogy ugyanaz a fenotípus hajlamosítsa az egyént az inzulinrezisztenciára, a 2-es típusú cukorbetegségre és más NCD-kre, ha későbbi életében „felesleges” tápláléknak van kitéve. Ez a programozási hipotézis, amelyet gyakran Barker-hipotézisnek neveznek, kijelenti, hogy az intrauterin és a méhen kívüli környezet közötti eltérés olyan gyermek születését eredményezi, amely nem megfelelő módon alkalmazkodik a méhen kívüli környezetben való működéséhez, és következésképpen fennáll a veszélye a krónikus egészségi állapotok későbbi kialakulásának mint például az NCD-k (13).

A magzati programozási hipotézist kezdetben David Barker és munkatársai írták le, akik megmutatták az Egyesült Királyságban élő felnőttek körében, hogy a 2-es típusú cukorbetegség és a szívkoszorúér-betegség prevalenciája alacsonyabb születési súlyú egyéneknél magasabb (14, 15). Az alacsonyabb születési súly és a szívkoszorúér-betegség magasabb kockázata közötti összefüggés hasonló megállapításait figyelték meg egy dél-indiai Mysore-ból származó tanulmányban (16). Ezt követően ezeket a megállapításokat sok különböző populációban megismételték.

Különösen a finnországi Helsinki Birth Cohort tanulmányai mutatták a születéskor alacsonyabb méretű (súly és ponderális index) és 1 éves (súly, magasság és testtömeg index) összefüggéseket, amelyeknél magasabb volt a szívkoszorúér-betegség előfordulása (17). Egy nemrégiben készült helsinki tanulmány azt is kimutatta, hogy a kis terhességi korban született egyéneknél szignifikánsan nagyobb volt a súlyos mentális rendellenességek kockázata felnőttkorban (18). Raikkonen és munkatársai egy másik tanulmányában azoknak a felnőtt férfiaknak, akiknek születési mérete (súlya, hossza és fejének kerülete) alacsonyabb volt, és a posztnatális növekedésük lassabb volt az első 2 életévben, késő felnőttkorban gyengébbek voltak a kognitív képességek (19).

A holland téli éhségcsalád-vizsgálatok azt mutatták, hogy a méhen belüli éhínségnek kitett egyének nagyobb valószínűséggel voltak elhízottak, és nagyobb volt a kardio-metabolikus betegség és a depresszió gyakorisága (20). Így a DOHaD hipotézis ma már magában foglalja az anyák alultápláltságát és a túlzott táplálkozást (például a terhességi diabetes mellitus/GDM esetében), mivel kritikus szerepet játszik a magzati programozásban.

A stressz válaszok korai eredete

Nyugaton végzett vizsgálatokból egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arról, hogy a korai életfaktorok, beleértve a táplálkozást is, tartósan megváltoztathatják az emberek stressz-reakciókészségét. Ez fontos mechanizmus lehet a felnőttkori krónikus betegségek kialakulásában. Amint azt a stressz-diatézis modell példázza, a hasonló környezeti körülményeknek kitett egyének meglehetősen eltérő módon reagálnak, és ebben a paradigmában központi szerepet játszanak az egyéni „sérülékenységi jellemzők”, amelyek meghatározzák a környezeti stresszorok iránti fokozott érzékenységet (21). Ezenkívül a környezeti stresszorok iránti fokozott érzékenység az egész életciklus alatt működik, és bár a neurobiológiában és a genetikai fogékonyságban gyökerezik, a fejlődési folyamatok és az élettapasztalatok befolyásolják, és így az egyénre gyakorolt következmények fennmaradnak. DOHaD szempontból az egyéni „sérülékenységi jellemzőket” mind a genetika, mind az intrauterin programozás alakítja.

Anyai táplálkozás és stressz válaszok

Az anyai tápanyagok létfontosságúak a magzat méhen belüli fejlődéséhez. Kimutatták, hogy az anya alultápláltsága összefügg a placenta morfológiájának és a véráramlás változásainak, ami a magzat nem megfelelő tápanyagellátását eredményezi (35). Azt javasolták, hogy a károsodott magzati táplálkozás megváltoztatja a neuro-endokrin struktúrát és funkciót, és a glükokortikoid receptorokon keresztül befolyásolja a HPA tengely visszacsatolási rendszereket (36, 37), és befolyásolja a stressz reaktivitását. Az anyában található specifikus tápanyagok, beleértve a B-vitaminokat és a kolint, kritikus szerepet játszanak az utódok stresszrendszeréhez kapcsolódó tényezők expressziójának és működésének szabályozásában epigenetikai változások révén (38, 39). Embereken és állatokon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a glükokortikoid receptor és a 11β-HSD2 gének promóter régióinak metilációs szintjét befolyásolhatja az anya alultápláltsága és/vagy GDM, és káros következményei lehetnek az utódok stresszválaszaira (40–42). A következő szakaszokban megvizsgáljuk azokat a bizonyítékokat, amelyek összekapcsolják az anya megváltozott táplálkozását és annak hatását a korai élet biológiai stresszrendszereire.

Korai táplálkozás és stresszválaszok - bizonyítékok állatmodellekből

A juhok körében végzett egyik tanulmány kimutatta, hogy az anyai táplálkozás és elhízás az utódok HPA tengelyének érzékenységét és reakciókészségét is befolyásolja (50). A terhesség előtti anyai elhízás és a táplálkozási túlsúlyok juhmodelljei kimutatták, hogy növelik a magzati keringő kortizol koncentrációt a kontrollokhoz képest. Később a felnőtt életben az elhízott anyajuhok utódainak magasabb volt a kiindulási plazma kortizol-koncentrációja, és nagyobb volt az ACTH-válasz hormonális kihívásra. Ez a tanulmány adta az első jelzést a magzati túlzott táplálkozásnak a stressz reaktivitásra gyakorolt hosszú távú hatásairól.

Bizonyíték a humán tanulmányokból

Néhány tanulmány azt is megfigyelte, hogy a magzat növekedési retardációjával összefüggésben megváltozott a kardiovaszkuláris reaktivitás a stresszre. Ennek az asszociációnak az egyik első vizsgálata 104 férfi és 79 ~ 26 éves korú nő között Ausztráliában azt mutatta, hogy a szisztolés és a diasztolés vérnyomás és a pulzus válaszok egy szokásos pszichológiai stressz protokollra fordítottan korreláltak a születési tömeggel, de csak nőknél ( 56). Ezzel szemben a Southampton-i gyermekek körében végzett vizsgálatban az alacsonyabb születési súly nagyobb nyugalmi szisztémás artériás nyomással és magasabb érrendszeri rezisztencia-válasszal járt a fiúk körében (57). A lányoknál az alacsonyabb születési súly a rövidebb pihenés előtti kivetési periódushoz kapcsolódott, de a stresszválaszokkal nem volt összefüggés. A nemspecifikus programozási hatásokkal kapcsolatos bizonyítékokat kiegészítve a finnországi 8 éves gyermekek körében a lányoknak nagyobb valószínűséggel volt magasabb a szisztolés és a diasztolés vérnyomásválaszuk, és általában magasabb a szívszimpatikus aktivitásuk alacsonyabb születési súly mellett (58). Lassúbb volt a vérnyomásuk helyreállítása stressz után. A fiúk szimpatikus aktivitása általában alacsonyabb volt.

Így, bár kevesen, humán vizsgálatok következetes összefüggést találtak a korai táplálkozási expozíció (születési súlyként mérve) és a későbbi neuro-endokrinális stresszválaszok indexei között. Ezenkívül a kezdeti bizonyítékok nemekre jellemző programozási hatásokra utalnak. A HPA-tengelyre vonatkozó korai programozási hatások szisztematikus áttekintésében a szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a nők körében fokozott a sebezhetőség, különösen a HPA-tengely reaktivitása szempontjából (59). Más kutatók, amelyek a magzati programozásnak a csecsemők kognitív teljesítményére gyakorolt hatását kutatták, szintén nemspecifikus különbségeket figyeltek meg az eredményekben (60, 61). Míg a differenciális nemi programozási hatások biológiai hátterét még nem kell tisztázni, azt javasoljuk, hogy ez összefüggésbe hozható legyen a placenta működésében és az epigenetikus mechanizmusokban a nemtől függő különbségekkel (62). Ezenkívül a nemi hormonok jelenléte a fejlődő magzatban összefüggésben lehet a megfigyelt kimeneteli nemi különbségekkel (61, 63).

Indiai forgatókönyv

Indiában és más dél-ázsiai országokban fenomenálisan növekszik a 2-es típusú cukorbetegség, a szív- és érrendszeri betegségek és más NCD-k, beleértve a depressziót is. Csak Indiában csaknem 80 millió embernél várható 2030-ig a 2-es típusú cukorbetegség kialakulása (1). Egyes kutatók egy indiai fenotípust írtak le, amelyre jellemző az összes és csonkább testzsír, mint a hasonló testtömegű kaukázusiaknál, és az alacsonyabb sovány testtömeg az NCD-k növekvő indiai előfordulásához kapcsolódik (64 Úgy gondolják, hogy ez a „vékony zsírtartalmú” fenotípus a magzat elterjedt elterjedtségének és a közelmúltbeli gazdasági átmenetnek köszönhető, amely fokozott posztnatális növekedést eredményez. A GDM előfordulása a városi nők körében is gyorsan növekszik, becsült prevalenciája jelenleg ~ 15% (65). Ez a még mindig elterjedt anyai táplálkozási hiányosságok mellett kettős terhet okozhat a méhen belüli alultápláltságnak, valamint a túlzott táplálkozásnak, ami több programozási hatást gyakorolhat a növekvő magzatra (64). Indiában azonban a korai méhen belüli táplálkozási környezet stresszmechanizmusok kialakulására gyakorolt hatásait kevéssé vizsgálták.

Az egyetlen indiai tanulmány a stresszválaszok, mint az NCD kockázati tényezőjének programozásáról két indiai Mysore-i születési kohorszból származik. A Mysore-ban végzett előzetes munkában a reggeli kortizol-koncentrációt 500, 40–60 éves felnőtt csoportban mérték, akik egy szülészeti kórházban születtek (66). Ez a tanulmány kimutatta, hogy a kortizol koncentrációja nem volt összefüggésben a születési méretével, de szorosan korrelált a kardio-metabolikus kockázati tényezőkkel, beleértve a vérnyomást, a plazma glükózszintet, az inzulinrezisztenciát és a szérum triglicerid koncentrációt. Ezek az összefüggések erősebbek voltak, mint a fehér kaukázusi populációkban, és felerősödött (kölcsönhatásba lépett) felnőttek adipozitásával. Azt javasolták, hogy a magas HPA-tengely aktivitása és a magas kortizolszint fenntartása a magasabb zsírtartalom mellett a megnövekedett kardiovaszkuláris kockázatok hátterében állhat a dél-ázsiai populációkban.

A fenti eredményeket ezt követően megismételték a Mysore Parthenon kohorsz fiatalabb résztvevői között (67). Az idősebb felnőttekhez hasonlóan, a Mysore gyermekeknél (~ 9,5 év) a magasabb éhomi plazma kortizol társult egyidejű kardio-metabolikus kockázati markerekkel. A nyugati vizsgálatoktól eltérően a születési méret nem jelezte előre az éhomi kortizol-koncentrációt. Nyugati tanulmányok azonban azt mutatták, hogy a magzati programozási hatások a HPA tengelyen dinamikus stressz tesztelési eljárásokkal nyilvánvalóbbak (53–58).

Anyai terhességi cukorbetegség és kardiovaszkuláris stressz válaszok indiai serdülőknél

A fenti eredmények arra késztették az indiai kutatókat, hogy dinamikus stressz-paradigma segítségével vizsgálják meg az anya táplálkozási állapota és az utódok stresszválaszai közötti összefüggést. Ennek az asszociációnak az egyetlen jelentett vizsgálata az anya GDM-hez kapcsolódó méhen belüli túl táplálkozás szerepét tesztelte az utódok megváltozott stresszválaszaiban (68). Ezt a tanulmányt a Parthenon Cohort, a Mysore-i Holdsworth Emlékkórház jól jellemzett születési kohorszának résztvevői körében végezték (69). Ezt a kohortot arra tervezték, hogy megvizsgálja az anyai GDM hosszú távú összefüggéseit az utódok kardio-metabolikus és mentális egészségi kockázataival, és longitudinális adatokat szolgáltat erről az asszociációról. Ennek a prospektív vizsgálatnak a kezdeti vizsgálata kimutatta, hogy a GDM anyáktól született utódok születésükkor nehezebbek és zsírosabbak voltak, és nagyobb adipozitást, magasabb inzulinrezisztenciát és szisztolés vérnyomást mutattak a kontroll utódokhoz (nem GDM anyáktól és nem cukorbeteg apák) gyermekkorban. Az asszociációk kevésbé voltak hangsúlyosak a cukorbeteg apák utódaiban, ezáltal hangsúlyozva a genetikai hajlamon felüli hiperglikémia méhen belüli kitettségével járó további kockázatokat.

Amikor a résztvevők ~ 13,5 évesek voltak, a Parthenon-tanulmány kortizol- és kardiovaszkuláris reakcióikat vizsgálta a gyermekek számára a TSST által kiváltott akut stresszre (68). A teszthez a serdülők egy-egy 5 perces nyilvános beszédet (ötletes történetmondás) és egy fejszámolási (soros kivonás) feladatot teljesítettek két ismeretlen, „bíróként” (stresszorként) dolgozó felnőtt előtt. A nyálmintákat a stressz indukciója előtt és után gyűjtöttük. A szív- és érrendszeri paramétereket a teszt előtt folyamatosan mértük semleges körülmények között (kiindulási érték) és a stressz indukciója során, amint arról korábban beszámoltunk. A kohorszon belül a GDM anyák utódai nagyobb szisztolés vérnyomást (5,6 Hgmm-rel magasabbak, mint a kontrolloknál), a szívteljesítményt (0,5 L/perc) és a stroke térfogatát (4,0 ml) mutattak, és alacsonyabb a perifériás válasz a stresszre (125 dyn s/cm5), mint a kontrollok (68). Az asszociációk nem voltak erősek a cukorbeteg apák utódai között a kontrollokhoz képest. A szülői hiperglikémia nem volt összefüggésben a stresszre adott kortizol-válaszokkal. A szerzők feltételezték, hogy a stressz-válasz programozás lehet az egyik út, amellyel az anyai túl táplálkozás növeli az utódok NCD kockázatát.

Anyai mikrotápanyagok állapota és autonóm idegrendszeri moduláció gyermekeknél

Ezért longitudinális vizsgálatokra van szükség ahhoz, hogy teljes mértékben megértsük a magzati és gyermekkori ANS modulációra gyakorolt korai programozási hatásokat és annak következményeit az NCD későbbi fejlődésére.

Javasolt utak, amelyek összekapcsolják a prenatális anyai táplálkozást és a megváltozott stresszreaktivitást emberben

Számos mechanizmust javasoltak az NCD-k korai táplálkozási programozásának hátterében. A növekvő magzat táplálékigénye az anyától függ, és ezért nem meglepő, hogy az anya táplálkozási állapotának vagy a fogalom ellátásának bármilyen változása hatással lesz az optimális magzati növekedésre. Azt javasolták, hogy rossz tápanyagellátás esetén a növekvő magzat alkalmazkodik a kedvezőtlen körülményekhez azáltal, hogy előtérbe helyezi az agy növekedését, ami létfontosságú a túléléshez, ezáltal veszélyeztetve az olyan „kevésbé fontos” inzulinérzékeny szervek növekedését és funkcióit, mint a hasnyálmirigy, máj és vázizmok (13). Ez a prioritás történhet a létfontosságú szervek véráramának újraelosztásával, az anabolikus hormonok, például az inzulin és az inzulinszerű növekedési faktorok (IGF) szekréciójának csökkentésével, vagy a kortizoltermelés fokozásával, amely ösztönzi a korai differenciálódást, és veszélyezteti a hasi visceralis és izom-csontváz növekedést. Javasoljuk, hogy ezek a szervek "nem működjenek" a későbbi metabolikus terhelés (pl. Zsírbetegség) mellett, ami betegséghez vezet (81).

A korai epigenetikai módosítások a korai élet programozásának másik mechanizmusai lehetnek. Az epigenetikai változások örökletes változások a génexpresszióban a DNS-szekvencia megváltoztatása nélkül. Ezek a magzat növekedésének korai szakaszában jönnek létre, és környezeti tényezők befolyásolják, beleértve az anyai táplálkozást és az anyagcsere állapotát (82). Az epigenetikus módosítások közvetítik a genotípus differenciális fenotípusos expresszióját, és ezáltal az NCD-k kialakulásának alapját képezhetik.

Az anyák alultápláltsága és a stresszreakciók közötti kapcsolat mechanizmusa nem világos. Az állatmodell-vizsgálatok kimutatták a hipotalamusz szerkezetének és működésének állandó változását az anyai cukorbetegség kapcsán (94); mind a HPA tengely, mind a szimpatikus idegrendszer stimulációs centrumai a hipotalamuszban találhatók. Az anyai GDM kiválthatja a DNS-metilációs változásokat, mint a táplálékhiány állapotában (95). A perinatális hiperinsulinémia a későbbi életben stresszt okozhat szorongásos viselkedést is (96). 1.ábra ábrázolja a fent leírt utakat.