Az elhízás csökkenő μ-opioid, de változatlan dopamin D2 receptor elérhetőséggel jár az agyban

Absztrakt

  • dopamin
  • elhízottság
  • opioidok
  • pozitronemissziós tomográfia
  • receptorok
  • jutalom

Bevezetés

Az elhízás világszerte nagy kihívást jelent az emberi egészség számára, mivel súlyos betegségekkel jár, mint például a 2-es típusú cukorbetegség, a szívkoszorúér-betegség és a stroke. Az ételjutalmat funkcionálisan elkülönülő neurokémiai mechanizmusok vezérlik, amelyek elősegítik az ösztönzés motivációját („vágyakozás”) és a hedonikus hatást („tetszés”) az étel fogyasztása során (Berridge, 2009). A felhalmozódó bizonyítékok arra utalnak, hogy az elhízás az agy jutalomkörének megváltozott neurokémiájához kapcsolódik, ami az elhízott embereket hajlamos a túlevésre (Berridge et al., 2010; Kenny, 2011; Volkow et al., 2013). A dopamin rendszer támogatja az ösztönző motivációt, a dopaminerg jutalom rendszer diszfunkciói pedig függőségi rendellenességekkel járnak. A striatumban az alkohol- és drogfüggőség az alacsonyabb dopamin D2 receptor (D2R) elérhetőséggel függ össze (Volkow és mtsai, 1996, 2001; Martinez és mtsai, 2012). Az egészségtelen étkezési szokásokkal rendelkező elhízott állatok a D2R alacsony szintű szabályozását is mutatják (Johnson és Kenny, 2010). Az elhízott embereken végzett vizsgálatok azonban ellentmondásos eredményeket szolgáltattak, némelyiknél alacsonyabb a sztriatális D2R rendelkezésre állása (Wang és mtsai, 2001; Volkow és mtsai, 2008; de Weijer és mtsai, 2011), mások pedig változatlanul a striatális D2R rendelkezésre állását ( Haltia és mtsai, 2007, 2008; Steele és mtsai, 2010).

dopamin

Míg a dopaminerg rendszer részt vesz az étkezési vágyban, az endogén opioid rendszer mind az ösztönző motivációban, mind a hedonikus funkciókban szerepet játszik, és kellemes érzéseket is előidéz, ha ízletes ételeket fogyasztanak (Berridge et al., 2010). A μ-opioid receptorok (MOR) a komplex opioid rendszer részeként működnek, és közvetítik az endogén opioidok, például a β-endorfinok és endomorfinok, valamint a különféle exogén opioid agonisták hatásait (Henriksen és Willoch, 2008). Az alkoholfüggőség a megnövekedett MOR rendelkezésre állással társul a ventrális striatumban, ennek oka lehet a MOR-ok felülszabályozása vagy az endogén opioidok csökkenése (Heinz et al., 2005; Weerts et al., 2011). Ezenkívül a kokainfüggőség a MOR fokozottabb rendelkezésre állásával függ össze az extenzívebb idegi területeken, például az elülső cingulátumban és a frontális kéregben (Gorelick et al., 2005). A hosszú távú opiát-kábítószer-fogyasztás azonban társul a MOR-ok alacsony szintű szabályozásához (Koch és Höllt, 2008; Whistler, 2012).

Állatkísérletek szerint az endogén opioid rendszer fontos szerepet játszik az étvágy kontrolljában. A MOR agonisták növekednek, az opioid antagonisták pedig csökkentik az ízletes ételek által okozott táplálékfelvételt és a hedonikus örömöket (Gosnell és Levine, 2009; Peciña és Smith, 2010). Az opioid-antagonisták megakadályozzák az ételkeresést és a mértéktelen étkezést (Giuliano et al., 2012; Cambridge et al., 2013). Sőt, a MOR stimulálása a nucleus accumbens héjában növeli az ételek élvezetes reakcióit, és étkezési magatartást is kiválthat (Peciña és Berridge, 2005). Az OPRM1 μ-opioid receptor gén modulálja a zsírbevitelt és az embereknél a hízás kockázatát is (Haghighi et al., 2014). Ennek megfelelően a D2R helyett a MOR változása fenntarthatja a túlzott energiafelvételt az élelmiszerek megváltozott hedonikus feldolgozása miatt. Itt meghatároztuk az elhízás összefüggését a D2R és a MOR elérhetőségével a pozitronemissziós tomográfia (PET) alkalmazásával keresztmetszeti kialakításban. Feltételeztük, hogy az elhízás összefüggésbe hozható az opioid és esetleg a dopamin neurotranszmitter rendszerekkel, ami a D2R és a MOR alacsonyabb elérhetőségében tükröződik.

Anyagok és metódusok

A vizsgálatot a Helsinki Nyilatkozatnak megfelelően hajtották végre, amelyet a Délnyugat-Finnországi Kórházi Kerület Etikai Bizottsága hagyott jóvá (SleevePET2, NCT01373892, http://www.clinicaltrials.gov). Minden résztvevő aláírta az etikai bizottság által jóváhagyott, tájékozott beleegyezési űrlapokat a vizsgálatok előtt.

Tárgyak.

A résztvevők jellemzői

Képgyűjtés és a receptor elérhetőségének számszerűsítése.

Mindkét radioligand radiokémiai tisztasága magas volt (> 99%). Pásztázás előtt katétert helyeztek az alany bal antecubitalis vénájába nyomjelző beadására. A fej a pásztázóasztalhoz volt erősítve, hogy megakadályozza a fej mozgását. Az alanyok 2 órán át böjtöltek a szkennelés előtt. Számítógépes tomográfia (CT) vizsgálatot hajtottak végre, amely csillapítási térképként és az agy anatómiai referenciaképeként szolgál. Az alanyok klinikai jólétét a vizsgálat során figyeltük.

251 ± 24 MBq [11 C] raclopridot és 251 ± 10 MBq [11 C] karfentanilt injektáltunk külön vizsgálatban, külön napokon. Injekció után az agy radioaktivitását a GE Healthcare Discovery 690 PET/CT szkennerrel 51 percig, 13 időkeret alkalmazásával mértük. Az MRI-t egy Philips Gyroscan Intera 1,5 T CV Nova Dual szkennerrel végeztük, hogy kizárjuk a szerkezeti rendellenességeket és anatómiai referencia képeket nyújtsunk a PET-vizsgálatokhoz. Nagy felbontású (1 mm 3 voxel méretű) anatómiai képeket készítettünk T1-súlyozott szekvencia felhasználásával (TR, 25 ms; TE, 4,6 ms; elfordítási szög, 30 °; szkennelési idő, 376 s).

Az összes összehangolási és regisztráció lépést az SPM8 szoftver (www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/) segítségével hajtották végre, amely a Matlab R2012a (MathWorks) rendszeren fut. A fej mozgásának korrekciója érdekében a dinamikus PET képeket először kockáról kockára igazították. Az egyes T1-súlyozott MR-képeket az átrendezett keretekből számított összegző képekhez regisztráltuk. A referencia régiók érdeklődésre számot tartó régióit (ROI) manuálisan rajzoltuk MR képekre a PMOD 3.4 verziójú szoftver (PMOD Technologies) segítségével. Az occipitalis kérget használtuk referencia-régióként a [11 C] karfentanilhoz, a kisagy pedig a [11 C] raclopridhoz. A receptor elérhetőségét a BPND-ben fejezték ki, amely az agyban a specifikus és a nem helyettesíthető kötés aránya. A BPND-t az egyes voxelek bázisfüggvény-módszerével határoztuk meg, az egyszerűsített referenciaszövet-modell felhasználásával, bemeneti adatokként referenciaszövet-idő görbékkel (Gunn et al., 1997). Ezt az eredményt nem zavarják a perifériás eloszlás vagy a radiotracer metabolizmus különbségei.

Eredmények

A teljes térfogatú elemzésből kiderült, hogy a kórosan elhízott betegeknél szignifikánsan alacsonyabb [11 C] karfentanil BPND értékek (p 11 C] racloprid BPND értékek voltak bármelyik agyi régióban. Továbbá nem voltak olyan régiók, amelyek magasabb [11 C] karfentanillal vagy [11 C] raclopride BPND értékek elhízott és normál testsúlyú egyéneknél. Ezeket a hatásokat megerősítette a ROI elemzés. p = 0,02, η p 2 = 0,20), és ROI-kban különbözött egymástól (F (1,25) = 400,42, pp 2 = 0,89), mégsem figyeltek meg interakciót az alanycsoport és a ROI között (F = 2,16, p> 0,05). A [11 C] racloprid esetében a ROI fő hatása volt (F (1,25) = 246,92, pp 2 = 0,92), de nem volt sem csoportok közötti különbség (F = 1,04, p> 0,05), sem interakció a csoport és a ROI között (F = 0,52, p> 0,05).

A [11 C] karfentanil és a [11 C] racloprid átlagos képei azt mutatják, hogy az elhízott betegeknél alacsonyabb a MOR, de változatlan D2R elérhetőség.

Átlagos [11 C] karfentanil és [11 C] racloprid BPND az érdekes régiókban. Megjegyzés: A MOR adatok a csoport (elhízott 11 C] carfentanil BPND fő hatását mutatják a ventrális striatumban, a dorsalis caudatában, a putamenben, az insulában, az amygdalában, a thalamusban, valamint az orbitofrontális kéregben (rs ≤ −0,42; p 11 C] racloprid BPND bármely régióban megfigyelhető.

A BMI és a BPND kapcsolatát szemléltető szórási ábrák a ventralis striatumban, a dorsalis caudatusban és a putamenben.

A dohányzásnak a receptorok elérhetőségére gyakorolt ​​lehetséges hatásának kizárása érdekében újból elemeztük az adatokat, a dohányosok kivételével. Ez az elemzés olyan eredményeket hozott a MOR és a D2R esetében, amelyek hasonlóak voltak a teljes mintapopulációval, megerősítve, hogy az elhízott alanyokban a csökkent MOR nem a dohányzás következménye. Összehasonlítottuk a BPND értékeket az elhízott és az elhízott dohányzók között, és nem találtunk szignifikáns különbséget.

Annak ellenére, hogy az elhízás önmagában nem volt összefüggésben a D2R elérhetőségével, ezt követően megkérdeztük, hogy a MOR és a D2R elérhetősége együttesen hozzájárul-e az egyén BMI-jéhez. Ennek érdekében regresszióanalízist végeztünk, ahol megjósoltuk a BMI-ket regionális MOR és D2R rendelkezésre állással, külön regressziós modellt futtatva az egyes striatalis ROI-khoz. Az összes tesztelt ROI esetében a MOR (p 0,05) jósolta az egyén BMI-jét.

A kórosan elhízott alanyok szignifikánsan magasabb pontszámot értek el a kóros étkezést (DEBQ visszafogott és érzelmi evés) és az ételfüggőséget (YFAS; 2. táblázat) mérő skálán. A viselkedésgátlást mérő BIS skálán is szignifikánsan alacsonyabb pontszámot értek el, de a csoportok nem különböztek egymástól a depresszió (BDI-II), a vonási szorongás (STAI), a viselkedési aktiváció (BAS) vagy az étvágy utáni (FCQ) pontszámokban. A STAI-pontszámok negatívan kapcsolódtak a MOR rendelkezésre állásához az elülső cinguláris kéregben, a középső cinguláris kéregben és a hátsó cinguláris kéregben (r ≤ −0,38, p Tekintse meg ezt a táblázatot:

  • Soron belüli megtekintése
  • Felugró ablak megtekintése

Végül a metaanalízis (5. ábra) megerősítette, hogy annak ellenére, hogy a BMI teljes hatásmérete a D2R elérhetőségére pozitív volt (r = 0,14), 95% -os CI-je átfedésben volt nullával (−0,11 és 0,40 között), ami arra utal, hogy a BMI nem befolyásolta a D2R elérhetőségét. A Wald-típusú tesztet alkalmazó moderátor elemzés a modell együtthatókra azt mutatta, hogy a hatás nagysága kvadratikus összefüggést mutat a vizsgált betegek BMI-je között (QM (1) = 4,3439, p = 0,04), ami arra utal, hogy csak a rendkívüli elhízás vezethet csökkent D2R rendelkezésre állása (p> 0,05).

Véletlenszerű hatáselemzés az elhízás D2R elérhetőségére gyakorolt ​​hatásaira PET-vizsgálatokban [11 C] racloprid alkalmazásával. RE, Véletlenszerű effektusok.

Vita

Az agyi MOR elérhetősége csökkent a morbid elhízott betegeknél a jutalom feldolgozásában érintett agyi régiókban, beleértve a ventrális striatumot, az orbitofrontális kérget, az amygdalát, a putament, az inzulát és az elülső cingulatust, míg a D2R elérhetősége változatlan. A megváltozott MOR rendelkezésre állása párhuzamosan az affektus-vezérelt étkezés változásával is párosul, amit a megnövekedett, ön által bejelentett ételfüggőség és a visszafogott étkezési viselkedés is jelez. Kritikusan az ételfüggőség és a visszafogott étkezési pontszámok is társultak a MOR rendelkezésre állásával, ami arra utal, hogy az alacsonyabb MOR elérhetőség közvetlenül kapcsolódik a kényszeres étkezés hajlamához, függetlenül az éhség vagy a jóllakottság belső állapotától.

Korábbi munka megállapította, hogy az opioid rendszer részt vesz az addiktív rendellenességek patofiziológiájában azáltal, hogy megváltoztatja az örömérzetet, de részt vesz az ételek hedonikus és motivációs feldolgozásában is (Peciña és Smith, 2010). Az opioid receptor blokkolása az opioid antagonistákkal csökken, míg az agonistákkal való stimuláció fokozódik, a táplálékfelvétel mind rágcsálókban, mind emberekben (Glass et al., 1999; Yeomans és Gray, 2002; Giuliano et al., 2012; Ziauddeen et al., 2013) . Az inverz MOR agonisták csökkentik az ételek és az étkezés hedonikus tulajdonságait az emberekben (Nathan és mtsai., 2012), és a BED-ben szenvedő elhízott embereknél az MM antagonista alkalmazása esetén az fMRI-ben a magas kalóriatartalmú ételek képeire adott válaszok csökkenése mutatkozik, ami erős erősségre utal. kapcsolat a megváltozott MOR működésével és az étellel kapcsolatos viselkedéssel (Cambridge et al., 2013). Az opioid peptidek és receptorok bőségesen expresszálódnak az emberi agy megerősítése – jutalom körében (Le Merrer és mtsai., 2009), és a jelen tanulmányban az elhízás jelentős MOR downregulációval járt ebben a rendszerben. Ennek megfelelően a MOR megváltozott működése megalapozhatja az elhízást és fenntarthatja a kóros étkezési magatartást az ízletes ételek megváltozott hedonikus feldolgozása miatt.

Az elhízásról azt javasolták, hogy az idegi patofiziológiát megosztják addiktív rendellenességekkel (Volkow és Wise, 2005); megállapításaink azonban ezt a koncepciót túlságosan leegyszerűsítőnek vitatják. Annak ellenére, hogy az elhízásban megfigyelt MOR-rendszer alacsony szintű szabályozása összhangban van az opiátfüggőségekben megfigyeltekkel, eredményeink ellentétben állnak a korábbi humán PET-vizsgálatok eredményeivel, amelyek más függőségi rendellenességekben szenvedő alanyok MOR- és D2R-rendszereit mérték. Például a kokainfüggőség inkább a frontális, az laterális temporális és az elülső cinguláris kérgeknél a megnövekedett, mint a csökkent MOR-hoz kapcsolódik, és az emelkedett szinteket az absztinencia is megfigyeli (Zubieta et al., 1996; Gorelick et al., 2005). Hasonlóképpen, az alkoholfüggőségben szenvedő betegeknél megnőtt a MOR elérhetősége a ventralis striatumban (Heinz et al., 2005). Így úgy tűnik, hogy a különböző neuromolekuláris változások egyrészt az elhízás, másrészt az addiktív rendellenességek és a nem anyagi szerekkel való visszaélések hátterében állnak.

Eredménymérőnk, a BPND, nem tesz különbséget a receptor sűrűsége és az affinitás között. Ezért az alacsonyabb [11 C] karfentanil BPND-értékek megállapítása vagy csökkent receptorfehérjék számát, vagy alacsonyabb affinitást tükrözhet ezen radioligand agonista megkötésére. Maga a receptor fehérje alacsonyabb szintű szabályozását az endogén agonisták hosszú távú túlstimulációja okozhatja, mint homeosztatikus mechanizmust, amely közös a különböző G-fehérjéhez kapcsolt receptoroknál. A receptorok alacsonyabb száma vagy alacsonyabb affinitása a MOR-rendszer teljes nettó stimulációjának csökkenését eredményezi kellemes ingerek, például evés után, adott felszabaduló endogén opioidok mennyiségére. Ezért azt javasoljuk, hogy az evés érzékszervi örömének örökös erősítése a MOR rendszerben (Berridge, 2009) a MOR későbbi szabályozásához vezethet. Alternatív megoldásként az alacsonyabb MOR-sűrűség hajlamosító tényező lehet, ami kiszolgáltatottá teszi az alanyokat az elhízás szempontjából. Bármi legyen is az oka, ez a szabályozás ezeket az egyéneket hajlamossá teheti a túlevésre, hogy megszerezzék a kívánt hedonikus választ és fenntartsák a kóros étkezési viselkedést.

Meg kell azonban jegyezni, hogy a korábbi emberi agyi képalkotó vizsgálatok alátámasztják a D2R funkció szerepét az étel bevitelében (Guo et al., 2014). A takarmányozás megnövekedett dopamin-felszabadulással jár, különösen a dorsalis striatumban (Small és mtsai, 2003; Volkow és mtsai, 2011), és állatkísérletek azt mutatják, hogy a dopamin szignalizáció hiánya és a striatum dopaminreceptorainak alacsony rendelkezésre állása összefügg a súlyával nyereség (Geiger et al., 2009; Michaelides et al., 2012). Állatkísérletek arra is utalnak, hogy az étrend okozta elhízás és az ebből fakadó tompa dopamin szignálozás kompenzációs étkezéshez vezethet a dopamin aktivitás normalizálásához (Tellez et al., 2013). Ezenkívül a D2R TaqI A1 allél az elhízással is társul (Carpenter és mtsai., 2013), és mérsékli az ételekre adott tompa sztriatális reakciókat (Stice és mtsai, 2008). Az endogén opioid rendszer kölcsönhatásba lép a dopaminerg rendszerrel a GABAerg neuronokon keresztül. A GABAerg idegsejtek gátolják a dopaminerg rendszert, de a MOR-ek megakadályozzák ezt a gátlást, és fokozott dopamin felszabadulást okozhatnak (Yeomans és Gray, 2002; Volkow és Wise, 2005). Ez összhangban van azzal a ténnyel, hogy a MOR agonisták növekednek, a MOR antagonisták pedig csökkentik a rágcsálók és az emberek táplálékfelvételét (Glass et al., 1999; Yeomans and Gray, 2002; Giuliano et al., 2012; Ziauddeen et al., 2013). Így lehetséges, hogy az opioid és a dopamin rendszerek közötti kölcsönhatások kritikus tényezők lehetnek az elhízás patofiziológiájának hátterében, annak ellenére, hogy a PET-ben az elhízásban rendelkezésre álló puszta változásokat nem lehet következetesen megfigyelni.

Korlátozások

Mivel a jelen tanulmány csak női alanyokat érintett, nem zárhatjuk ki a nemi hatásokat. Továbbá a jelenlegi vizsgálatban nem kontrolláltuk a ciklus fázisát, de a menstruációs ciklus fázisa egyenletesen oszlott el (az adatokat nem mutatjuk be). Annak ellenére, hogy a mintánk jelentős volt, lehetséges, hogy nagyobb vizsgálatokkal megállapíthatók az elhízott fenotípussal összefüggő markánsabb különbségek. Végül nem szabad megfeledkezni arról, hogy a jelenlegi keresztmetszeti vizsgálat nem fedheti fel, hogy az elhízás okozza-e a MOR alacsony szintű szabályozását, vagy fordítva.

Következtetések

A kóros elhízás az agy MOR rendelkezésre állásának csökkenésével jár, míg a D2R elérhetősége változatlan marad. Javasoljuk, hogy az endogén opioid rendszer az emberi elhízás mögött álló kulcsfontosságú elem, míg a dopaminerg rendszer funkciója kevésbé mély. Az elhízással járó neurokémiai változások részben megkülönböztetik azokat, amelyeket szenvedélybetegségben szenvedők és kábítószer-fogyasztók szenvednek. A jövőbeli longitudinális vizsgálatok során meg kell vizsgálni, hogy a csökkent MOR-funkció olyan jellemző jelenség, amely tükrözi az elhízás túlevéssel történő kialakulásának sebezhetőségét, vagy az agy elhízásának közvetlen és esetleg helyrehozható következménye.

Lábjegyzetek

A szerzők kijelentik, hogy nincsenek versengő pénzügyi érdekeik.