Az elhízás elleni gyógyszerek biztonsága

Bernard Man Yung Cheung

Klinikai farmakológiai és terápiás osztály, Orvostudományi Tanszék, Li Ka Shing Orvostudományi Kar, Hongkongi Egyetem, Hong Kong

Tommy Tsang Cheung

Li Ka Shing Orvostudományi Kar, Klinikai Farmakológiai és Terápiás Osztály, Hongkongi Egyetem, Hong Kong

Nithushi Rajitha Samaranayake

Li Ka Shing Orvostudományi Kar, Klinikai Farmakológiai és Terápiás Osztály, Hongkongi Egyetem, Hong Kong

Absztrakt

Bevezetés

Az elhízás világszerte jelentős közegészségügyi probléma [Mokdad et al. 2003; James és mtsai. 2004]. A magas vérnyomás, a dyslipidaemia, a 2-es típusú cukorbetegség, a szív- és érrendszeri betegségek, az obstruktív alvási apnoe, az osteoarthritis és bizonyos rákos megbetegedések fokozott kockázatával jár [Hubert és mtsai. 1983; Lean és mtsai. 1998; Hu és mtsai. 2001; Davy és Hall, 2004]. A várható élettartam csökkenését a fokozott szív- és érrendszeri és rákos kockázatok miatti elhízáshoz is kötik [Hu et al. 2001]. Az elhízás kezelése ezért fontos, de hatékonynak, jól tolerálhatónak, fenntarthatónak és mindenekelőtt biztonságosnak kell lennie [Li and Cheung, 2009].

Bár köztudott, hogy az elhízást a túlevés és a fizikai inaktivitás okozza, az elhízás patofiziológiája összetett és hiányosan érthető. A genetikai hajlamot alaposan értékelték. Ikrek vizsgálata kimutatta, hogy az elhízás nagyon öröklődő tulajdonság [Stunkard et al. 1986]. Ezen túlmenően, a genom egészére kiterjedő asszociációs vizsgálatok, valamint a jelölt gének vizsgálata számos kapcsolódó gént azonosított, ami arra utal, hogy az elhízásban több mechanizmus is szerepet játszik [Ciullo et al. 2008; Fox és mtsai. 2007]. Ezenkívül egyre több bizonyíték támasztja alá azt, hogy az elhízás gyulladásos rendellenesség. Úgy gondolják, hogy az adipozitást a gyulladáscsökkentő citokinek, például az interleukinek és a tumor nekrózis faktorok, valamint a gyulladáscsökkentő citokinek szintje közötti egyensúlyhiány okozza [Roytblat et al. 2000; Ziccardi és mtsai. 2002]. Ezért nem valószínű, hogy egyetlen gyógyszer hatékony lenne.

A jelenlegi elhízás elleni gyógyszerek elsősorban az étvágyat befolyásolják, de sok más rendszer is szabályozza a testtömeget, beleértve az abszorpciót, az anyagcserét és a termogenezist. Ha ezek az utak meg vannak célozva, akkor valószínűleg nemkívánatos hatásokat okoz.

Életmódbeli tényezők

Az elhízás kezelése során mindig támogatni kell az életmód és a viselkedés módosítását, beleértve a megfelelő étrendet és testmozgást. Az életmód-módosítások testtömegre gyakorolt hatása olyan fontos, hogy ezek változása nélkül önmagában a gyógyszeres terápia kudarcot vall. Bár az étrendet és a testmozgás szokásait főként az egyének határozzák meg, a társadalmi környezet is döntő szerepet játszik az életmód módosításában [Williamson és Stewart, 2005]. Az életmód módosítása azonban önmagában korlátozott hatékonyságú. A legtöbb beteg a kezdeti siker elérése után visszapattan a testtömegben [Wadden et al. 1989].

Gyógyszeres kezelés

A kábítószer-kezelés kiegészítőként ajánlott elhízott vagy túlsúlyos betegek számára, társbetegségekkel, például 2-es típusú cukorbetegséggel [Snow et al. 2005; Bravata és mtsai. 2003; Samaha és mtsai. 2003; Yancy és mtsai. 2004]. Az elhízás elleni gyógyszerek általában úgy működnek, hogy elnyomják az étvágyat, gátolják a zsír felszívódását, vagy növelik az energiafogyasztást és a termogenezist [Li és Cheung, 2009] (1. ábra). Az elmúlt évek során számos gyógyszert vezetett be és hagyott jóvá az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) az elhízás kezelésére. Többségüket azonban később különféle súlyos káros hatások miatt visszavonták (1. táblázat).

Az elhízás elleni gyógyszerek hatásmechanizmusa. 5-HT, 5-hidroxi-triptofán.

Asztal 1.

Az elhízás kezelésére használt gyógyszerek [Li és Cheung, 2009; Cheung, 2011].

Kábítószer Hatásmechanizmus Káros hatások Jelenlegi állapot

Tiroxin	Növeli az anyagcserét	Pajzsmirigy túlműködés, szívdobogásérzés, szorongás, álmatlanság, hasmenés	Elhízás esetén nem javallt
Dinitrofenol	Párosítja az oxidatív foszforilációt a mitokondriumokban	Szürkehályog, neuropátia, melegérzet, izzadás	Visszavont
Amfetamin	Növeli az agy neurotranszmittereinek dopamin, noradrenalin és szerotonin szintjét	Függőség, fejfájás, hányinger, szájszárazság, idegesség, szorongás, magas vérnyomás, tachycardia	Elhízás elleni gyógyszerként betiltották
Phentermine	Szimpatomimetikus amin	Fejfájás, álmatlanság, ingerlékenység, szívdobogásérzés, idegesség és megnövekedett vérnyomás	Rövid idejű alkalmazás (® a topiramát és a fentermin kombinációja [Jones, 2009]. A kombináció jobban tolerálható, és lenyűgöző súlycsökkenést eredményezhet. A fentermin és topiramát kombinációjával végzett kezelés a vérnyomás nagyobb átlagos csökkenésével járt. Ezért az FDA arra a következtetésre jutott, hogy az előny-kockázat egyensúly pozitív, és támogatta a fentermin és a nyújtott hatóanyag-leadású topiramát jóváhagyását az elhízás kezelésére.

A fentermin és a topiramát kombinációjának alkalmazásával kapcsolatban azonban továbbra is vannak biztonsági aggályok, ideértve a teratogenitást és a nyugalmi pulzus emelkedését. Az előzetes adatok arra utalnak, hogy azoknak a nőknek, akik terhesség alatt kaptak topiramátot, nagyobb valószínűséggel születnek orofaciális hasadékkal rendelkező csecsemők [Hunt et al. 2008].

Tenzofezin

A tesofenzin gátolja a noradrenalin, a dopamin és a szerotonin preszinaptikus felvételét. A tesofenzin kezdeti alkalmazása Parkinson- vagy Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél akaratlan fogyást eredményezett. Ezért a tesofensint később az elhízás kezelésére fejlesztették ki. Egy 24 hetes, II. Fázisú vizsgálat jelentős dózisfüggő súlycsökkenést mutatott a tesofensinnel. A leggyakoribb mellékhatások a szájszárazság és az émelygés voltak. Az 1,0 mg tesofenzin azonban növelte a dühöt és az ellenségességet, és mind a 0,5 mg, mind az 1,0 mg tesofenzin növelte az összetévesztés kockázatát. Egyébként a súlyos nemkívánatos események kockázata nem különbözött a tesofensin és a placebo csoportok között [Astrup és mtsai. 2008]

Elméletileg a dopaminszintet növelő gyógyszereknek stimuláns hatása van, és visszaélésekkel társulhatnak. Az orális tesofensin felszívódása és eliminációja azonban embernél lassú. A plazmakoncentráció az első adag beadása után 5–8 órával tetőzik [Bara-Jimenez és mtsai. 2004]. A tesofenzin felezési ideje szintén nagyon hosszú, 220 óra. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a tesofensin visszaélési potenciálja alacsony. Egy randomizált, kontrollált vizsgálat, amely összehasonlította a tensofenzin és az amfetamin, a bupropion és az atomoxetin hatását, azt mutatta, hogy a tenzenzenzin hatása következetesen alacsonyabb volt, mint a 15 mg amfetaminé, és vagy alacsonyabb volt, vagy nem különbözött a bupropion vagy az atomoxetin hatásától [Schoedel et al. . 2010].

Cetilistat

A Cetilistat egy erősen lipofil benzoxazinon, amely az orlistathoz hasonló hatással gátolja a lipázokat. Egy multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat kimutatta, hogy a kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményeket a betegek 82,5% -a tapasztalta [Kopelman et al. 2007]. A nemkívánatos események többségét enyhe vagy mérsékelt gyomor-bélrendszeri intolerancia okozta, beleértve a fokozott székletürítést, puha székletet, hasi fájdalmat, puffadást és zsíros székletet. Ezek a nemkívánatos események a cetilistát megvonását eredményezték a betegek 7% -ánál. A szérum D-, E- és B-karotinszintje szignifikánsan csökkent a cetilistátot szedő betegeknél. Bár a csökkent szint még mindig a normál tartományon belül volt, a cetilistat hosszú távú hatása a zsírban oldódó vitaminok felszívódására továbbra sem tisztázott [Kopelman et al. 2007]. Egy másik hasonló vizsgálatot végeztek, amelyben összehasonlították a cetilistat és az orlistat hatékonyságát elhízásban és cukorbetegségben szenvedő betegeknél. Az orlisztáttal kezelt betegek azonban 30% -kal több nemkívánatos eseményről számoltak be, mint a cetilistátot szedők. A cetilistat csoportban a kezelések abbahagyási aránya is alacsonyabb volt [Kopelman et al. 2010].

Kielégítetlen igény

Megnéztük az elhízás kezelésének legutóbbi igényét az Egyesült Államokban. Tanulmányoztuk a Nemzeti Egészségügyi és Táplálkozási Vizsgálat adatait. Az elhízás elleni kezelésre alkalmas mintapopuláció aránya 45,4% volt. A jogosultak között azonban csak 0,6% szedett ilyen drogot. Bár az elhízott emberek többsége felismeri súlyproblémáit, sokan a fogyás unortodox módszereihez folyamodtak [Samaranayake et al. 2012]. Az elhízás elleni gyógyszerek rossz alkalmazásának okai bizonytalanok, de magukban foglalhatják a korlátozott hatékonyságot, a jelentős mellékhatásokat és a gyógyszerek biztonságosságával kapcsolatos aggályokat.

Kapcsolódó kérdés a megfelelés. A gyógyszerek gyenge hatékonysága és mellékhatásprofilja csökkentheti a kezelésnek való megfelelést. Vegyes a lakosság hozzáállása az elhízás elleni gyógyszerek biztonságához. Óriási igény van, de aggodalomra ad okot a biztonság is. A jóváhagyott elhízás elleni gyógyszereket nem használják eléggé, amint azt tanulmányunk is mutatja. A megvont gyógyszereket, például a sibutramint, vagy az interneten keresztül vásárolják, vagy véletlenül hamisított, nem vényköteles tablettákban szedik. Az egyik szerző azzal érvelt, hogy a szibutramin ártalma ismert, számszerűsíthető és megelőzhető, míg a nem jóváhagyott kezelés alkalmazása sokkal nagyobb kockázatokat hordoz magában.

A jövő

Sok gyógyszer van folyamatban, de nem engedélyezték az elhízás kezelésére. A metformint hosszú évek óta használják 2-es típusú cukorbetegség kezelésére. Ez az egyetlen antidiabetikus gyógyszer, amelyről hosszú távú klinikai vizsgálatok során kimutatták, hogy megakadályozza a cukorbetegség kialakulását és csökkenti a mortalitást [Holman és mtsai. 2008]. A szulfonilureákkal és az inzulinnal ellentétben ez nem okoz súlygyarapodást. Egyes tanulmányokban súlycsökkenést figyeltek meg cukorbetegek nélkül. A metformin jelenleg nem engedélyezett elhízás kezelésére, de első vonalbeli kezelésként 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek számára.

A Contrave a buproprion és a naltrexon kombinációja, amely az étvágy elnyomásával és az anyagcsere felgyorsításával működik. Egy nagy tárgyalás folyik annak biztonságosságának kivizsgálására.

A liraglutid, az exenatidhoz hasonlóan, egy glukagon-szerű 1-es peptid-analóg, amely felhasználható a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében. Az étvágy elnyomásával és a gyomor ürítésének késleltetésével csökkenti a testsúlyt, ezért cukorbetegségben szenvedőknél is hatékony [Astrup és mtsai. 2009].

Az elhízás elleni gyógyszerek jövője jelenleg nagyon bizonytalan. A drogszabályozó hatóságok és az egészségügyi szakemberek általában úgy vélik, hogy az elhízás nem betegség. A gyógyszeres kezelés oka az elhízással járó kardiovaszkuláris és egyéb egészségügyi kockázatok csökkentése, de nem a súly csökkentése saját érdekében vagy a megjelenés javítása érdekében. Következésképpen meg kell követelni, hogy az elhízás elleni gyógyszerek biztonságosak legyenek a szív- és érrendszeri betegségek kockázatának kitett betegeknél. A SCOUT vizsgálatot ezért hajtották végre, és a sibutramint hiányosnak találták. Nem szabad azonban abba a csapdába esni, hogy az elhízás elleni gyógyszerek hatékonyan csökkenthetik a szív- és érrendszeri kockázatokat. Így ítélve az elhízás elleni gyógyszerek soha nem lesznek olyan hatékonyak, mint a vérnyomáscsökkentők és a sztatinok a kardiovaszkuláris kockázat csökkentése érdekében.

Vannak arra utaló jelek, hogy a szabályozó hatóságok kevésbé merev megközelítést alkalmazhatnak az elhízás elleni gyógyszerekkel szemben, a probléma óriási volta és a gyógyszergyárak, az elhízással és társbetegségekkel küzdő betegeket kezelni hivatott egészségügyi szakemberek és a nyilvánosság nyomása miatt. Ez a megközelítés hasonlít a rák és a vírusellenes gyógyszerek korai jóváhagyására, ugyanakkor előírja, hogy nagy eredményvizsgálatokat kell végezni hosszú távú hatékonyságuk és biztonságosságuk megállapítása érdekében.

Következtetés

Az elhízás kezelésére szolgáló gyógyszerek biztonságát aláássa az elhízás patofiziológiájának rossz ismerete, a jó terápia hiánya, a gyenge terápiafelvétel és -használat, valamint a rossz megfelelés. Vannak szabályozási és társadalmi kérdések is.

Az elhízás elleni gyógyszerek története tele van korai ígéretekkel, de késői kudarccal [Li és Cheung, 2011]. Nem értjük eléggé az elhízást okozó genetikai, biokémiai, fiziológiai, pszichológiai, viselkedési és társadalmi mechanizmusokat ahhoz, hogy hatékonyan megakadályozzuk vagy visszafordítsuk azt. Sok gyógyszer ennek a komplex interakciónak csak egy részét kezeli, és elfogadhatatlan mellékhatásokat okoz. Így a testsúlycsökkentés szempontjából kedvező eredmények ellenére az eddig kifejlesztett elhízás elleni gyógyszerek többségét nem hagyták jóvá, vagy jelentős káros hatások miatt kivonták a piacról. Sürgősen szükség van új, elhízás elleni gyógyszerekre. Az újonnan jóváhagyott gyógyszerek, köztük a lorcaserin, a phentermine és a topiramát, hatékonynak bizonyultak a testsúlycsökkentésben, de hosszú távú biztonságosságukat és tolerálhatóságukat a jövőben gondosan értékelni kell. Emlékeztetni kell arra is, hogy a klinikai vizsgálatok során az elhízás elleni gyógyszereket alacsony kalóriatartalmú étrenddel kombinálva alkalmazták. A sikeres fogyás kulcsa továbbra is az alacsony kalóriatartalmú étrend betartása és a megfelelő rendszeres fizikai aktivitás.

Lábjegyzetek

Finanszírozás: A felülvizsgálat előkészítéséhez nincs külön finanszírozás. B.M.Y. Cheung támogatást kapott a Sun Chieh Yeh Szív Alapítványtól. N.R. Samaranayake egyetemi posztgraduális ösztöndíjat és posztgraduális ösztöndíjat kapott a Hongkongi Egyetemen.

Összeférhetetlenségi nyilatkozat: A szerzők nem jelentenek összeférhetetlenséget a dokumentum elkészítése során.

Közreműködői információk

Bernard Man Yung Cheung, Klinikai Farmakológiai és Terápiás Osztály, Orvostudományi Tanszék, Li Ka Shing Orvostudományi Kar, Hongkongi Egyetem, Hong Kong.

Tommy Tsang Cheung, Klinikai Farmakológiai és Terápiás Osztály, Orvostudományi Tanszék, Li Ka Shing Orvostudományi Kar, Hongkongi Egyetem, Hong Kong.

Nithushi Rajitha Samaranayake, Klinikai Farmakológiai és Terápiás Osztály, Orvostudományi Tanszék, Li Ka Shing Orvostudományi Kar, Hongkongi Egyetem, Hong Kong.