Az elhízás elleni gyógyszerek emelkedése és bukása

Levelezés: Bernard MY Cheung, PhD, FRCP, egyetemi tanár, Queen Mary Kórház professzora, Hong Kong, Kína. kh.ukh@gnuehcym

Telefon: + 852-22554347 Fax: + 852-28166474

Absztrakt

BEVEZETÉS

Az elhízás, amelyet a testfelesleg jellemez, a világ számos részén jelentős népegészségügyi probléma [1,2]. Az elhízás következményei jelentősek. Az elhízás felerősíti a magas vérnyomás, a dyslipidaemia, a 2-es típusú cukorbetegség, a szív- és érrendszeri betegségek, az obstruktív alvási apnoe, az osteoarthritis és számos rák kockázatát [3-6]. Az elhízás az átlagos várható élettartam csökkenésével is jár [5]. Azt javasoljuk, hogy az elhízás kezelése egész életen át tartó feladat, mint bármely más komplex betegség kezelése [7].

Az elhízás kezelésében az elhízás kezdeti, valamint fenntartó kezelésének az életmód és a viselkedésmódosításnak kell lennie, beleértve a megfelelő étrendet és testmozgást; gyógyszeres terápia ajánlott elhízott betegeknek vagy túlsúlyos betegeknek társbetegségekben, például 2-es típusú cukorbetegségben [8–11]. Az elhízás elleni gyógyszereket hatásmechanizmusuk szerint három csoportba sorolják: étvágycsökkentők, a zsírfelszívódás gátlói, az energiafogyasztás serkentői és a termogenezis [7]. Az évek során számos gyógyszert alkalmaztak az elhízás kezelésére. Az elhízás elleni gyógyszerek többségét azonban, amelyeket az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (USFDA) hagyott jóvá, és forgalomba hozták, a forgalomba hozatalt követő súlyos káros hatások felfedezése miatt visszavonták. Ez az áttekintés összefoglalja a klinikai alkalmazásra bevezetett elhízás elleni gyógyszerek sorsát (táblázat (1. táblázat).

Asztal 1

Drog	A cselekvés mechanizmusa	A súlyra gyakorolt hatás	Mellékhatások
Phentermine	A táplálékbevitel csökkentése: szimpatomimetikus amin	3,6 kg 6 hónapon keresztül	Fejfájás, álmatlanság, ingerlékenység, szívdobogás és idegesség
Dietil-propion	Mint fent	3,0 kg 6 hónapon keresztül	Mint fent
Fluoxetin	A táplálékbevitel csökkentése: szelektív szerotonin újrafelvétel gátló	4,74 kg 6 hónaponként és 3,15 kg 1 év múlva	Izgatás és idegesség
Sibutramine	A táplálékbevitel csökkentése: kombinált noradrenalin és szerotonin újrafelvétel gátló	4,45 kg 1 év alatt	Fejfájás, álmatlanság, szájszárazság és székrekedés. A hosszú távú kezelés növeli a súlyos kardiovaszkuláris események kockázatát
Orlisztát	A zsír felszívódásának csökkentése: lipáz inhibitor	2,59 kg 6 hónaponként és 2,89 kg 1 év múlva	Hasmenés, puffadás, puffadás, hasi fájdalom és dyspepsia
Rimonabant	A táplálékbevitel csökkentése: szelektív CB1 receptor blokkoló	5,1 kg 1 év alatt	Hányinger, szédülés, ízületi fájdalom és hasmenés

FENTERMIN ÉS FENFLURAMIN

A fentermin fenfluraminnal vagy dexfenfluraminnal való kombinációját egykor gyakran alkalmazták az elhízás kezelésében. A fentermin egy noradrenerg gyógyszer, amely stimulálja a noradrenalin felszabadulását és csökkenti a táplálékfelvételt azáltal, hogy a perifériás hipotalamusz β-adrenerg receptoraira hat [12]. A fenfluramin és a dexfenfluramin (a fenfluramin d-izomerje) szerotonerg gyógyszerek, amelyek a szerotonin felszabadulását elnyomják az étvágyat és csökkentik a táplálékfelvételt [13].

Mind a fentermint, mind a fenfluramint az USFDA külön-külön jóváhagyta. A phentermine fenfluraminnal vagy dexfenfluraminnal történő kombinációját nem gondolták hatékonyabbnak, mint bármelyik gyógyszer önmagában, de az egyes gyógyszerek alacsonyabb dózisai kombinációban alkalmazhatók, kevesebb mellékhatáshoz vezetve [14]. Az USFDA azonban 1997-ben mind a fenfluramint, mind a dexfenfluramint kivonta a piacról [15]. A döntést 24 fenfluramint kapó nő előzetes jelentése indokolta [13]. Ez a tanulmány a szívbillentyű károsodását azonosította a fenfluramin alkalmazásával összefüggésben [13]. Az echokardiográfiai és szövettani eredmények szokatlan szelepi morfológiát mutattak, amely hasonlított a carcinoid vagy ergotamin okozta szívbillentyű betegségben szenvedőkhöz [13]. Ebben a tanulmányban a pulmonalis artériás hipertóniát nyolc nőnél is azonosították [13].

SZIBUTRAMIN

A szibutramint az USFDA 1997-es jóváhagyása után széles körben alkalmazták [7,15]. Ez egy szerotonerg és adrenerg gyógyszer, amely gátolja a szerotonin és a noradrenalin visszavételét [16]. A szibutramint két farmakológiailag aktív metabolittá alakítják, az N-dezmetil- és az N-bisz-dezmetil-szibutraminná, amelyek stabilabbak és sokkal hosszabb felezési idővel rendelkeznek, mint maga a szibutramin [16]. A szibutramin elnyomja az étvágyat, jóllakottságot okoz, és főleg két aktív metabolitja révén növeli a termogenezist [16].

Egy metaanalízis azt mutatta, hogy a szibutraminnak kb. 4,45 kg-mal volt elősegítve a testsúlycsökkenés 12 hónapon keresztül túlsúlyos és elhízott felnőtteknél, akiknek a BMI-je 25 kg/m 2 vagy nagyobb volt [17]. Egy 12 hónapos vizsgálatban a sibutramin potenciális hasznot mutatott az elhízással járó biokémiai kockázati tényezők javításával, beleértve a plazma glükózt, inzulint, triglicerideket, összkoleszterint, alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterint (LDL-C) és nagy sűrűségű lipoprotein koleszterint (HDL- C) [16]. Elhízott betegeknél kimutatták, hogy a sibutramin csökkenti a derék kerületét, ami erősen megjósolja a szív- és érrendszeri betegségeket [18,19]. Sőt, a sibutramin a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő elhízott betegeknél csökkentette a glikozilezett hemoglobin szintjét [20–22]. A 24 hetes vagy annál rövidebb időtartamú vizsgálatokban azonban a testsúly visszanyerése történt a szibutramin kezelés leállítása után [23].

RIMONABANT

Megállapították, hogy az endokannabinoid rendszer jelentős szerepet játszik a táplálékfelvétel és az energiaegyensúly, valamint a lipid- és glükóz-anyagcsere szabályozásában [33]. Az endokannabinoidok endogén ligandumokként működnek, amelyek képesek aktiválni kétféle G-fehérjéhez kapcsolt kannabinoid-receptort, az 1-es típusú kannabinoid (CB1) és a 2-es típusú kannabinoid (CB2) receptorokat [34]. A CB1-receptor a központi idegrendszerben és a perifériás szövetekben, például zsírszövetben, a gyomor-bél traktusban, a májban és az izomban fejeződik ki, amelyek mind részt vesznek a lipid- és glükóz-anyagcserében [35]. A CB2 receptor az immun- és a vérképző sejtekben helyezkedik el [35]. Korábbi vizsgálatok kimutatták, hogy az endokannabinoid rendszer túlzottan aktív az elhízásban, ami arra utal, hogy a súlycsökkenés kiváltható és az anyagcsere-profilok javulhatnak, ha az emelkedett endokannabinoid tónus esetleg elnyomódik [36]. A rimonabant, az első szelektíven antagonizáló CB1-receptor az agyban és a periférián, az elhízás és a kapcsolódó kockázati tényezők elleni küzdelemre irányul [37]. Az EMEA CHMP-je 2006 áprilisában javasolta a rimonabant jóváhagyását [7].

Eddig négy nagy humán klinikai vizsgálat volt, amely tesztelte a rimonabant biztonságosságát és hatékonyságát [34,38-40]. A rimonabant az elhízásban (RIO) Európában és a RIO-Észak-Amerika vizsgálat elhízott vagy túlsúlyos betegeket tartalmazott elhízás okozta betegségben. A RIO-lipidek és a RIO-cukorbetegség vizsgálatok hiperlipidémiás és 2-es típusú cukorbetegségben szenvedtek. A rimonabant mind a négy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálata a rimonabant hasonló hatásait mutatta a testsúlycsökkenésre és a kardiovaszkuláris kockázati tényezőkre. A rimonabant körülbelül 4,7 kg-kal elősegítette a fogyást 1 éves nyomon követéskor [35]. Később azonban arról számoltak be, hogy a rimonabant alkalmazása pszichiátriai mellékhatásokkal járt, beleértve a szorongást, a depressziót és az öngyilkossági gondolatokat. Ezeket a nemkívánatos pszichiátriai eseményeket a 20 mg rimonabantot kapó csoport résztvevőinek 26% -ában figyelték meg, szemben a placebóval kezeltek 14% -ával ugyanabban a négy vizsgálatban [41]. 2008 októberében a kiterjedt klinikai vizsgálati adatok ellenére az EMEA a rimonabant szuszpenzióját javasolta [7]. A rimonabant használatának engedélyét az USFDA is visszautasította [35].

ORLISTAT

Az orlisztát, a reverzibilis gyomor-bélrendszeri lipáz inhibitor, az elhízás hosszú távú kezelésére engedélyezett. Az orlisztát csökkenti a kalóriabevitelt és súlyvesztéshez vezet azáltal, hogy gátolja az étrendi zsír hidrolizációját a bélben és csökkenti annak felszívódását [42]. 29 vizsgálat metaanalízisében az orlisztát körülbelül 2,59 kg-mal csökkentette a testtömeget 6 hónaponként és körülbelül 2,89 kg-ot 12 hónapon keresztül [43]. A placebóval és a diétával végzett kezeléshez képest az orlisztát jelentősen csökkentette a derék kerületét, az összkoleszterinszintet, az LDL-C-t és a vérnyomást, valamint javította a vércukorszintet és az inzulinrezisztenciát [44-47]. A gyakorlatban az orlisztát leggyakoribb mellékhatásai befolyásolják az emésztőrendszert, ezek közé tartozik a hasmenés, a puffadás, a puffadás, a hasi fájdalom és a dyspepsia [48]. Az orlisztát nem jól tolerálható ezeknek a bélben felszívatlan zsírral kapcsolatos mellékhatásainak eredményeként. Ezenkívül az orlisztát hosszú távú alkalmazása a zsírban oldódó vitaminok (A-, D-, E- és K-vitamin) hiányához vezethet. Megfelelő vitaminpótlásra lehet szükség tehát az orlisztátot szedő betegek számára. Emlékeztetni kell arra, hogy nagyon kevés adat áll rendelkezésre az orlisztát kardiovaszkuláris kimenetelére gyakorolt hosszú távú hatásairól.

EPHEDRIN ÉS KAFEIN

Az efedrin és a koffein azon gyógyszerek kategóriájába tartozik, amelyek növelik az energiafelhasználást és a termogenezist. Egy hosszú távú, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban az efedrin és a koffein kombinációja nagyobb hatást mutatott a fogyásra, mint bármelyik önmagában történő alkalmazás esetén. Ezeket az anyagokat egyes egészségügyi kiegészítők tartalmazzák. A mai napig azonban az efedrin és a koffein kombinációját nem hagyták jóvá elhízás elleni kezelésként [12].

EGYÉB ELKÖZLEMÉNY ELLENI KÓSZEREK

Három másik gyógyszer ígéretesnek bizonyul, de még nem rendelkezik engedéllyel az elhízás kezelésére. A metformint hosszú évek óta alkalmazzák 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél. Ez az egyetlen antidiabetikus gyógyszer, amelyről hosszú távú klinikai vizsgálatok során kimutatták, hogy csökkenti a mortalitást és megakadályozza a cukorbetegség kialakulását [49]. A szulfonilureákkal és az inzulinnal ellentétben ez nem okoz súlygyarapodást. Egyes tanulmányokban súlycsökkenést figyeltek meg a nem cukorbetegek körében. A metformin jelenleg nem rendelkezik engedéllyel az elhízás kezelésére, de ez egy elsődleges kezelés a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, különösen, ha elhízottak.

A topiramát egy epilepszia elleni gyógyszer, amely blokkolja a feszültségfüggő nátriumcsatornákat, a glutamát receptorokat és a szénhidrogén-anhidrázt, és fokozza a gamma-amino-butirát (GABA) aktivitását. Engedély nélkül marad az elhízás kezelésére, mert a korai klinikai vizsgálatok során hasmenést és szivárgást figyeltek meg. A Qnexa a topiramát és a fentermin kombinációja [50]. A kombináció jobban tolerálható, és lenyűgöző súlycsökkenést okoz. Az USFDA még nem hagyta jóvá, a fennálló aggodalmak a fogamzóképes nők magzatra gyakorolt lehetséges hatásai és a pulzusszám növekedése.

A liraglutid, az exenatidhoz hasonlóan, egy glükagonszerű peptid-1 (GLP-1) analóg, amelyet először a 2-es típusú cukorbetegség kezelésére alkalmaztak. Mivel a GLP-1 elnyomja az étvágyat és késlelteti a gyomor kiürülését, a liraglutid csökkenti a testtömeget még nem cukorbetegeknél is [51].

KÖVETKEZTETÉS

A testtömegcsökkentés ígéretes eredményei és néhány kardiovaszkuláris kockázati tényező ellenére az eddig kifejlesztett elhízás elleni gyógyszerek többségét nemkívánatos mellékhatások miatt nem hagyták jóvá, vagy ki kellett vonni a piacról. Mivel a szibutramin már nem áll rendelkezésre, az orlisztát jelenleg az egyetlen elhízás elleni gyógyszer, amelyet hosszú távú használatra engedélyeztek [15]. Ezért sürgősen szükség van új elhízás elleni gyógyszerek kifejlesztésére. Gondosan értékelni kell az újonnan kifejlesztett gyógyszerek hosszú távú biztonságosságát és hatékonyságát. Azt is meg kell említeni, hogy a legtöbb klinikai vizsgálat az elhízás elleni gyógyszereket csökkentett kalóriatartalmú étrenddel kombinálva tesztelte. Mivel a klinikai vizsgálatokban a megfelelés általában jobb, a klinikai gyakorlatban a súlycsökkenés kisebb lehet.

Lábjegyzetek

Szakértői vélemény: Michael Kluge, MD, Max Planck Pszichiátriai Intézet, Kraepelinstraße 2-10, München> D80804, Németország; Matthias Laudes, MD, Kölni Egyetemi Kórház II. Belgyógyászati Klinika, Kerpener Strasse 62, Köln 50927, Németország; Stefan Pilz, MD, Belgyógyászati Klinika, Endokrinológiai és Nukleáris Orvostani Osztály, Auenbruggerplatz 15, Graz 8036, Ausztria

S- szerkesztő Zhang HN L- szerkesztő Herholdt A E-szerkesztő Liu N