Az aszpirinrezisztencia dilemmája elhízott betegeknél

Devarshi Ardeshna

1 Orvostudományi Főiskola, Tennessee Egyetem Egészségtudományi Központ, Memphis, TN, USA;

Sarthak Khare

2 Orvostudományi Intézet, Szent Erzsébet Orvosi Központ, Tufts Egyetem Orvostudományi Kar, Boston, MA, USA;

Pooja S. Jagadish

3 Belgyógyászati Klinika, Tennessee Egyetem Egészségtudományi Központ, Memphis, TN, USA;

Venugopal Bhattad

4 Kardiovaszkuláris betegségek tanszék, East Tennessee Állami Egyetem, Johnson City, TN, USA;

Brandon-barlang

5 Gyógyszerészeti Tanszék, Methodist University Hospital, Memphis, TN, USA;

Rami N. Khouzam

6 Szív- és érrendszeri betegségek osztálya, Belgyógyászati Klinika, Tennessee Egyetem Egészségtudományi Központ, Memphis, TN, USA

Absztrakt

Az aszpirinrezisztencia (AR) általában a csökkent aszpirin hatékonyság fogalmára utal a szív- és érrendszeri betegségek és a vérlemezkék gátlásának megelőzésében. Az elhízás három-négyszeresére növeli a szívbetegségek kockázatát, és összefüggésbe hozták AR-val. Az aszpirint mind az elsődleges, mind a másodlagos megelőzés eszközeként használják, de a legújabb tanulmányok szerint az elsődleges megelőzés hatékonyságának hiánya részben az elhízásnak tudható be. Számos mechanizmust írtak le, amelyek hozzájárulnak az AR-hoz elhízott betegeknél farmakokinetika és farmakodinamika alkalmazásával. Az AR fogyás, alternatív adagolási rend és különböző gyógyszerkészítmények révén csillapítható. Az elhízás globális növekedésével elengedhetetlen olyan megelőző terápiákat találni, amelyek megfelelően kezelik az ateroszklerotikus kardiovaszkuláris betegségek (ASCVD) kockázatát ebben a populációban.

Bevezetés

Az aszpirint az atheroscleroticus kardiovaszkuláris megbetegedések (ASCVD) megelőzésében már régóta kiemelkedő jelentőségűnek tekintik, kiemelkedő thrombocyta-gátló hatása miatt (1). Míg az aszpirin előnye a szekunder prevencióban továbbra is szembetűnő (1,2), újabb kutatások megkérdőjelezték az aszpirin szerepét az ASCVD elsődleges megelőzésében (3-5). Valójában az Amerikai Családorvosok Szövetsége, az American Heart Association és az American College of Cardiology mind a közelmúltban megváltoztatták irányelveiket, hogy az elsődleges megelőzés céljából az aszpirin használatát javasolják, mert a vérzési kockázat felülmúlja a csökkent ASCVD események nettó klinikai előnyeit (1,6 ). Míg az 1990-es években számos tanulmány kimutatta, hogy az aszpirin jótékony hatással van a szív- és érrendszeri események elsődleges megelőzésére (2,7), újabb kutatások nem bizonyították, hogy az előny mélyreható lenne, különös tekintettel a vérzési kockázatra (8,9). Az előnyök hiányának egyik elmélete az, hogy az elhízás befolyásolja az aszpirin hatékonyságát. Az elhízás elterjedtsége az Egyesült Államokban 1991 és 2000 között 12% -ról 19,8% -ra nőtt (10,11), és becslések szerint a világ népességének 58% -a várhatóan túlsúlyos vagy elhízott lesz 2030-ig (12,13). Így elsődleges megérteni az elhízás aszpirinben betöltött szerepét.

Aspirinrezisztencia (AR)

Az ASCVD események előfordulásaként definiálva, annak ellenére, hogy az aszpirint az ajánlott dózisokban következetesen használják, az AR bizonyos fokú terápiás kudarcot magyarázhat a szívbetegségek elsődleges megelőzésében (14-16). Tanulmányok kimutatták, hogy a diabetes mellitus, a női nem, a posztakut coronaria szindróma (ACS) vagy a posztkoszorúér bypass ojtása, a stent trombózisának kórtörténete és az elhízás mind összefüggenek az AR-val (15,17-22). Az elhízás három-négyszeresére növeli a másodlagos ASCVD események kockázatát, és hatszor nagyobb halálozási kockázatot jelent (23,24). Az elhízás számos módon befolyásolja az aszpirin anyagcseréjét, ami csökkenti a vérlemezkefunkció elnyomását (15). A fokozott vérlemezke-reaktivitás és az elhízásspecifikus anyagcsere-változások kombinálva protrombotikus állapotot hoznak létre, amely indokolja a kezelést. A laboratóriumi vizsgálatok többféle mechanizmussal próbálják számszerűsíteni az AR-t, ideértve a thromboxane B2 (TXB2) szuppresszióját, a vérlemezkék aggregációját a teljes vérben észlelő vizsgálatokat (pl. A VerifyNow assay), valamint a különböző differenciálódási klaszterek áramlási citometriai elemzését (15,25, 26). Ezek a vizsgálatok azt találták, hogy a betegek 2-57% -a nem reagál optimálisan az aszpirinre (15,25-29).

Az elhízásban szenvedő AR-t először Cox és munkatársai írták le. 2006-ban 71 enterális bevonatú (EC) aszpirint szedő beteg kezelése sikertelen volt [relatív kockázat (RR) 2,2; 95% konfidencia intervallum (CI), 1,7–3,0] és a hiányos TXB2 gátlás (RR 1,3; 95% CI, 1,2–1,5) minden 10 kg testtömeg-növekedésnél (30). Ez a tanulmány utat nyitott az aszpirin elhízásban kifejtett hatékonyságát értékelő további vizsgálatok számára, és rávilágít az AR fontosságára ebben a populációban, akiknek szükségük lehet korrigált aszpirin-terápiára, hogy jobban megvédjék az elsődleges ASCVD eseményeket.

Az elsődleges hemosztázis megzavarása

Az aszpirin egyedülálló abban, hogy megakadályozza az aterotrombotikus eseményeket, összehasonlítva más nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel (31). Az aszpirin antiagregatív gyógyszerként hatva fejti ki kardióvédő hatását. Az alvadék képződése során az arachidonsav (AA) átalakul TXA2-vé, amely azután aktiválja a vérlemezkéket a fibrinogén receptorok felfelé történő szabályozásával a vérlemezke felületén, amely lehetővé teszi az elsődleges vérlemezke-dugó kialakulását (29,31). Az aszpirin, ellentétben más nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel, irreverzibilisen acetilálja a ciklooxigenáz-1-et (COX-1), ezáltal csökkentve a TXA2-szintet (31,32). A TXA2 alacsonyabb szintjei nem aktiválják olyan hatékonyan a vérlemezkéket, és ez akadályozza a trombusképződést (15,33).

Az elhízás AR mechanizmusai

A farmakokinetikai magyarázatok az aszpirin csökkent koncentrációjára koncentrálnak a testben. Az aszpirin egydózisú megközelítése változást okoz a szérum aszpirin koncentrációjában (37). Az elhízott betegek körében az aszpirin nem éri el a terápiás szintet a véráramban, ezért kevésbé hatékony (37). Ezenkívül az aszpirin-acetilátok plazmafehérjéket, például albumint, hemoglobint és fibrinogént tartalmaznak, amelyek mind versenyképes antagonistaként hatnak a COX-1-re (37). Ezeknek a fehérjéknek nem specifikus acetilezésével az aszpirin képessége a COX-1 acetilezésére csökken, ezáltal csökken a vérlemezkék reaktivitása. Az aszpirint dezacetilezik és inaktiválják a bélhámban, a májban, a plazmában és a vörösvértestekben (RBC) található enzimek (38). Az elhízott betegeknél nagyobb a plazma és a vörösvértest mennyisége, ami összefüggésbe hozható a dezacetilező enzimek magasabb koncentrációjával. Így az aszpirint könnyebben dezaktiválják elhízott egyéneknél, ami csökkent biológiai hozzáférhetőséghez vezet (37). Az AR ezen elhízási mechanizmusainak megértésével lehetővé válik az AR legyőzése.

AR leküzdése

Az AR leküzdhető a súly, az aszpirin dózisának, az adagolás gyakoriságának és a gyógyszerkészítménynek a modulálásával. Egyes tanulmányok azt sugallják, hogy a súlycsökkenés megfordítja az elhízással kapcsolatos AR-hoz kapcsolódó metabolikus változásokat (39,40). A súlycsökkenés csökkent vérlemezkék reaktivitás csökkenésével és az aszpirinre adott jobb reakcióval járt (39,40). Valójában a bariatrikus műtét az aszpirin jobb reakciókészségével is társult, ami arra utal, hogy az adipociták hajlamosak lehetnek az elhízott betegek protrombotikus állapotára (40). Ezért a súlycsökkenés csökkentheti a vérlemezkék kiindulási reaktivitását és csökkenti az AR-t. Az AR ezen csökkenése visszafordíthatja az AR-val kapcsolatos megnövekedett kardiovaszkuláris kockázatokat.

Az aszpirin kardiovaszkuláris előnyeit értékelő legtöbb tanulmány az alacsony dózisú aszpirint vizsgálta, mert azt hitték, hogy az aszpirin antitrombotikus hatásában nem mutat dózis-reakcióképességet (15,41). A közelmúltban arra a figyelemre jutott, hogy az egy dózis mindenki számára megközelítés a hatékonyság bizonyos elfogultságához vezethetett (37). Ha elhízott betegeknél magasabb aszpirin dózisokat (300 mg, 325 mg, 500 mg) hasonlítottak össze az alacsonyabb dózisokkal (75–100 mg), akkor a magasabb dózisoknál kisebb volt a kockázata az összes kardiovaszkuláris eseménynek (37 Ugyanakkor a magasabb aszpirin dózisok a gyomor-bélrendszeri vérzés fokozott kockázatával jártak (15,37,41). Ez rávilágít arra, hogy az aszpirin adagolása szerepet játszik-e az AR-ban, és az adagolás módosítása befolyásolhatja az AR-t.

A vérzési kockázat, különösen a gyomor-bélrendszer, az aszpirin fő kockázata, és alternatív gyógyszerkészítményekkel próbálták csökkenteni ezt a kockázatot. A bélben oldódó bevonat nem bizonyítottan csökkenti a gasztrointesztinális (GI) vérzést (35), összefügg a megnövekedett AR-val, ami kiemeli a gyógyszer felszívódásának szerepét az AR-ban (30,35,42). Egy randomizált, egyszeresen vak, hármas keresztezésű vizsgálat elemezte az aszpirin nem reagálóképességének tendenciáit a TXB2 generáción keresztül, amikor sima aszpirinnel, EC aszpirinnel és lipid alapú aszpirinkészítménnyel (PL2200) kezelték (42). A tanulmány 325 mg aszpirint tesztelt negyven beiratkozott betegnél, akik nem inzulinfüggő cukorbetegségben szenvedtek, és a BMI 30 és 40 kg/m 2 között volt. Az aszpirin nem reagált a PL2200-ban (8,1%) a legalacsonyabb a sima aszpirinhez (15,8%) és az EC aszpirinhez (52,8%) (42) képest. Egy másik tanulmány, amelyet Peace et al. súlyozott rétegzett aszpirinkészítmények az AR legyőzéséhez (43). Arra a következtetésre jutottak, hogy a 90 kg-os betegek 75 mg sima aszpirinnel járnak jobban (43). Ezek a tanulmányok bemutatják, hogy az aszpirin összetétele hogyan befolyásolja az AR-t.

A magasabb dózis és a készítmények mellett az aszpirin adagolásának gyakorisága is bizonyítottan befolyásolja az AR-t (44,45). Egy koszorúér-betegségben és 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő 36 beteg vizsgálatában a VerifyNow assay megállapította, hogy a napi kétszer alacsony dózisú aszpirinnel nagyobb vérlemezke-gátlás érhető el a napi egyszeri adagoláshoz képest (44). Ez a tanulmány azonban nem értékelte a napi kétszeri adagolással járó vérzés kockázatát.

Végül, és talán a legnyilvánvalóbb, hogy az előírt terápia be nem tartása az AR vezető oka. Hennekens és mtsai tanulmánya. a megjegyzett nem kompatibilis betegeknél nem csökken a szívinfarktus (MI) kockázata az aszpirin-terápiával, és más nem szteroid gyulladáscsökkentők alkalmazása aszpirin-nem-tartással kombinálva valóban növeli az MI kockázatát (16). A járóbeteg-megfelelés mérésének jó, szabványosított eszközei nélkül az AR ezen mechanizmusát lehet a legnehezebb leküzdeni. Összességében az orvosoknak mérlegelniük kell az adagot, a készítményeket és az adagolás gyakoriságát, mielőtt alacsony dózisú aszpirint írnának fel minden beteg számára, és a fogyásnak erős, egyidejű ajánlásnak kell lennie.

Kiegészítő terápiák az AR javítására

Míg az AR leküzdhető, vannak olyan kiegészítő gyógyszerek, amelyek adhatók az aszpirinhez a magas kockázatú betegek kardiovaszkuláris kockázatainak csökkentése érdekében. Az omega-3-zsírsavak gátolják a COX-1 útvonalat és csökkentik a thrombocyta AA és TXA2 szintézisét (45). Egy randomizált, kontrollált vizsgálatban 30 koszorúér-betegségben szenvedő, alacsony dózisú aszpirinnel (75–162 mg) kezelt betegnél találták AR-t a VerifyNow aszpirin assay-vel. A betegeket felosztották, hogy napi 325 mg aszpirint vagy eredeti alacsony dózisú aszpirint és omega-3-zsírsavakat kapjanak. A VerifyNow aszpirinvizsgálat kimutatta, hogy az omega-3-zsírsav betegek 80% -a már nem volt rezisztens, és egyik csoportnál sem fordultak elő vérzési események. A tanulmány megállapította, hogy az omega-3-zsírsavak jól kiegészítik az aszpirin monoterápiát, mivel csökkenti a vérlemezkék reaktivitását és csökkenti az AR-t (45).

Ha az aszpirint más trombocitaellenes szerekkel, például dipiridamollal, tiklopidinnel, intravénásan beadott glikoprotein IIb/IIIa antagonistákkal vagy P2Y12 szerekkel együtt alkalmazzák, az ASCVD események változó mértékben csökkentek (46,47). Rothwell és mtsai. arról számol be, hogy a legalább 70 kg súlyú egyének körében a kettős vérlemezke-ellenes terápia (DAPT) hatékonyabban csökkenti a stroke-ot azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében ASCVD-események szerepelnek, szemben az alacsony dózisú aszpirin önmagában elkülönített kezelésével (37 A DAPT részeként alkalmazott kiegészítő gyógyszereket azonban nem írták le. Meg kell még határozni a kiegészítő vérlemezke-ellenes kezelés hatását kifejezetten elhízott populációban.

Egy nemrégiben készült metaanalízis értékelte a kínai növényi gyógyszer (CHM) szerepét az AR-ban (48). 18 vizsgálat 1460 betegének értékelése után a fő következtetések az voltak, hogy a CHM csökkentheti a vérlemezkék aggregációját, és nem növeli a vérzés kockázatát, de ez elsősorban rövid (kb. Négy hetes) terápiás vizsgálatokon alapul. Az alkalmazhatóság Kínán kívül és az elhízott betegek esetében továbbra is korlátozott, különösen azért, mert kínai szabadalmaztatott gyógyszereket is bevontak.

Következtetések

Az AR az érdeklődés felmerülő fogalma, mivel az aszpirin globális felhasználása nőtt. Az elhízás nemcsak farmakokinetikai és farmakodinamikai vizsgálatok alapján növeli az ASCVD kockázatát, hanem általában csökkenti az aszpirin hatékonyságát is. Az elhízás másodlagos protrombotikus állapotot hoz létre a megnövekedett szérum leptinszint, csökkent szérum aszpirin koncentráció és nagyobb aszpirin inaktiválás miatt. A rezisztencia sokféle mechanizmusa ellenére számos módszer áll rendelkezésre az elhízott betegek ellensúlyozására. Ide tartozik az aszpirin dózisának módosítása a beteg súlya alapján, az adagolási gyakoriság növelése, a különböző készítmények alkalmazása, valamint más gyógyszerek kombinálása az aszpirinnel annak hatásának növelése érdekében. Fontos továbbá a fogyás ajánlása és a gyógyszeres betartás fontosságának kiemelése. Végül az egy dózisban alkalmazható aszpirin-kezelés nem lehet optimális elhízott betegeknél, és testreszabott terápiát igényel az ASCVD-események legjobb csökkentése érdekében ebben a növekvő populációban.

Köszönetnyilvánítás

Megjegyzések

Etikai megállapítás: A szerzők felelősek a munka minden aspektusáért annak biztosításában, hogy a munka bármely részének pontosságával vagy integritásával kapcsolatos kérdéseket megfelelően megvizsgálják és megoldják.

Lábjegyzetek

Érdekkonfliktusok: Dr. Cave elárulja, hogy a portolai gyógyszerek előadójának irodájában szolgál. A többi szerzőnek nincsenek összeférhetetlenségi nyilatkozata.