Az autizmus új, személyre szabott étrendi kezelése a bél-immun-endokrin-agy tengelye alapján

Absztrakt

Az autizmus spektrum zavara (ASD) egy neurodevelopmentális különbség, ahol az érintett személyek káros társadalmi interakciót és kommunikációt, valamint korlátozott és ismétlődő viselkedést és érdeklődést mutatnak (1). A nagy kohort ikertanulmányok azt mutatják, hogy mind a genetikai, mind a közös, mind a nem közös környezeti tényezők hozzájárulnak az ASD-hez (2, 3), bár egyértelmű etiológia nem ismert.

Olyan pusztító neurológiai állapotok esetén, mint az ASD, azt javasolták, hogy meg kell vizsgálni minden olyan egyszerű életmódválasztást, amely megakadályozhatja vagy megállíthatja a neuroautoimmun reaktivitást, például az étrend kontrollálható választását (4). Évek óta folynak a viták a gluténmentes/kazeinmentes (GF/CF) diéták és a ketogén étrend (KD), újabban pedig az ASD probiotikumok beadásáról. Ezeknek a táplálkozási ajánlásoknak az a problémája, hogy általános szintű, minden ASD-ben szenvedő egyén számára készülnek.

Ez a nem személyre szabott megközelítés, amely a spektrumban lévő összes embert azonos metabolikus, endokrin és fiziológiai változásokkal jellemzi, az egyik oka a hatékonyságuk meggyőző bizonyítékának, ahol egyes tanulmányok az ASD tüneteinek javulását mutatják a GF/CF után diéta beadása (5–9), mások pedig nem (10–12). Hasonlóképpen, bár a KD-ről kimutatták, hogy javítja a szociabilitást és a kommunikációt, és csökkenti az önállóan ismétlődő viselkedést az ASD genetikai egérmodelljében (13), egy emberi kísérlet során néhány résztvevő nem tudta tolerálni a KD-t és a többi csoportot, csak 60% -uk javulást mutatott az ASD tüneteiben, amely a kisebbtől a jelentős javulásig terjedt (14). Ezek a megállapítások azt sugallják, hogy ezek az étrendek nem biztos, hogy hatékonyak minden ASD-ben szenvedő egyén számára, és egyesek akár kellemetlen következményekkel is járhatnak, amelyek miatt a kezelést abba kell hagyniuk.

Ez a cikk egy újszerű, személyre szabott étrendi kezelési rendet mutat be, amely (1) elkerüli az egyes tápanyagok szükségtelen korlátozásának nehézségeit és potenciálisan káros hatásait, és (2) célzott kezelést hoz létre e betegségben szenvedő betegek mindegyikének immunológiai és endokrin profilja szempontjából. amire még nincs gyógymód.

Ez a perspektíva nem ássa alá annak lehetőségét, hogy a GF/CF étrend és a KD előnyös lehet egyes ASD-ben szenvedő egyének számára, amint azt egy tanulmány kimutatta, amely szerint mindkét étrend az ASD tüneteinek jelentős javulását eredményezte 15 résztvevőből álló csoportban, és a KD hozamot eredményezett jobb megismerési és társasági eredmények a GF/CF étrendhez képest (15). Ehelyett azt állítja, hogy a GF/CF étrend és a KD ezen általános táplálkozási tervei nem minden ASD-ben szenvedő egyén számára kedveznek, tekintettel az egyének eltérő fiziológiai profiljára, és mivel a legutóbbi vizsgálatok során ezeknek a diétáknak bizonyos negatív hatásai kezdtek megjelenni (16). ), nem ajánlható minden ASD-s egyén számára kezdeti szűrés nélkül, és azokat egyedi testreszabási tervekkel kell helyettesíteni, amelyek a legjobban megfelelnek az adott profiljuknak.

Egy ilyen ötletet, amely megváltoztatja ezeket a hagyományos étrendeket, a közelmúltban más kutatók is elfogadták. Az egyik vizsgálat módosított ketogén gluténmentes étrendet tesztelt MCT-kiegészítés hozzáadásával, és bizonyos javulásokat talált a mag autizmus tüneteiben, kivéve a korlátozott és ismétlődő viselkedést (17). Egy másik vizsgálat gluténmentes, kazeinmentes, szójamentes étrendet tesztelt speciális vitamin/ásványi anyag-kiegészítők hozzáadásával, beleértve esszenciális zsírsavakat és emésztőenzimeket, és 67 ASD-s gyermek és felnőtt ASD-tüneteinek javulását észlelte, de néhány résztvevő is tapasztalt betegség, béltünetek, enyhe hányinger, laza széklet, arckiütés, romló viselkedés, fokozott agresszió és fokozott fonási viselkedés (18). Ezek a megállapítások igazolják az itt bemutatott perspektíva szükségességét, miszerint a GF/CF és a ketogén étrend egyszerű módosítása étrend-kiegészítők hozzáadásával nem biztos, hogy elegendő, és az egyes betegek profilozása és a személyes étrend megalkotása szükséges. kerülje ezeket a negatív tapasztalatokat, és biztosítsa a diétás kezelések maximális hasznát és elégedettségét.

Megfigyelve, hogy a GF/CF diéta nagyobb javulást eredményezett az ASD-ben szenvedő gyermekeknél, akiknek gyomor-bélrendszeri tünetei, ételallergiái és ételérzékenységük volt, Pennesi és Klein (19) azt sugallták, hogy a gyomor-bélrendszeri és az immunfaktorok megkülönböztethetik az étrendben reagálókat a diétára nem reagálóktól. Erre a perspektívára építünk azáltal, hogy személyes megközelítést alkalmazunk ezekre az immunológiai paraméterekre, és célja egy olyan rendszer létrehozása, amely felfedezi azt az étrendet, amelyre minden ASD-s egyén reagál a legjobban.

Gut-immun-endokrin-agy-tengely modell az autizmushoz

Az évek során külső ágenseket vontak be az ASD-be, és főként az ASD-ben szenvedő egyének és az általános populáció testszintjének összehasonlításával vagy azok felhasználásával értékelték, például peszticidek (20, 21), mérgező fémek (22–24) és antibiotikumok (25, 26). Ezek a múltbeli állítások spekulatív szinten maradtak, mivel az akkori hatásukra vonatkozóan nincs körülhatárolt mechanizmus. Nemrégiben tapasztaltak azzal a felfedezéssel, hogy ezek a toxikus anyagok szelektíven célozzák meg az ASD géneket (27), valamint megértették a bél mikrobiota különböző anyagcsere-, jelző-, immun-gyulladásos funkcióit az izmokon, a májon és az agyon (28), ami egy egyre nagyobb hangsúlyt fektet a bél-agy tengely részvételére különféle neurológiai rendellenességekben, beleértve az ASD-t is (29).

Ilyen „paradigmaváltással az idegtudományban” (29) a bél-agy tengely égisze alatt kezdték el vizsgálni az alábbiakat, többek között az alábbiakat: különbségek a vizelet peptidjeiben (30), a bél permeabilitása (31), a gyomor-bélrendszer ASD-s egyének problémái [amelyek nemcsak gyakrabban fordulnak elő, hanem korrelálnak az ASD súlyosságával (32)], valamint az ASD viselkedésének javulása az étrendi változások miatt. A bél és az agy közötti kapcsolatra utalva az ASD-ben (33) ez a tengely magyarázó modellt kínál az ASD-vel rendelkező egyének ilyen különböző megállapításainak összekapcsolására.

Újabban egy újabb dimenziót adtak ehhez a tengelyhez, tekintettel az aberrált immunválaszokra és az ASD-ben széles körben beszámolt gyulladásos profilokra (39, 40), így a „bél-immun-agy” tengely (41–43). Az ASD-vel összefüggésben erre a tengelyre hivatkozó egyetlen három tanulmány szisztematikusan és általában véve vizsgálja a gyulladást és az immunreakciókat, ahol az egyik a bél-immun-agy mechanizmusainak szisztematikus áttekintését mutatja be az ASD-ben (41), a másik a szex ebben a közleményben (42), utóbbi az aminosavakat javasolja a gyulladás csökkentésére és a bél mikrobiota összetételének megváltoztatására szolgáló lehetséges kezelésként (43). Úgy gondolom, hogy indokolt egy specifikusabb immunitás-megközelítés, amely figyelembe veszi, hogy az ASD-ben szenvedő egyének mely vegyületeket kapják meg az immunreakcióval, és ez az elképzelés képezi a jelen cikkben javasolt kezelés alapját.

Tekintettel a mikrobiota azon képességére, hogy pszichoaktív vegyi anyagokat termeljen, amelyek hormonok vagy hormonális tulajdonságokkal bírnak, és a bél mikrobiotáját „egyedülálló kollektív endokrin szervnek” tekintve, Obrenovich et al. (44) a közelmúltban tették közzé a „mikrobiota-bél-agy-endokrin interakóma” kifejezést az interakómán, amely egy biokémiai rendszer teljes molekuláris kölcsönhatását jelöli. Noha ezt a kifejezést azért hozták létre, hogy magyarázzák az emberi gazdaszervezetek ko-metabolizmusát, ez jól alkalmazható az ASD-re. Itt szeretném ezt a terminológiát egyesíteni az immundoménnel, és elképzelni egy „bél-immun-endokrin-agy interaktómát”, amelyre alapozom személyre szabott kezelési megközelítésemet.

A kétirányú jelzés a bél és az agy között vélhetően négy fő jelátviteli útvonalon megy keresztül, amelyek az idegpálya, beleértve a vagus ideget, lehetővé téve a bél mikrobiotájának az agy és a központi idegrendszer efferens neuronjainak hatását, amelyek befolyásolják a bélt; endokrin útvonal, amely magában foglalja a baktériumok melléktermékei által stimulált enteroendokrin jelátvitelt és a bél mikrobiotáját moduláló hipotalamusz-hipofízis-mellékvese (HPA) tengely aktiválását; neurotranszmitterek, beleértve a szerotonint, amelynek körülbelül 95% -a termelődik a bélben, valamint azok, amelyek szimpatikus aktivációval és/vagy a bélre ható gyulladáscsökkentő reflexek által szabadulnak fel; és immunjelzés a bél védekező gátjának a külső eredetű kórokozókra és a belső szerekre gyakorolt reakcióiból (45–47). Míg a bél-agy tengelyen belül az immun- és az endokrin funkciókat egyszerűen a bél és az agy közötti kommunikációt lehetővé tevő útvonalaknak tekintik, a bél-immun-endokrin-agy tengely itt használt új elnevezése az immun- és endokrin mechanizmusok hatásait is figyelembe veszi. az agyon és a neurológiai patológián.

Probiotikumok

A probiotikumok, az élő mikroorganizmusok, amelyek megfelelő mennyiségben adva egészséget jelentenek a gazda számára (48), népszerűségnek örvendenek, mint az ASD lehetséges kezelési lehetőségei, amelyet a bél mikrobiota változásainak normalizálásának kezdeti reményteli megállapításai, a gyomor-bélrendszeri tünetek javulása és az autizmus tüneteinek és súlyosságának csökkenése probiotikus alkalmazással ASD-s egyéneknél (49–51).

Egy korábbi cikkemben megjegyeztem, hogy az étrendi beavatkozások holisztikus élettani hatásai többnyire ismeretlenek, és bár a GF/CF étrend és a KD előnyös lehet egyes ASD-s alcsoportok számára, bizonyos negatív bélmikrobiális, gyomor-bélrendszeri és metabolikus hatásokkal jár. Tehát a probiotikumokat javasoltam biztonságosabb alternatívaként, mint ezek a korlátozó étrendek, mivel elősegítik a glutén emésztését, ellensúlyozzák a glutén bélpermeabilitásra gyakorolt káros hatásait, csökkentik a bél gyulladását, növelik a bél integritását, és javítják a gyomor-bélrendszeri és ASD tüneteket (16). Arra a következtetésre jutottam, hogy felvetettem annak lehetőségét, hogy a specifikus törzsek vagy a probiotikumok kombinációi jobban működhetnek az ASD-ben szenvedő egyének számára, akik specifikus társbetegségekben szenvednek, például étrendi fehérje intoleranciában. Mindazonáltal, miközben megvitattam azokat a potenciális hatásmechanizmusokat, amelyek révén a probiotikumok hasonló előnyökkel járhatnak, mint a korlátozó étrendek káros hatásaik nélkül, nem határoztam meg azokat a probiotikus törzseket, amelyek rendelkeznek az általam említett sajátosságokkal. Ezért ugyanabba a tévedésbe eshettem, amelyet a fentiekben kritizáltam a probiotikumok általános megfogalmazásával, amelyet igyekszem helyrehozni.

Válaszul a probiotikumokról a médiában, az iparban és a tudományos területen elhangzott hamis állításokra, valamint korlátozásaikat figyelmen kívül hagyó általánosított kijelentésekre egy közelmúltbeli felhívás érkezett, hogy szigorúan tartsák be a tudományos meghatározást és kerüljék az egyes probiotikus termékek tanulmányozásából származó általánosításokat (52). Ezek a szerzők megismétlik azokat a követelményeket, amelyek szerint egy szervezetet probiotikumnak kell nevezni, például megfelelő számban életben kell lennie, genetikailag azonosítva és a legfrissebb terminológiával osztályozva, és megfelelő méretű és tervezett vizsgálatokkal bizonyítottan hatékonyak (52). Megjegyzik azt is, hogy az egyénre szabott terápiák megtervezésekor fontos meghatározni a populáció rétegződésének alapját (52), amelyet a jelen tanulmány egyértelmű szűrési eljárásokkal végez.

Hasonlóképpen, egy másik csoport annak bemutatására vállalkozott, hogy a probiotikumok olyan dicsőítése, mint csodaszer valóban túl jó ahhoz, hogy igaz legyen. Megállapították, hogy a probiotikumok individualizált hatást gyakorolnak a bélbaktériumokra és a nyálkahártya közösség szerkezetére, és ezen eredmények alapján új, személyre szabott probiotikus megközelítések kidolgozását szorgalmazzák (53). Ez párhuzamba áll egy másik csoport nézeteivel, akik megjegyzik a probiotikumok és prebiotikumok, mint a bél mikrobiota potenciális kezelési ágensei iránti tudományos, közéleti és ipari érdeklődés drámai növekedését, és azt sugallják, hogy ez a terület potenciálisan új utat teremthet a személyre szabott orvoslás számára (54). ).

A személyre szabott megközelítések és a probiotikumokra vonatkozó általánosított, nem specifikus hivatkozások elkerülése érdekében tett fellebbezéseket követve egy újszerű, személyre szabott étrendi kezelést mutatok be, amely az autizmus spektrumzavar bél-immun-endokrin-agy tengelyén alapul.

Újszerű, személyre szabott diétás kezelés az ASD számára

Háttér

Diétás fehérjék és beavatkozások javasoltak az ASD tüneteinek a bél-agy tengelyen keresztül történő befolyásolására.

Panksepp (55) megfigyelte, hogy az alacsony kábítószer-dózisok által kiváltott viselkedés hasonlít az ASD-viselkedésre, és túlzott vagy szokatlan aktivitást javasol az ASD-s gyermekek endogén agyi opioid rendszereiben. Ezt követően javaslatot tettek az autizmus opioid-felesleg elméletére. Ezen elmélet szerint ASD-ben szenvedő egyéneknél opioid aktivitású peptidek táplálékból származnak, különösen glutént és kazeint tartalmazóakból. Ezek a peptidek kórosan áteresztő bélmembránon mennek keresztül, és a központi idegrendszerbe jutva befolyásolják a neurotranszmissziót és más fiziológiai tüneteket (56).

A GF/CF diéták mögöttes mikrobiota-bél-agy tengely mechanizmusai szintén összefüggenek az opioid-felesleg elmélet premisszáival (57). Az ASD-s egyének testnedveiben megnövekedett endogén opioidok kapcsolódnak a DPP4 enzim ASD megváltozott aktivitásához, amely képes csökkenteni az endogén és exogén opioid peptid szintet a vérben (58). Ezek a túlzott mennyiségű opioid peptidek a vér-agy gáton való átjutáshoz, az opioid receptorokhoz való kötődéshez és ASD tünetekhez vezetnek. Mivel a glutén és a kazein ezeknek az opioid peptideknek az előfutára, az eltávolításuk javasolt az ASD tüneteinek javítására azáltal, hogy közvetlenül vagy közvetve pozitívan befolyásolják az agy neurotranszmisszióját (58).

Nem világos azonban, hogy ez a mechanizmus működik-e minden ASD-ben szenvedő egyénnél. Ezt az elképzelést alátámasztja egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat, amely emésztési enzim-kiegészítést alkalmaz, és amely nem talált szignifikáns klinikai javulást az ASD tüneteiben (59). Ez azt sugallja, hogy nem minden ASD-s egyénnél lehet a glutén és a kazein rendellenes emésztése, ami opioid peptidekhez vezet. Hasonlóképpen megfigyelték, hogy a GF/CF diétára reagáló gyermekek fokozott immunválaszt adnak a tehéntejfehérjére és/vagy a gliadinra (60). Tehát lehetséges, hogy nem minden ASD-ben szenvedő egyénnél lehet emésztési probléma vagy immunreaktivitás a tehéntej fehérjével és a gliadinnal szemben. Ezért a GF/CF étrend ajánlása előtt egyedi méréseket kell végezni, amely nem biztos, hogy viselkedési előnyöket jelent egyes ASD-s egyének számára, és még egy másik negatív tényező, amely súlyosbítja a társadalmi elszigeteltséget (12).

A bizonyítástól a kezelésig

Két javaslat érkezik a fent említett kutatóktól, amelyek segíthetnek az ASD személyre szabott kezeléseinek kialakításában. Jyonouchi és mtsai. (60), felfedezve, hogy a GF/CF étrendre klinikailag reagáló ASD gyermekek alcsoportjában megnőtt a proinflammatorikus citokin TNF-α termelés tehéntejfehérjével és/vagy gliadinnal, azt sugallják, hogy ezek az étrendi fehérjékre adott válaszok egyszerűek lehetnek, objektív marker az étrendi fehérje intolerancia jelenlétének értékelésére ASD-s gyermekeknél. Lambert és mtsai. (4) javasolja, hogy a neurológiai betegségben szenvedő betegekkel dolgozó orvosok teszteljék az élelmiszer-akvaporin reakcióképességét, és ha pozitív eredményt kapnak, távolítsák el a jogsértő ételeket, amelyek javíthatják a beteg klinikai állapotát.

Ezek az étrendi ajánlások szépen kombinálhatók prebiotikus és probiotikus összetevőkkel. Az egyik csoport, amely megnövekedett mikotoxinszintet talált ASD-ben szenvedő egyéneknél és különösen a mikotoxin Ochratoxin A (OTA), személyre szabott étrendet javasolt probiotikumokkal kombinálva az ASD-ben szenvedő OTA-pozitív egyének számára (62). Egy másik csoport a kirekesztett étrendet prebiotikumokkal kombinálta. A prebiotikumok nem emészthető élelmiszer-összetevők, amelyeket probiotikumok fermentálnak, és ezeknek a jótékony baktériumoknak a szelektív stimulálásával, valamint a vérben diffundálódni képes disztrális hatást lehetővé tevő rövid láncú zsírsavak (SCFA-k) termelésével egészségügyi előnyöket jelentenek a gazda számára. számos testszerven (63). Mivel a prebiotikumok és a kizárásos étrend alkalmazása javította a szociális viselkedést, a bél mikrobiotáját és metabolitjait ASD-s gyermekeknél, a szerzők azt javasolják, hogy a többféle beavatkozás, például ezek kombinációja relevánsabb lehet mind a fiziológiai, mind a pszichológiai tulajdonságok javításában. ASD (64).

A kutatók ezen új megállapításait és ajánlásait figyelembe véve bemutatok egy személyre szabott étrendi kezelési rendet, amely az autizmus spektrumán alapul a bél-immun-endokrin-agy tengelyen, valamint az egyes személyek specifikus immunreaktivitásán és bélmikrobiális profilján.

Ez a javasolt személyre szabott kezelés a következő három lépést tartalmazza (1. ábra).