Az elhízás a gyermekkori B-prekurzor akut limfoblasztos leukémia indukciós terápiáját követően maradék leukémiával jár

  • Osztott képernyős
  • Megosztás ikonra Ossza meg
    • Facebook
    • Twitter
    • LinkedIn
    • Email
  • Eszközök ikonra Eszközök

    • Etan Orgel, Jonathan Tucci, Waseem Alhushki, Jemily Malvar, Richard Sposto, Cecilia H. Fu, David R. Freyer, Hisham Abdel-Azim, Steven D. Mittelman; Az elhízás a gyermekkori B-prekurzor akut limfoblasztos leukémia indukciós terápiáját követően maradék leukémiával jár. Vér 2014; 124 (26): 3932–3938. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2014-08-595389

      elhízás

      Hivatkozási fájl letöltése:

      Főbb pontok

      Az elhízás a perzisztáló minimális reziduális betegség fokozott kockázatával jár együtt a gyermek BP-ALL indukciós terápiája után.

      Absztrakt

      Az elhízás rosszabb eseménymentes túléléssel (EFS) jár együtt gyermekkori akut limfoblasztos leukémia (ALL) esetén. A csontvelőben a tartósan minimális reziduális betegség (MRD) a multidimenzionális áramlási citometriával (MDF) mérve kulcsfontosságú korai prognosztikai mutató, és szorosan összefügg az EFS-szel. Ezért feltételeztük, hogy az elhízás az indukció során pozitív indukciós végi MRD-hez kapcsolódik (≥0,01%). Elemeztük a végső indukciós csontvelő minták MDF-ét egy 198 gyermekből álló, egykori kohorszból, újonnan diagnosztizáltuk a B-prekurzor ALL-t (BP-ALL), és a gyermekek onkológiai csoportjának indukciós rendjeivel kezelték. Felmértük a testtömeg-index befolyását a pozitív end-indukciós MRD kockázatára a csontvelőben. A BP-ALL kohorszunkban 30 gyermek (15,2%) volt túlsúlyos és 41 (20,7%) elhízott a diagnózis felállításakor. A kezelési válasz megállapított prediktoraitól függetlenül az elhízás az indukció során szignifikánsan nagyobb kockázatot jelentett a perzisztáló MRD szempontjából (esélyhányados, 2,57; 95% konfidencia intervallum, 1,19-5,54; P = 0,016). Az elhízás és a túlsúly a gyengébb EFS-hez kapcsolódott, függetlenül a végindukciós MRD-től (P = 0,012). Az elhízott, újonnan diagnosztizált BP-ALL-ben szenvedő gyermekeknél fokozott a pozitív end-indukciós MRD és a gyengébb EFS kockázat.

      Bevezetés

      Mód

      Tanulmányi kohorsz

      Súlyosztályozás

      A diagnózis és az indukció végén mért magasságot és súlyt használták az egyes gyermekek testtömeg-indexének (BMI) kiszámításához. Az időpontok közötti várható magasságváltozásokat a klinikai mérés hibahatárán belül találtuk (átlag 17 különbség) Minden gyermek százalékát súlycsoportba soroltuk a CDC túlsúlyos küszöbértékei (85% és 94% között) és elhízottak között. (≥95. percentilis). A 85. percentilis alatti gyermekeket ebben a vizsgálatban „soványnak” minősítették.

      Az MRD elemzése

      Az MRD-t a vizsgálati periódusban az indukció végén végződő csontvelő mintákból nyertük, és 4-színű, többdimenziós áramlási citometriával határoztuk meg. A csontvelő mintákat kettős lézeres FACSCalibur áramlási citométerrel elemeztük CellQuest és CellQuestPro szoftverrel (BD Biosciences, San Jose, Kalifornia) az intézményi klinikai áramlási citometriás laboratóriumban, amely rutinszerűen vizsgálja az MRD-t a kutatás és a klinikai követelmények szempontjából. Az MRD-t olyan sejtek kóros csoportja határozta meg, amelyek eltértek az antigén expressziójának normális mintáitól a sejtvonal-specifikus érési szakaszokban a normális vagy regeneráló csontvelő sejtekkel összehasonlítva, és ha van ilyen, akkor a sejtcsoportok, amelyek a leukémiára specifikus immunfenotípusokat expresszálták a diagnózis. A 18-21 MRD-t a maradék leukémiás blasztok arányaként számítottuk az összes mononukleáris sejthez viszonyítva. 22 Mivel a kimutatható MRD mennyisége (azaz a remisszió mélysége) további kockázatot jelent a relapszusra, 8 MRD-t elemeztek folyamatos változóként. Az MRD-t pozitívnak vagy negatívnak is elemezték (0,01% -os maradék leukémia-blasztok küszöbének alkalmazásával határozta meg), amint azt a korábbi nagy kohorszokból megállapították gyermekkori ALL 8-ban, és beépítették a jelenlegi első vonalbeli Gyermek Onkológiai Csoport-vizsgálatokba és terápiába. 16.

      Statisztikai analízis

      Az MRD-pozitivitás megoszlását Pearson χ 2 tesztjével értékeltük az indukció végi súlykategóriák között súlykategória szerint a diagnózis felállításakor. A 23. logisztikai regresszióanalízist használtuk a súlykategóriás prediktorok pozitív MRD jelenlétére vagy hiányára gyakorolt ​​hatásának elemzésére az indukció végén. Azokat a kovariátumokat, amelyek befolyásolhatják a kezelésre adott választ (1. táblázat), egyváltozós elemzésekkel szűrtük. Ezután két többváltozós modellt állítottak össze fordított, lépésenkénti szelekció alkalmazásával, a szignifikáns változók P 24-nél történő megtartásával. A logisztikus regresszióhoz fordított, lépésenkénti szelekciót állítottak össze, kezdve a diagnózisban jelen lévő prediktorokkal, és beépítve a végindukciós MRD-t az EFS megállapított prediktoraként. Eltérő rendelkezés hiányában a P értékek kétoldalas tesztekre vonatkoznak. A statisztikai számításokat a Stata 11 25 és R szoftverrel végeztük. 26.

      Demográfiai és betegségjellemzők

      Jellemző. Minden beteg. Súlykategória a diagnózis felállításakor. P * . Sovány . Túlsúlyos. Elhízott . Nem. . %. Nem. . %. Nem. . %. Nem. . % . Sovány . Túlsúlyos. Elhízott . Nem. . %. Nem. . %. Nem. . %. Nem. . % .
      Teljes 198 100,0 127. 64.1 30 15.2 41 20.7
      BMI percentilis a diagnózis felállításakor
      Átlag ± SD 60,3% ± 33,3%
      Hatótávolság . Minden beteg. Súlykategória a diagnózis felállításakor. P * .
      Teljes 198 100,0 127. 64.1 30 15.2 41 20.7
      BMI percentilis a diagnózis felállításakor
      Átlag ± SD 60,3% ± 33,3%
      Hatótávolság *

      Pearson χ 2 tesztje a prediktorok eloszlására a BMI súlykategóriájában.

      Ezenkívül elemezték a Gyermek Onkológiai Csoportonkénti „nagyon magas kockázatú” életkori küszöböt.

      CNS1, nincs WBC vagy robbanás; CNS2, §

      Ugyanaz a beteg M3 velővel és 30% reziduális leukémiával áramlási citometriával.

      CNS, központi idegrendszer; NA, nem alkalmazható; SD, szórás.

      Eredmények

      A vizsgálati időszak alatt 237 betegnél ALL diagnosztizált beteg közül a végső kohorsz 198 betegből állt, akiknél a BP-ALL nem volt alkalmas (n = 26) vagy nem értékelhető (n = 13) beteg kizárására (1. kiegészítő ábra). A kohorsz demográfiával, betegségekkel és kezelésekkel kapcsolatos információit az 1. táblázat mutatja be. A kohorsz kb. Egyharmada túlsúlyos (n = 30 [15,2%]) vagy elhízott (n = 41 [20,7%]) volt a diagnózis. A kohorsz több mint fele (n = 110 [55,5%]) hízott az indukció során. Azok közül, akik soványak voltak a diagnózis idején (n = 127), 45 (35,4%) elegendő súlyt kapott ahhoz, hogy túlsúlyosnak (n = 23/127 [18,1%]) vagy elhízottnak (n = 22/127 [17,3%) minősüljön. ]) az indukció végére (1. kiegészítő táblázat). Megjegyzendő, hogy a tanulmány az intézményi demográfiai adatok alapján túlnyomórészt spanyol népességet tartalmazott (n = 157/198 [79,3%]). Amint arról korábban országosan 27 és egy közelmúltbeli ALL populációban beszámoltunk, 28 elhízás volt jellemzőbb a kohorszunkban a spanyol populációban. Összhangban a nemzeti átlagokkal, az elhízás gyakrabban fordult elő csoportunkban férfiaknál, 27 serdülőnél (különösen a 13 éves vagy annál idősebbek), 27 és a Down-kóros gyermekeknél. 29 Nem találtunk szignifikáns különbséget az NCI/Róma kockázati kategóriában és a citogenetikai osztályozásban.

      A tartós MRD kockázata súlyállapot alapján a diagnózis felállításakor

      Többváltozós logisztikus regresszió tartós indukciós végi MRD esetén ≥0,01%

      Változó *. Egyváltozós elemzések. Többváltozós modell 1. 2. többváltozós modell . VAGY 95% CI. P. VAGY 95% CI. P. VAGY 95% CI. P . VAGY 95% CI. P. VAGY 95% CI. P. VAGY 95% CI. P .
      Kor (y), folyamatos 1.07 1.01-1.14 .014
      Életkor a diagnózis felállításakor (y) .030
      . Egyváltozós elemzések. Többváltozós modell 1. 2. többváltozós modell .
      Kor (y), folyamatos 1.07 1.01-1.14 .014
      Életkor a diagnózis felállításakor (y) .030
      *

      A táblázatban csak jelentős változókat ábrázolunk. A nem, az etnikum, a 21-es triszómia és a CNS-betegség jelenléte nem volt szignifikánsan összefüggésben a tartós MRD-vel a csontvelőben. A többváltozós modell felépítésének és a prediktorok megtartásának leírását lásd a „Módszerek” részben.

      Egyetlen ismeretlen citogenetikájú beteget kizártunk az elemzésből.

      A súlyváltozást a súlykategóriával való kölcsönhatás szempontjából is tesztelték, és nem volt szignifikáns (P = .101 az 1. modellben és P = .157 a 2. modellben).

      A pozitív MRD prevalenciája a BMI percentilis alapján. Az MRD státusz és a BMI percentilis, mint állandó változó közötti kapcsolat szemléltetésére, a CDC által meghatározott küszöbértékek figyelembevétele nélkül, monoton, nem csökkenő logisztikai modell illeszkedett az adatokhoz (görbe vonal; a hibasávok 95% konfidencia intervallumnak felelnek meg a 6 csoportok [n = 33 csoportonként]). Ez az MRD-pozitivitás megnövekedett prevalenciáját mutatta a legmagasabb BMI-százalékoknál, amint azt az ábra mutatja. Ennek a megállapításnak a jelentőségét permutációs teszttel igazolták (P = 0,02).

      A pozitív MRD prevalenciája a BMI percentilis alapján. Az MRD státusz és a BMI percentilis, mint állandó változó közötti kapcsolat szemléltetésére, a CDC által meghatározott küszöbértékek figyelembevétele nélkül, monoton, nem csökkenő logisztikai modell illeszkedett az adatokhoz (görbe vonal; a hibasávok 95% konfidencia intervallumnak felelnek meg mind a 6 egyenlő esetén csoportok [n = 33 csoportonként]). Ez az MRD-pozitivitás megnövekedett prevalenciáját mutatta a legmagasabb BMI-százalékoknál, amint azt az ábra mutatja. Ennek a megállapításnak a jelentőségét permutációs teszttel igazolták (P = 0,02).

      A tartós MRD kockázata az indukció során bekövetkező súlyváltozás miatt

      Az indukció során tapasztalt súlyváltozásról nem derült ki, hogy az MRD szignifikáns előrejelzője lenne a kezdő súly kontrollálásakor (bármilyen súlycsökkenés változás és/vagy súlygyarapodás nélkül, MV1: OR, 1,28 [95% CI, 0,63–2,60; P =. MV2: VAGY, 1,27 [95% CI, 0,62 - 2,57; P =, 51]. A súlyváltozás és a kiinduló súlykategória közötti kölcsönhatás elemzése szintén nem volt szignifikáns egyik többváltozós modellben sem (MV1: P = .101; MV2: P = .157). Azok a gyermekek vizsgálata, akiknek a BMI-je megváltozott az indukció során, azt mutatta, hogy azok a gyermekek, akik soványnak kezdtek, de elegendő súlyt kaptak ahhoz, hogy túlsúlyosnak vagy elhízottnak minősítsék őket, nem mutattak eltérő MRD-arányt, mint azok, akik soványak maradtak (P =, 98; 1. kiegészítő táblázat); A súlyváltozások MRD-re gyakorolt ​​hatásának hasonló hiányát találták azoknál, akik túlsúlyosak vagy elhízottak (P = 0,50, illetve P = 0,26; 1. kiegészítő táblázat).

      Elhízás és EFS

      Súlyállapot és EFS. Cox regressziós elemzést alkalmaztunk a súlykategória diagnosztizálásakor és az MRD hatásának értékelésére a posztindukciós EFS-re. A korai ∼2 éves medián követés során az NCI/Róma kockázati kategóriához igazított túlélési görbék gyengébb túlélést mutattak (A) a túlsúlyos vagy elhízott gyermekek számára a diagnózis felállításakor, és (B) a BMI-kategória további hozzájárulását (sovány vagy nem sovány) ) az EFS-re, még az MRD csoportokon belül is (végindukciós MRD pozitív vagy negatív). A túlélési görbék az egyértelműség érdekében a diagnózis felállításától kezdve ábrázoltak.

      Súlyállapot és EFS. Cox regressziós elemzést alkalmaztunk a súlykategória diagnosztizálásakor és az MRD hatásának értékelésére a posztindukciós EFS-re. A korai ∼2 éves medián követés során az NCI/Róma kockázati kategóriához igazított túlélési görbék gyengébb túlélést mutattak (A) a túlsúlyos vagy elhízott gyermekek számára a diagnózis felállításakor, és (B) a BMI-kategória további hozzájárulását (sovány vagy nem sovány) ) az EFS-re, még az MRD csoportokon belül is (végindukciós MRD pozitív vagy negatív). A túlélési görbék az egyértelműség érdekében a diagnózis felállítása óta ábrázolva.

      Az EFS többváltozós Cox regressziós modellje

      Változó *. Egyváltozós elemzések. Többváltozós modell 1. 2. többváltozós modell . HR. 95% CI. P. HR. 95% CI. P †. HR. 95% CI. P † . HR. 95% CI. P. HR. 95% CI. P †. HR. 95% CI. P † .
      Életkor a diagnózis felállításakor (folyamatos, évek) 1.24 1.10-1.39 .001
      A diagnózisnál .001
      . Egyváltozós elemzések. Többváltozós modell 1. 2. többváltozós modell .
      Életkor a diagnózis felállításakor (folyamatos, évek) 1.24 1.10-1.39 .001
      A diagnózisnál .001
      *

      A táblázatban csak jelentős változókat ábrázolunk.

      Valószínűségi arány P értékek.

      Az MRD mint log10 (MRD% + 1) transzformált folyamatos változó regressziós együtthatója az 1 többváltozós modellben szerepel.

      Vita

      Legjobb tudomásunk szerint ez az első jelentés, amely leírja az elhízás (BMI-n keresztüli) és a végindukciós MRD kulcsprognosztikai marker közötti összefüggést gyermekkori ALL-ben. A BP-ALL-ben szenvedő gyermekeknél, akiknél a diagnózis elhízott, az indukciós terápiára adott válaszok gyengébbek voltak, amit a csontvelőben a perzisztáló MRD-nek több mint kétszer nagyobb kockázata bizonyít. Súlykategóriától függetlenül azok a gyermekek, akiknél a diagnózis felállításakor a legmagasabb a BMI-százalék, nagyobb valószínűséggel maradtak MRD-pozitívak az indukciós terápiát követően. Azok, akik az MRD pozitívak maradtak az indukció végén, alacsonyabb EFS-vel rendelkeztek, mint azt előre láthatnánk, 8,22, de a BMI jelentős további kockázatot jelentett egy eseményhez még a végindukciós MRD elszámolása után is. A túlsúly vagy az elhízás így az indukciós szakasz után is káros hatással lehet az EFS-re. Az elhízás és a végindukciós MRD közötti összefüggés itt azt jelzi, hogy az adipozitás hatása a túlélésre a gyermekkori ALL-ben már jelen van, és a diagnózis felállításától kezdve jelentős.

      Megjegyzendő, hogy kohorszunk a spanyol gyermekek többségéből állt, a népesség különösen hajlamos az elhízásra. 27,48 Noha az azonosított spanyol populációk a rosszabb EFS-szel társultak, ennek a különbségnek 43,49 nagy részét úgy gondolták, hogy a kezelési sémák betartásának csökkenése az eredménye, 50 ez a tényező általában nem okoz gondot a szorosan ellenőrzött indukciós szakaszban. A leukémiában szenvedő spanyol gyermekek korábbi populációs tanulmányai azonban utalásokat adtak a betegség válaszának különbségére ebben a csoportban. 49 A leukémia biológiájával kapcsolatos újabb adatok fokozottan támogatják ezt a hipotézist azáltal, hogy azonosítják az új, magasabb kockázatú mutációk megnövekedett prevalenciáját a spanyol ALL-ben szenvedő gyermekeknél. 51-54. Amikor az etnikai hovatartozást belefoglaltuk az elemzésbe, elhanyagolható hatást tapasztaltunk a tanulmány végső indukciós MRD elsődleges eredményére. Bár ez támogatja az elhízás és a tartós MRD független asszociációját, kiemel bizonyos populációkat, ahol az elhízás elterjedt (például spanyol, serdülők és fiatal felnőttek), és akik így különös veszélyeztetett csoportokat alkotnak.

      Ez a tanulmány új összefüggést jelent a diagnózis feletti elhízás és a végindukciós MRD tartós fennállása között, amely a leukémia visszaesésének fontos előrejelzője. A BMI EFS-re vagy relapszus-kockázatra gyakorolt ​​hatásának elemzését ALL-ben bonyolítja a BMI folyamatos változása az ALL-terápia során. Ennek az elemzésnek az ereje tehát az MRD proximális végpontjának használatában rejlik. Bár nem zárhattuk ki az összes heterogenitást (különösen a dexametazon vagy a prednizon alkalmazásában a legújabb HR-ALL protokollokban), a 3- vagy 4 gyógyszeres indukciós terápia relatív egységessége az NCI/Róma kockázati kategóriákban és a rövid időtartam mivel az elsődleges végpont minimalizálta a kezeléssel összefüggő változók megzavarásának kockázatát, amelyek elhúzódó terápia során jelentkeznek. Ezek a megállapítások javítják az elhízás és az ALL eredmények közötti kapcsolat megértését, és ezeket nagyobb populációkban végzett nagyobb vizsgálatokban kell megerősíteni.

      A cikk online verziója adat kiegészítést tartalmaz.

      Részben bemutatva az Amerikai Rákkutató Szövetség 105. éves ülésén, San Diego, Kalifornia, 2014. április 5–9.

      A cikk megjelenési költségeit részben oldaldíjak fedezték. Ezért, és kizárólag ennek a ténynek a jelzésére, ezt a cikket ezennel a „reklám” megjelöléssel látjuk el az 18 USC 1734. szakaszának megfelelően.

      Köszönetnyilvánítás

      Ezt a tanulmányt részben a Leukémia és Lymphoma Társaság transzlációs kutatási programjának támogatása (LLS-6249-11) támogatta.

      Szerzőség

      Közreműködés: E.O., S.D.M. és D.R.F. fogant a tanulmány; E.O., H.A.-A. és S.D.M. megtervezte a tanulmányt; J.T., W.A. és E.O. összegyűjtötte az adatokat; HA. létrehozta az áramlási citometriát és elemezte az összes MRD-t; R.S. és J. M. elvégezte a statisztikai elemzést; és az összes szerző segített az eredmények értelmezésében és a cikk megírásában.

      Érdekkonfliktusok nyilvánosságra hozatala: A szerzők kijelentik, hogy nincsenek versengő pénzügyi érdekek.