Az EASO 2014. évi állásfoglalása az elhízás elleni gyógyszerek használatáról

Univ. Prof. Dr. Hermann Toplak

easo

Orvostani Tanszék

Graz Orvosi Egyetem

Auenbruggerplatz 15, 8036 Graz, Ausztria

Kapcsolódó cikkek a következőhöz: "

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • Email

Az elhízást vizsgáló európai szövetség (EASO) az elhízást egészségügyi, kutatási és társadalmi prioritásnak tekinti [1]. Elősegíti az elhízás tanulmányozását. Ezenkívül az EASO elősegíti és olyan tevékenységeket folytat, amelyek megelőzéssel és kezeléssel csökkentik az egészségtelen túlsúly terheit Európában, valamint megelőzik és leküzdik az elhízás járványát.

Bár a túlsúly és az elhízás a WHO szerint globálisan az 5. vezető halálkockázatnak számít [2], a diagnózis és ennek következtében a kezelés egyértelmű lehetőségeit elmulasztják [3]. Az EASO nemrégiben közzétett egy álláspontot, amelyben az elhízás jelentőségét újból meghatározták, mint növekvő közegészségügyi, klinikai és tudományos kihívást Európában. Az elhízás számos más betegség „átjárója”, például dyslipidaemia, magas vérnyomás, cukorbetegség és érrendszeri betegségek [1]. Az elhízást ezért az egyre növekvő nem fertőző betegség (NCD) járvány leküzdésére irányuló jelenlegi erőfeszítések egyik fő célpontjának kell tekinteni [4]. Következésképpen újradefiniált elhízási kezelési stratégiákat is közzétettek [5]. Az EASO azon elkötelezettségének megfelelően, hogy javítsa és garantálja az elhízott betegek megfelelő, átfogó kezelési minőségét, közzétették az EASO elhízáskezelő központjainak (EASO-COM) kritériumait [6], és a hálózatot sikeresen kiépítették és gyorsan kiépítik. Európában több mint 30 országban növekszik.

Az elhízás és társbetegségei kezelésében különösen fontos a hatékony fogyás és az azt követő testsúly fenntartás. Az átlagos súlycsökkenési hatás 5% alatt van, az egyszerű életmódbeli megközelítések önmagukban nem segítenek az esetek többségében a kezelési célok elérésében. Az egyetlen kompenzált orvosi alternatíva manapság a bariatrikus műtét, amelyet (az európai irányelvek szerint) a 2. típusú cukorbetegek és az elhízás II. Fokozata, valamint minden elhízás III. A bariatrikus műtét klinikailag jelentős átlagos testsúlycsökkenést tesz lehetővé a kezdeti testtömeg 15% -a felett. Fontos hiányosság mutatkozik a kezelési lehetőségekben az akár 15% -os testsúlycsökkenés elérése érdekében az elhízás I. fokozatú alanyoknál és a túlsúlyos, együtt járó betegségekben szenvedő betegeknél. Az életmódbeli beavatkozás gyógyszerekkel kombinálva töltheti be ezt a szerepet. Európában hiányoznak a terápiás lehetőségek másutt, különösen az USA-ban. Az Egyesült Államokban számos új gyógyszert regisztráltak, amelyek szerepelnek a nemrégiben közzétett amerikai irányelvekben [7].

A súlykezelés szerepe a betegterápiában

A súlykezelés céljai a túlsúly és az elhízás terén

A fogyás fenntartása, valamint az új betegségek megelőzése és a jelenlegi társbetegségek kezelése a siker három fő kritériuma. Az elhízás olyan krónikus betegség, amelynek nyomon követése és folyamatos felügyelete szükséges egész életen át a betegség kockázatának figyelemmel kísérése, a társbetegségek (pl. 2-es típusú cukorbetegség, szív- és érrendszeri betegségek) kezelése és a súly visszaszerzésének megakadályozása érdekében [10].

Az elhízás elleni kezelések jelenlegi állapota

A kezelést egyedileg kell szabni, és a klinikai gondozónak képesnek kell lennie a klinikailag bizonyított kezelési lehetőségek széles skálájának és azok kombinációinak biztosítására, például:

- Egyéni vagy csoportos életmód-módosítás

- Az életmód módosítása, beleértve az étrend-kiegészítőket (például nagyon alacsony kalóriatartalmú étrend (VLCD))

- Elhízás elleni gyógyszerek hozzáadása

- A bariatrikus műtét hozzáadása.

Az életmódbeli beavatkozás az alapja a túlsúly és az elhízás kezelésének, amikor csak lehetséges. Ha képzett és speciális személyzet végzi, az ilyen kezelés jelentősen javult, legalábbis azoknál a betegeknél, akik „kezelhetők”. Ez a javulás a transzdiszciplináris megközelítések fejlődésének köszönhető, ideértve az étrendet, a testmozgást és a viselkedést is, figyelembe véve a betegek pszichoszociális jellemzőit is.

A farmakológiai kezelést csak a betegségkezelés átfogó stratégiájának részeként kell figyelembe venni [11]. Kiegészítő gyógyszeres terápia azonban segíthet a betegeknek a megfelelés fenntartásában, az elhízással kapcsolatos egészségügyi kockázatok enyhítésében, valamint életminőségük javításában [12]. A testtömeg-csökkentés támogatásával ezek a gyógyszerek szintén hasznosnak tűnnek az elhízással kapcsolatos társbetegségek (pl. 2-es típusú diabetes mellitus) kialakulásának megelőzésében. A gyógyszereket az engedélyezett jelzéseknek és korlátozásoknak megfelelően kell használni. Jelenleg gyógyszeres terápia ajánlott azoknak a betegeknek, akiknek BMI ≥ 30 kg/m 2 vagy BMI ≥ 27 kg/m 2, és elhízással összefüggő társ-morbiditással (pl. Magas vérnyomás, 2-es típusú cukorbetegség). A farmakoterápia hatékonyságát a kezelés első 3 hónapja után értékelni kell (válaszadók). Ha a fogyás kielégítőnek tekinthető (> 5% súlycsökkenés a cukorbetegek nélkül és> 3% a cukorbetegeknél), a kezelést folytatni kell. A derék kerülete és/vagy a testösszetétel javulása alternatív, reálisabb mutatóként is használható a siker érdekében. A nem reagálók esetében a kezelést abba kell hagyni, vagy - ha lehetséges - alternatív terápiát kell alkalmazni [5].

Jelenleg az elhízás gyógyszeres kezelésének lehetőségei világszerte változnak. Európában az egyetlen forgalomban lévő, jóváhagyott gyógyszer az orlisztát. Ez a triglicerid lipáz inhibitor 30% -kal csökkenti a zsír felszívódását. Tekintettel arra, hogy hatásának helye a gyomor-bél traktuson belül van, várható gyomor-bélrendszeri mellékhatásainak viselkedési következményei lehetnek az energiatartalmú, magas zsírtartalmú ételek elkerülése szempontjából [13]. Az orlisztát két adagban kapható: 120 mg t.d. (vényköteles) és 60 mg t.d. (OTC). Hipokaloros, alacsony zsírtartalmú étrenddel kombinálva 3-4% -os kiegészítő súlycsökkenés átlaghatással egészíti ki az életmódbeli beavatkozást [14], amely szerénynek tűnhet, de a válaszadó alcsoportokban ez a hatás nagyobb lehet. A közzétett adatok a hatékonyságot és a biztonságosságot négy év alatt mutatják be [15]. Fontos, hogy az orlisztát jótékony hatással van a vérnyomásra, az LDL-koleszterinszintre és az inzulinrezisztenciára, ami javítja a vércukorszintet. Ez a hatás jelentősen hozzájárul a 2-es típusú cukorbetegség megelőzéséhez [11,16,17].

Míg a bariatrikus metabolikus műtét sokkal hatékonyabb beavatkozás a súlycsökkenés szempontjából (a kezdeti testtömeg 15–40% -os súlyvesztése), invazív, és nem biztos, hogy a betegek többségének megfelelő; ráadásul széles körű felhasználása korlátozott lehet a betegek nagy száma miatt. Így jelentős szükség van hatékonyabb noninvazív kezelési lehetőségekre, amelyek áthidalják az életmód-módosítások, valamint az orlisztát és a műtéti beavatkozások közötti szakadékot. Jelenleg számos új súlycsökkentő gyógyszert tesztelnek klinikai vizsgálatokban világszerte [18]. Az ilyen gyógyszerek új kezelési lehetőségként szolgálhatnak. A jövőben egy politerápiás stratégia versenyezhet a súlycsökkenés hatékonyságával, biztonságosságával és eredményeivel kapcsolatban [19].

Az elhízás orvosi kezelése - A szabályozás frissítése

Ezt a nem kielégítő helyzetet szem előtt tartva 2012-ben az Amerikai Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) két új gyógyszert (lorcaserine és nyújtott hatóanyag-leadású topiramát/fentermin kombináció) [20], nemrégiben (2014. szeptember) pedig egy harmadik gyógyszert regisztrált, nevezetesen naltrexon és bupropion kombinációja.

A Lorcaserin (10 mg naponta) szelektív szerotonin-5-HT2C agonista, amely szabályozza az ételbevitelt és a testtömeg körülbelül 3-4% -ának csökkenését eredményezi [21]. A gyógyszer az 5-HT alapú megközelítések hosszú sorában az étvágy csökkentésére szolgál. Az 5-HT2C agonizmus, az 5-HT felszabadulás és az újrafelvétel gátlása mellett kimutatták, hogy elnyomja az éhséget és erősíti a jóllakottságot. A szerotoninerg gyógyszerek biztonságosságának történeti kérdései ellenére jelenleg a lorcaserin biztonsági profilját elfogadhatónak tekintik, legalábbis ott, ahol engedélye van. Így a gyógyszer érdekes kezelési lehetőség lehet, különösen azoknál a 12 hetes válaszadóknál, akik 1 év után jó 10 kg-os fogyást mutatnak [22]. A gyógyszert azonban Európában nem hagyták jóvá. Az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek bizottságának (CHMP) véleménye szerint a jelenlegi bizonyítékok alapján a gyógyszer előnyei nem haladták meg a kockázatokat.

Egy másik ígéretes gyógyszer az elhízás kezelésére a GLP-1 agonista liraglutid. A GLP-1 infúziók megbízhatóan csökkentik az energiafogyasztást az étkezés előtti éhség csökkenésével és az étkezés utáni jóllakottság erősödésével, amelyek a GLP-1 analógok és agonisták esetében néha megfigyelhető hatások [28]. Ezt a GLP-1 agonistát széles körben tanulmányozták a 2-es típusú cukorbetegségben, és világszerte számos országban forgalmazzák ennek kezelésére. Néhány betegnél mellékhatások jelentkeznek, főként émelygés a terápia kezdetén (ami egyértelműen abbahagyáshoz vezethet ebben a fázisban). Mindazonáltal a gyógyszer hosszú távú biztonsági profilja kiválónak tűnik. Mivel az elhízás és a cukorbetegség annyira összefügg egymással, mint rendellenességek, a liraglutid használatának javallatának elhízásra való kiterjesztése pre- vagy nem diabéteszes populációkban ésszerű lehet [29,30]. Egy olyan vizsgálatban, amely napi 3 mg liraglutidot használt az elhízás kezelésére, körülbelül 6% -os súlycsökkenést értek el, még jobb teljesítményt nyújtva VLCD után [31].

Az Egyesült Államokban a liraglutid (0,6–1,8 mg) 2010 óta áll rendelkezésre a cukorbetegség kezelésére. Az FDA tanácsadó testülete 14–1 arányban megszavazta a liraglutidot az elhízás kezelésére, aminek eredményeként az FDA ezt később jóváhagyta. A kábítószert az európai szabályozási folyamatban is fontolgatják.

Mindezen gyógyszerészeti szerek legutóbbi áttekintése kimondta, hogy minden potenciálisan elérhető gyógyszer elősegítheti a súlycsökkentést kezeléseként [32]. Legfontosabb klinikai hozzájárulásuk azonban a súly visszanyerésének megakadályozása lehet a hatékony, nem farmakológiailag kiváltott fogyás után [33]. Ez a megközelítés magában foglalhatja más beavatkozások, például a VLCD hatásainak fenntartását az életmódkezeléssel vagy a koncentráltabb viselkedési támogatással együtt. Ezek az átfogó megközelítések nagy és hosszú távú előnyökkel járhatnak a beteg számára. A jelenlegi szabályozási környezet azonban a súlycsökkenésre összpontosít, nem pedig a testsúly visszanyerésének megelőzésére.

Eredményvizsgálatok

Az elhízás elleni gyógyszerek jóváhagyásához kardiovaszkuláris (CV) eredményvizsgálatokra jelenleg nincs szükség. Úgy tűnik azonban, hogy a múltban és a jelenben a CV eredményei különös figyelmet fordítanak az elhízás elleni gyógyszerekre is. Egy olyan populációban, amely mindenesetre nagy a kockázata a CV kimenetelének, egyértelműen problémát jelentenek azok a gyógyszerhatások, amelyek ezt a kockázatot erősíthetik. Fontos megjegyezni, hogy az elhízás elleni gyógyszerek közelmúltbeli klinikai kísérletei, amelyeket a rövid és középtávú, legfeljebb 2 évig tartó jelenlegi szabályozási keretek között terveztek, nem mutattak ki semmilyen biztonsági problémát sem a topiramát/fentermin, sem a lorcaserin tekintetében.. Az EASO által az elhízás elleni gyógyszerek alkalmazásával kapcsolatos döntéshozatal megkönnyítése érdekében megfogalmazott iránymutatásoknak természetesen klinikai bizonyítékokon kell alapulniuk. Ezért megfelelően megtervezett CV biztonsági vizsgálatokat kell végezni az új elhízás okozta kórokozók számára a jóváhagyás előtt vagy után. Csak azoknál a gyógyszereknél, amelyek nincsenek hatással a CV-kockázat validált markereire, vagy olyan mechanikus indoklással, amely a CV-hatásokat rendkívül valószínűtlenné teszi (pl. A gyomor-bél traktusban ható és nem felszívódó orlisztát), úgy tűnik, hogy egy CV előzetes vagy utáni elvégzése szükséges jóváhagyás.

Következő lépések

Európában jelenleg olyan helyzetben vagyunk, amikor a túlsúly és az elhízás magas prevalenciája ütközik egy olyan forgatókönyvvel, amelyben a hatékony gyógyszeres kezelések nem állnak rendelkezésre. Eljött az ideje, hogy rendszeres megbeszéléseket kezdeményezzenek a gyógyszeres elhízás terápiájának kardiometabolikus kockázatairól a legfontosabb érdekelt felekkel és döntéshozókkal Európa-szerte EU-s és országos szinten. Ezzel mind az elhízás járványának szélesebb körű megértését, mind az elhízás kezelésében a sürgős kielégítetlen orvosi szükségletek mélyebb felismerését nyerhetjük. Ennek a vitának egyértelműen bizonyítékokon kell alapulnia. A kockázat/haszon arány európai kontextusban kiemelkedő jelentőségű. De azok a kockázatok, amelyek nem értékelhetők a meglévő klinikai vizsgálatok során, mivel a betegcsoportok tükrözik az ilyen gyógyszeres terápia kiválasztott célcsoportját, nem lehetnek előfeltételei a gyógyszer jóváhagyásának. Annak ellenére, hogy további megfelelő vizsgálatokban foglalkozni kell velük, a poszt-klinikai értékelés elegendőnek és indokoltnak tűnik.

Az EASO ezért felszólítja az Európai Bizottságot, az Európai Parlamentet, a CHMP-t és az összes tagállamot, hogy működjenek együtt annak biztosítása érdekében, hogy az új elhízási kezelési lehetőségek könnyebben elérhetőek legyenek annak érdekében, hogy az e területre kiterjedő kielégítetlen orvosi igényeket kiküszöböljék. az európai polgárok és a társadalom Ez nem azt jelenti, hogy felhagyunk a kockázat-haszon modellel, hanem azt kérjük, hogy szisztematikusan és hatékonyan alkalmazzuk a jóváhagyási és szabályozási folyamathoz. Már létezik olyan intézkedések és eszközök platformja, amelyek a jóváhagyott csoportok előtti és utáni jóváhagyás előtt alkalmazhatók a tervezett populációk kockázatának felmérésére. Ha sikeresen kezeljük az elhízást, akkor blokkoljuk számos fő krónikus betegség kulcsfontosságú előrehaladási útvonalát. Az elhízás kezelésében elért haladás jelentős társadalmi és gazdasági eredmény lenne, és személyes jelentőséggel bírna az elhízott egyének és családjaik milliói számára, akik segítséget kérnek.

Köszönetnyilvánítás

A szerzők szeretnék elismerni Dr. Emma Boyland, Pszichológiai Tudományok Tanszék hozzájárulását, Liverpooli Egyetem, Liverpool, Egyesült Királyság.