Kalóriakorlátozás a 2-es típusú cukorbetegség hosszú távú remissziójában

Roy Taylor

Newcastle Egyetem, Newcastle upon Tyne, Egyesült Királyság

ABSZTRAKT

A hipotézissel kezdve, amely egyszerű magyarázatot tételezett fel a 2-es típusú cukorbetegség alapvető okából, egy tanulmánysorozat paradigmaváltást vezetett be az állapot megértésében. A zsír fokozatos felhalmozódása a májban és a hasnyálmirigyben végül a béta sejtek differenciálódásához és a speciális funkciók elvesztéséhez vezet. Az ennek következtében fellépő hiperglikémia normalizálható a máj és a hasnyálmirigy felesleges zsírjának eltávolításával. Jelenleg ez csak jelentős súlycsökkenéssel érhető el, ehhez egy egyszerű gyakorlati és hatékony módszert dolgoztak ki és alkalmaztak egy tanulmánysorozatban. Azoknál az embereknél, akik korábban 2-es típusú cukorbetegségben szenvedtek, a poszt-diabétesz állapota hosszú távú lehet, feltéve, hogy elkerülik a súly visszanyerését. Jelentős a következménye a személyes egészségre és a nemzeti egészséggazdaságra.

Megalapozott hiedelmek a 2-es típusú cukorbetegségről

A 2-es típusú cukorbetegséget régóta egész életen át tartó állapotnak tekintik, amely menthetetlenül progresszív. A modern kezelések ellenére a hosszú távú szövődmények továbbra is gyakoriak és pusztítóak. Ezeket a klinikai megfigyeléseket részletes tanulmányok támasztják alá, amelyek azt mutatják, hogy az emberek 50% -a inzulinterápiát igényel 10 év 2-es típusú cukorbetegség után. 1

A 2-es típusú cukorbetegség mögöttes patofiziológiája egyértelműnek tűnt: az inzulinrezisztencia és a folyamatosan progresszív béta-sejthiba. Az Egyesült Királyság Prospektív Diabétesz Tanulmánya (UKPDS) kimutatta, hogy a béta sejtek funkciója a diagnózis idejére a normál érték körülbelül 50% -ára csökkent, 2 és a farmakológiai kezeléstől függetlenül tovább csökkent. 3 A béta sejtek azonosítására inzulin immunfestést alkalmazó szövettani vizsgálatok ezt a béta sejtek számának 50% -os csökkenésével igazolták. 4 Feltételezzük, hogy ez a béta sejtek folyamatos halálát vagy apoptózisát tükrözi. Az egész test inzulinrezisztenciájának értékeléséhez az inzulin bilincset az arany standard módszernek tekintették, annak ellenére, hogy ez túlnyomórészt az izmokat értékeli. Az izom inzulinrezisztenciája a legkorábbi észlelhető figyelmeztető jelként bizonyult arra, hogy a 2-es típusú cukorbetegség kialakulhat. 5 A kutatások túlnyomórészt ezért az izom inzulinrezisztenciájának gyógyszerekkel (pl. Tiazolidinedionokkal) történő javításának jobb módjainak meghatározására irányultak. A béta-sejtek látszólagos elvesztése áthatolhatatlannak tűnt a terápiás beavatkozás szempontjából.

Ennek következménye az volt, hogy a diagnózis felállításakor az embereknek azt mondják, hogy meg kell szokniuk egy krónikus betegség kialakulását, ami a látást, a lábakat, a szívet és az agyat veszélyezteti. De ezek a meggyökeresedett hiedelmek csak az állandóan hízó emberek csoportjainak adatain alapultak (kb. 5 kg az UKPDS intenzíven kezelt csoportjában).

Az ikerciklus hipotézise

A máj inzulinrezisztenciájának kutatása a máj zsírtartalmával kapcsolatban potenciális áttörést jelentett a megértésben; minél magasabb a májzsír, annál nagyobb a máj inzulinrezisztenciája. 6,7 Tekintettel arra, hogy az inzulin hatása szabályozza a máj glükóztermelését, a májban lévő zsírfelesleg megmagyarázhatja az éhomi hiperglikémiát. De mi a helyzet a béta sejtdefektussal, amely mindig társult a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásához? Bizonyára egy olyan gyakori betegségnek, mint a 2-es típusú cukorbetegségnek, egyetlen oka lehet, és nem különálló betegségfolyamatok a különböző szervekben? Mi van akkor, ha a zsírfelesleg a béta-sejt diszfunkcióját is okozta? Az ikerciklusú hipotézis az Occam borotváját alkalmazta (1. ábra: 1. ábra). 8 A hipotézis könnyen tesztelhető volt egy klinikai vizsgálattal, és elindult az INszulin-szekréció hasnyálmirigy-gátlásának triglicerid (Counterpoint) vizsgálata.

Arra szolgált, hogy kimutassa az éhomi plazma glükózszintjének jelentős csökkenését kis csoportban (n = 11). Az alapul szolgáló mechanizmusok tesztelésére új módszertant dolgoztak ki a hasnyálmirigy anyagának zsírmérésére fejlett mágneses rezonancia technikák alkalmazásával. Az eredmények egyértelműek voltak: a nagyon közönséges 2-es típusú cukorbetegségben szenvedők (legfeljebb 4 éves időtartamig) az alacsony kalóriatartalmú étrend megkezdése után 7 napon belül teljesen normális éhgyomri glükózszintet kaptak. Ez annak ellenére történt, hogy a diéta első napján abbahagyták a metformin terápiát. A májzsírszint 30% -kal csökkent, és a máj inzulinérzékenysége az első 7 napban normalizálódott, magyarázva az éhomi plazma glükóz változását. Az inzulinszekréció változása azonban más időintervallumot követett, fokozatosan a normális szintre javult 8 hét alatt. Az Counterpoint fő adatait a 2. ábra szemlélteti .

Az ellenpont adatai, amelyek mutatják (a) a plazma glükózját, (b) a máj triglicerid tartalmát, (c) a máj inzulin érzékenységét, (d) a hasnyálmirigy triglicerid tartalmát és (e) az első fázis inzulin válaszát. Az adatokat átlag ± standard hibaként tüntettük fel a cukorbetegeknél (kitöltött körök), és egyetlen idõpontban mértük a testsúlynak megfelelõ, nem diabéteszes kontrollcsoport esetében. Lim és mtsai engedélyével reprodukált ábrák. 9.

Tartós-e a cukorbetegség remissziója?

Egyértelműen meg kellett határozni, hogy az alapbetegség fiziológiájának megfordulása és az ebből eredő normoglikémia hosszabb távon is fennmarad-e. A nem diabéteszes glükózkontroll elérésének alapkövetelménye a 15 kg súlycsökkenés volt. Bár ez elérhetetlennek tűnhet, az Counterpoint tanulmány elvégzése érdekében pragmatikus megközelítést dolgoztak ki a mindennapi élet sikerének lehetővé tételére. 9 A tartósság kérdésének megválaszolásához optimalizálni kellett a 8 hetes nagyon alacsony kalóriatartalmú étrendről az olyan étkezési módra való átállást, amely maximalizálja az állandó testsúly hosszú távú fenntartásának esélyét. A BetA-sejtek meghiúsulása hosszú távú akcióval a kalóriabevitel normalizálására (ellensúly) című tanulmányban egy fokozatos élelmiszer-visszaállítás vezette az intenzív oktatással a normál élelmiszerekhez való visszatérést. 10 Ebben a nagyobb, 30 fős csoportban hasonló súlycsökkenés érhető el, és azoknál, akik visszatérnek a nem diabéteszes glükózkontrollhoz (nevezetesen azoknál, akiknél a cukorbetegség rövidebb időtartamú), 6 hónapra nulla súlyú visszanyerés történt. A májzsír, a hasnyálmirigy zsír és az első fázisú inzulin szekréció javulása állandó maradt, következésképpen a HbA1c nem diabéteszes szintje fennmaradt ebben az időszakban.

Az ellensúly egyensúlyának biztató eredményeit kiterjesztette a randomizált diabétesz visszafordulási klinikai vizsgálat (DiRECT). 11 Ezt a nagyméretű vizsgálatot alapellátási ápolónők vagy dietetikusok végezték, ha rendelkezésre állnak, és a beavatkozás strukturált 8 órás képzésből állt a szükséges fogyás elérésének és a súly visszanyerésének megakadályozására. 12 hónaposan 24% -uk 15 kg-nál nagyobb súlycsökkenést ért el az intervenciós csoportban. Az intervenciós csoport 46% -a nem diabéteszes HbA1c-t tartalmazott minden antihiperglikémiás szerből. A szerven belüli zsír mögöttes változásai állandóak maradtak a remissziót elérőknél (3. ábra). A remisszió elsősorban a súlycsökkenés mértékétől függ, az eredmény folyamatosan növekszik (7%) -ról, csak 0–5 kg-os fogyásról 86% -ra, aki 15 kg-ot vagy annál többet fogyott. A résztvevők életkorának javulását nagyra értékelték, csakúgy, mint a napi lenyelés elől való menekülést a tabletták terhe elől.

A DiRECT adatai, amelyek mutatják (a) a máj trigliceridjét, (b) az összes plazma trigliceridet, (c) a máj VLDL1-TG termelését, (d) intrapankreatikus trigliceridet, (e) az éhomi plazma VLDL1-TG és (f) az éhgyomri plazma inzulint. Az idõpontok a kiindulási, a súlyvesztés utáni (5 hónap) és 12 hónaposak. A válaszadókat (akik nem cukorbeteg glükózkontrollt érnek el; n = 40) folytonos vonallal, a nem válaszolókat (akik a HbA1c vagy a plazma glükóz diabéteszes tartományában maradnak) pontozott középső zöld vonallal mutatjuk be. Azokat, akiket randomizáltak a kontrollra (a legjobb gyakorlat folytatása a jelenlegi irányelvek szerint), pontozott világoszöld vonal jelzi. Az ábra Taylor és mtsai engedélyével készült. 18.

** p 12 A glükózcsökkentő hatásokkal kapcsolatos meggyőződés helytelennek bizonyult a műtét utáni GLP-1 változásoknak, nem pedig a zsír indukálta béta-sejtek elnyomásának egyszerű felszabadulásáról. 13,14

Fontos mellékesen megjegyezni, hogy az antihipertenzív szereket az alacsony kalóriatartalmú étrend első napján is visszavonták, hogy elkerüljék az ellenpontban és az ellensúlyban megfigyelt poszturális hipotenziót. A módszertan egyértelműen alkalmazható más olyan feltételekre is, amelyekre a jelentős súlycsökkenés járna. A sikeres fogyás fő összetevői, eltekintve az alacsony kalóriabevitel tervezett, rövid időszakától, az egyén motivációja volt a cél elérésére, valamint a család és a barátok támogatása. A közelmúltban összefoglalták a testsúly visszanyerésének elkerülésére vonatkozó táplálkozási megközelítést. 15 A testsúlycsökkenés szakaszában a testmozgás növekedését nem kedveltük, mivel ez általában kompenzáló étkezéssel jár. Ez a jelenség magyarázza, hogy az emberek egy része miért nem tud fogyni a hagyományos gondozás alatt. 16 A testsúly fenntartása során azonban erősen ösztönözni kellett a fizikai aktivitás folyamatos növekedését. Ennek az egy-két megközelítésnek az elismerése a fogyás és a testsúly fenntartásának nagyon különböző szakaszaiban döntő fontosságú.

A cukorbetegség visszafordulásának patofiziológiai alapjai

A Counterpoint tanulmány hipotézisvezérelt kialakítása meglepően magas májzsírt mutatott ki a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedőknél, és a súlycsökkenés drámai normális szintre esését. Ez lehetővé tette a hasnyálmirigyen belüli zsír csökkenését a nagyon alacsony sűrűségű lipoprotein-triglicerid májból történő exportjának csökkenése és az első fázis normális inzulinválaszának visszatérése miatt. Lehetséges volt leírni a 2-es típusú cukorbetegség etiológiájának új megértését az Ellenpont alapján, a cukorbetegek válasza pedig egyszerűen információt szolgáltatott állapotuk megfordítására. 17 Az ellensúly és a DiRECT egyaránt kiterjesztette ezeket az eredményeket. Különösen a DiRECT esetében hangsúlyozták a szerven belüli zsírfelhalmozódás mértékét a közönséges 2-es típusú cukorbetegségben. Az intervenciós csoportban a májzsír 16,0% ± 1,3% -ról 3,1% ± 0,5% -ra, a hasnyálmirigy zsírja pedig 8,7% ± 0,4% -ról 7,8% ± 0,4% -ra csökkent (ábra (3. ábra 3a). 2-es típusú cukorbetegség, mivel a diagnózis egyértelműen kiderült az Counterbalance adatkészletből, a 8 éves időtartamúaknál 60% -os remisszió volt14. - a cukorbetegség cukorbetegségének szintje kissé, de lényegesen rövidebb ideig tartott

Fontos felismerni a cukorbetegség diagnosztizálásának nemzetközileg elfogadott küszöbét (HbA1c> 48 mmol/mol vagy 6,5%), és azt, hogy egy személy elérte a posztdiabétesz állapotát, ha tartósan ezen szint alatt marad minden antidiabetikus szernél. 31 A poszt-diabétesz nagyon különbözik a pre-cukorbetegségtől, annak ellenére, hogy mindkettőnek hasonló a glükózszintje. Az előbbit alacsonyabb plazma lipid és alacsonyabb vérnyomás jellemzi, utóbbit azonban magas plazma lipid és vérnyomás jellemzi. A QRISK segítségével végzett 10 éves érrendszeri kockázat szempontjából egy átlagos 2-es típusú cukorbetegség 23% -ról 7% -ra csökken, az 55 éves átlagos életkorú csoport szívkora 71-ről 56 évre csökken. 32 Míg a pre-cukorbetegség kiszámíthatatlanul progresszív, a poszt-diabétesz hosszú távon állandó marad, feltéve, hogy a súly stabil marad, és kiszámíthatóan visszatér a 2-es típusú cukorbetegségre, ha a súly visszatér az előző szintre.

További kérdések

A Counterpoint tanulmány publikálása 2011-ben jelentős érdeklődési beáramlást váltott ki a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedőktől, és egy weboldalon elhelyezték a „hogyan kell csinálni?” Információkat. Ezt követően sok egyén beszámolt saját tapasztalatairól, 77 pedig elegendő információt szolgáltatott az elemzéshez. 34 A többség normális glükózkontrollt tudott elérni, miután abbahagyta az orális hipoglikémiás szereket. A csoport fele ezt orvosi segítség nélkül, esetenként orvosi tanács nélkül érte el. Egyes személyek önsegítő hálózatokat hoztak létre, és megfigyeléseiket az interneten tették közzé. Az információs kor egyik előnye, hogy az orvosok közvetlenül meghallgathatják sok, adott állapotú ember észrevételeit.

Az orvosok és tudósok a 2-es típusú cukorbetegség paradigmaváltásának elfogadását az Counterpoint (2011) utáni első években szükségszerűen óvatosnak tekintették, de különösen a DiRECT 2017-es publikációját követően a 2-es típusú cukorbetegség potenciális reverzibilitása széles körben elfogadottá vált. 35 A tanulmányba történő toborzást gyorsan túlszámolták, ami jól szemlélteti, hogy az egészségügyi szakemberek alábecsülték a szenvedők által érzett intenzív ellenszenvet a 2-es típusú cukorbetegség iránt. Ez nyilvánvalóvá vált a cukorbetegek körében végzett James Lind Alliance nagyszabású felméréséből, amely kimutatta, hogy első számú kutatási prioritásuk a következő: „Megfordítható-e a 2-es típusú cukorbetegség és hogyan lehet ezt a legjobban megvalósítani?”. 32

Az állapotból való lehetséges menekülési útvonalat sokan lelkesen elfogadják, egészségügyi szakembereik meglepetésére, akik a szokásos fogyókúrás programokban kudarchoz szoktak. Az egészség visszaszerzése iránti lelkesedés gyakran hivatkozott okai közé tartozik a „cukorbetegség” elutasító címkéjének eltávolítása, az állandó tablettafogyasztás és a komplikációktól való félelem. A 2-es típusú cukorbetegség hosszú távú remissziójának fő nehézsége a fogyás fenntartása a mindennapi élet hevedereivel és nyilakkal szemben. A súlygyarapodás leggyakoribb mintázata a DiRECT első évében az állandó testsúly volt, majd az egyén számára bekövetkezett néhány fontosabb élet esemény következtében gyors visszanyerés. A DiRECT második évének eredményei 2019 elején lesznek elérhetők, és ez további kemény információkat szolgáltat a fenntarthatóságról ebben az alapellátásban.

Továbbra is fennáll a kérdés, miért vannak olyan személyek, akiknek fogékonyak a béta-sejtek a zsírsavak fokozott expozíciójának. Sok ember zsírmájbetegségben szenved és megemelte a plazma triglicerid szintjét, de ezeknek csak egy része folytatja a 2-es típusú cukorbetegség kialakulását. Részletes genetikai vizsgálatokra van szükség a fogékonyság nyilvánvaló mértékének alapjainak meghatározásához a különböző egyéneknél. Ezt nem szabad hagyni, hogy elterelje a figyelmet a fent tárgyalt tanulmányokban bemutatott fő szempontról: ha egy személy valódi 2-es típusú cukorbetegségben szenved, akkor több zsír van, mint amennyit a béta-sejtjeik elviselnek.

Összegzés

A 2-es típusú cukorbetegség egyszerű feltétel, hogy több zsírt szerzett be, mint amennyivel az egyén teste képes megbirkózni. A felesleges zsír felhalmozódott a májban és a hasnyálmirigyben, és az egyén béta-sejtjei hajlamosak a zsír okozta dedifferenciálódásra. A rövid ideig tartó cukorbetegségben szenvedők nagy részében robusztus és gyakorlati eszközöket fejlesztettek ki a nem diabéteszes glükózkontroll hosszú távú elérésére vagy helyreállítására.

Köszönetnyilvánítás

Hálásan köszönjük Dr. Ee Lin Lim, Sarah Steven, Carl Peters, Ahmad Al-Mrabeh, Kieren Hollingsworth és Sviatlana Zhyzhneuskaya (a Newcastle Egyetem összes mágneses rezonancia központjának) kutatási munkáját. A DiRECT-et Michael Lean professzorral és a DiRECT-csapattal együttműködve hajtották végre.