Az elhízás hatása a szívsebészeti beavatkozás utáni posztoperatív kimenetelre (Az OPOS-tanulmány) indoklása

E prospektív vizsgálat eredményei az elhízás jobb megértését és jobb meghatározását mutatják be a testtömeg-indexen (BMI) túlmutatva azáltal, hogy meghatározzák a legfontosabb biomarkereket, mint például a citokinek és az adipokinek.

A betegeket klinikai értékelésnek vetik alá, amely funkcionális kapacitást, életminőséget és fizikai értékelési intézkedéseket tartalmaz. A laboratóriumi elemzések magukban foglalják a vérminta és a szív zsírszövet-elemzését a prediktív biomarkerek számára.

Ez a tanulmány meghatározza az elhízott szívsebészeti betegek „fittségi képességét” azáltal, hogy a betegeket „magas illeszkedésű” és „alacsony illeszkedésű” kategóriákba sorolja. Ez a megfigyelési tanulmány csak a szívveszélyes szívsebészeti betegeket értékeli, és kizárja a magas kockázatú sürgős és gyenge betegeket.

Ez a tanulmány a résztvevők teljes beiratkozása szempontjából korlátozott; és a magasabb BMI-kategóriák, különösen a nők egyenlőtlen képviselettel rendelkeznek.

Háttér és indoklás

A túlsúlyos és elhízott betegek világméretű járványa - a "globesity" - csökkentés nélkül folyamatosan növekszik, és az amerikai felnőttek több mint egyharmada elhízott.1 A kanadai lakosságban a lakosság egynegyede elhízott, kétszer nagyobb az elhízás kockázata A becslések szerint évente körülbelül 66 000 kanada hal meg az elhízással járó egészségügyi szövődmények miatt. 3 Az elhízott populációk jellemzően komorbid kardiovaszkuláris betegségeket (CVD) tapasztalnak, amelyek gyakran invazív szívsebészeti beavatkozásokat tesznek szükségessé.4 Ezeknek a betegeknek nagyobb a kockázata intraoperatív és posztoperatív nemkívánatos események esetén, ideértve a mortalitást is.1 5–12 A legújabb vizsgálatok azonban paradox eredményeket mutatnak, amelyek szerint az elhízott betegek kevesebb mellékhatást és alacsonyabb halálozást tapasztalhatnak, mint a normál testtömeg-index (BMI) betegek, ami az elhízás előnyére utal. posztsebészeti eredmények. 13–17 „elhízási paradoxonként” emlegetik, ennek a jelenségnek a mögöttes mechanizmusai és klinikai paradigmái tovább kell meghatározni.18

Részben ez a paradoxon annak tulajdonítható, hogy túlzott mértékben támaszkodnak az elhízás egyedi antropometriai mértékeire, nevezetesen a BMI-re. A BMI gyenge előrejelzője lehet a klinikai kimenetelnek, mivel nem veszi figyelembe a változó teljes test zsírszöveti eloszlását19 20 vagy gyulladásos állapotot. 21 22 Ezenkívül a BMI nem foglalkozik az elhízott betegek fizikai képességével vagy alkalmasságával a méret szempontjából. Tehát a tanulmány során a következő kérdésre van szükség: Miért van néhány elhízott betegnek „jó az egészséggel kapcsolatos életminősége” (QoL), magas fizikai képességei vannak és pozitív eredményei vannak, míg más elhízott betegek és normális BMI-betegek gyenge QoL, alacsony fizikai képességek és negatív kimenetele van? Tehát javasoljuk az elhízott betegek szétválasztását két populációra: magas fittségű elhízott betegek („fitt” elhízott vagy normálisan képesek) és alacsony fittségű elhízott betegek („nem fitt” elhízott vagy kevésbé képesek). Ez a megkülönböztetés kritikus fontosságú lehet annak meghatározása során, hogy melyik elhízott betegnek van nagyobb esélye a posztoperatív sikerre.

Javasoltak alternatív intézkedéseket a BMI-re vonatkozóan, beleértve a derék-csípő arányt, a derék-magasság arányt és a test adipozitási indexet (BAI). 23–25. A központi elhízás ezen intézkedései tükrözik a zsigeri zsírosságot, és erősen megjósolják a kardiovaszkuláris kockázatot, a műtét utáni eredményeket és erőforrás-felhasználás26, de gyakran nem mérhetők meg, vagy a rutinos pácienselőzmények alapján nem könnyen kiszámolhatók. Az elhízás és a funkcionális kapacitás klinikai mérésein túl a keringő hormonok, a gyulladásos citokinek 27 szintje, valamint az inzulinrezisztencia és a II-es típusú cukorbetegség jelenléte valószínűleg befolyásolja az elhízott betegek kimenetelét.28 A biomarkerek teljesebb megértésének kialakítása az elhízott egyének számára, amelyek képesek lennének az operatív kockázatértékelés javítása prioritás.

Végső soron arra van szükség, hogy jobban megkülönböztessük azokat az elhízott betegeket, akik kevesebb szövődményt tapasztalnak, mint a nemkívánatos események fokozott gyakoriságát, és meg kell határozni, hogy megfelelnek-e a fizikailag elkülönülő „magas illeszkedésű” és „alacsony illeszkedésű” elhízottak populációinak. Ez a megkülönböztetés kritikus fontosságú lehet annak meghatározása során, hogy melyik elhízott betegnek van nagyobb esélye a posztoperatív sikerre. Nyers és kockázat-kiigazított elemzéseket kell végezni annak megállapítására, hogy az elhízás, a funkcionális állapot és az anyagcsere-gyulladásos állapot mely nem hagyományos intézkedései lehetnek független hatással az elhízott betegek körében a posztoperatív nemkívánatos események arányára. Itt leírunk egy tanulmányt, amely ezt a fontos tudásbeli hiányosságot kezeli: „Az elhízás hatása a szívsebészeti (OPOS) tanulmányt követő posztoperatív kimenetelre”.

A tanulmány célja és eredményváltozói

A tanulmány célja az elhízás, a funkcionális kapacitás és a molekuláris biomarkerek nem BMI-vel kapcsolatos mértékeinek azonosítása, amelyek képesek jobban meghatározni a kórházi, 30 napos és 1 éves nemkívánatos események kockázatát a szívműtéten átesett elhízott betegek körében. Feltételezzük, hogy azok a mechanizmusok, amelyek révén az elhízás befolyásolja a szívműtét utáni eredményeket, függ a beteg funkcionális képességének, a zsírszövet eloszlásának és a szöveti/keringő anyagcsere-gyulladás állapotának kombinációjától. Feltételezzük továbbá, hogy ennek a fejlett megközelítésnek az alkalmazásával jobban megkülönböztethetjük a „magas fitt” és az „alacsony fitt” elhízott pácienseket olyan stratégiák kidolgozása érdekében, amelyek minimalizálják a gyenge klinikai eredményeket.

Az elsődleges kimeneti változó a kórházi mortalitás, a> 24 órán át tartó elhúzódó lélegeztetés, az újonnan megjelenő veseelégtelenség (A Thoracic Surgeons Society veseelégtelenségi pontszáma a szérum kreatininszint 4 mg/dl vagy annál nagyobb emelkedése) (176,8 mmol/l), a szérum kreatininszint 50% -os vagy nagyobb emelkedése a kiindulási preoperatív értékhez képest vagy a dialízis új követelménye) és a sebfertőzés. Korábban validáltuk ezt az összetett eredményt az elhízás súlyossága és a kórházi betegek káros kimenetele közötti lineáris összefüggés bemutatásával. 29 A másodlagos klinikai eredmények közé tartozik az újbóli operáció bármilyen okból, agyvérzés (átmeneti, tartós), légzési szövődmények (pleurális effúzió, tüdőgyulladás), pitvarfibrilláció, a műtét utáni tartózkodási idő és a lemerülés utáni elhelyezés (otthon, gondozott otthon, áthelyezés más létesítménybe vagy lejárt), testmozgás vagy funkcionális képesség (séta teszt vagy kérdőív segítségével).

Mód

Kutatási etika

A tanulmány minden szempontja összhangban van az embereket érintő kutatások etikai magatartásáról szóló kanadai Tri-Council politikai nyilatkozattal (TCPS-2–2014), és összhangban áll az Orvosi Világszövetség helsinki nyilatkozatával - az emberi tantárgyak (2013). A tanulmányt bejegyezték az NIH Országos Klinikai Próbadatbázisába (www.clinicaltrials.gov). Jelentésünk megírásakor a Standard Protokoll Tételek: Ajánlások az intervenciós próbákhoz ellenőrzőlistát használtuk.30

Vizsgálati populáció és tantárgy kiválasztása

Minden olyan beteget figyelembe veszünk, akit elektív, első szívműtétre terveznek a New Brunswick Szívközpontban (New Brunswick, Saint John, és a Maritime Heart Center, Halifax, Új-Skócia). A 18,5 kg/m 2 alatti BMI-vel rendelkező betegeket a WHO alsúlyosnak minősíti, és kizárják őket. Ezenkívül a 75 évesnél idősebb betegeket kizárják, hogy minimalizálják a gyengeség mozgásra és funkcionális képességre gyakorolt hatását.

A tanulmány áttekintése

A támogatható betegeket a kutatási koordinátor átvizsgálja a műtét előtti esetleges beiratkozás szempontjából (1. ábra). A felvételi és kizárási kritériumoknak megfelelő alanyokat a kutatási koordinátor keresi meg, és tájékozott beleegyezést kell szerezni. Azokat a betegeket, akik választható műtéttől nem választható műtétté válnak, vagy azokat a betegeket, akik úgy döntenek, hogy nem vesznek részt, automatikusan kivonják a vizsgálatból. A résztvevőknek nem kínálnak pénzügyi vagy nem pénzügyi ösztönzőket a tanulmányban való részvételre.

A vizsgálat tervének folyamatábra: Balról jobbra: A betegeket sebészeti konzultációra és szívkatéterezésre fogadják. Ekkor engedélyt lehet szerezni, valamint 8–10 ml-es vénás vérmintát lehet gyűjteni. A szívműtét előtti műtét előtti felvételkor hozzájárulást, valamint 8–10 ml-es vénás vérmintát is lehetett szerezni. (A műtét választható és tipikusan a műtéti konzultációt követően 2 hónap és 1 év között van, de nem korlátozza a részvételt.) A betegeket a műtét előtt 24 órával veszik fel, és 30 perces preoperatív artériás vérmintát vesznek. A szövetmintavételt intraoperatív módon végzik. A korai posztoperatív követési megbeszélésen (amely 6 hét és 3 hónap között történik) nem pattanásos vénás vérmintát lehet gyűjteni. A késői posztoperatív utókövetési időpontban (körülbelül 1 évvel a műtét után) telefonos nyomon követést végeznek kérdőív segítségével. Pre-op, preoperatív.

Dizájnt tanulni

A tanulmány céljait egy prospektív megfigyeléses tanulmányterv segítségével fogják megvalósítani (1. ábra). Elektív szívműtétre, beleértve a koszorúér bypass ojtásos műtétet, szelepműtéttel vagy anélkül, aorta vagy mitrális szelep műtétével, elhízott betegekkel azonosítják. A beleegyező betegeket felkérjük, hogy önként vegyenek részt az elhízás kiválasztott mérésében, a testmozgás és a funkcionális állapot tesztelésében, a QoL kérdőívekben, valamint a vér- és szövetmintavételekben a keringő biomarkerek és az anyagcsere-gyulladásos állapot profilozása céljából (1. táblázat és 2. ábra ). A kiindulási, az intraoperatív jellemzőkről és a posztoperatív kimenetekről rendszeresen gyűjtött klinikai adatokat a New Brunswick-i szívsebészeti nyilvántartásból szerezzük be (2. táblázat). Bár a vizsgálati eljáráshoz kapcsolódó nemkívánatos események nem valószínűek (a szívsebészeti beavatkozások kivételével), a vizsgálat során bekövetkezett összes mellékhatásról jelentést tesznek a kutatási etikai testületnek.

A meghatározott intézkedések táblázata

Folyamatábra, amely az OPOS vizsgálat protokollját mutatja. 6MWT, hat perces séta teszt; CV, szív- és érrendszeri; DASI, Duke aktivitási állapotindex; ICU: intenzív osztály; OPOS, elhízás a műtét utáni posztoperatív kimenetelen; Pre-op, preoperatív; PSMS, fizikai önfenntartási skála; QOL, életminőség; SF-12, rövid forma-12.

Szociodemográfiai, kiindulási klinikai, intraoperatív és posztoperatív adatok állnak rendelkezésre a New Brunswick Szívsebészeti Regiszteren keresztül

Klinikai értékelés

Az engedélyezett betegek részt vesznek az elhízás, a testmozgás, a funkcionális állapot és a QoL különféle méréseiben, és vér- és szövetmintákat adnak (2. ábra). A BMI mellett az elhízás alternatív mérőszámai a derék kerülete, a csípő kerülete, a derék és a csípő aránya, a 23 derék/magasság arány, a 24 25 derék és a csípő közötti magasság arány és a BAI. az edzéskapacitás, a funkcionális állapot és a QoL gyakorlóképesség magában foglalja a hatperces sétatesztet (6MWT), a 32 Duke Activity Status Index (DASI), a 32 fizikai önfenntartási skálát (PSMS) 33 és a Short-12 formátumot (SF-12). ) .34 A 6MWT azt a távolságot méri, amelyet az egyén összesen 6 perc alatt képes egy sima felületen megtenni. A DASI a beteg funkcionális kapacitását és kardiopulmonális alkalmasságát méri a beteg maximális oxigénfelvételének becslésével (VO2 max helyettesítő). A PSMS felméri a beteg képességét arra, hogy hat személyes gondozási feladatot önállóan végezzen. Az SF-12 a QoL-hez kapcsolódó mentális és fizikai funkciókat tárgyalja.

Vérgyűjtés

Szövetgyűjtemény

A műtét során a szubkután, pre-pericardialis, epicardialis és periaorta depotokból származó zsírszöveteket steril mintagyűjtő tartályokba gyűjtik (1. ábra), azonosító kóddal látják el és átadják egy kutató laboratóriumba elemzés céljából. A szövetek mérete 0,5–1,5 cm széles (0,3–0,6 cm vastag). A pitvari függelék szívszövetét a pitvar tiszta vágásával lyukasztással izoláljuk a bypass műtét során, és további elemzés céljából tároljuk (pl. Metabolikus és gyulladásos markerek). A szövetfehérjék és a különféle biomarkerek (pl. Adipocitokinek) szövetfehérjét és génexpresszióját ezekben a szövetraktárakban elemezni fogjuk annak megállapítására, hogy a jelenlegi vagy a kísérleti biomarkerek prognosztikai jelentőséggel bírnak-e a „nagy illeszkedésű” és az „alacsony illeszkedésű” elhízott betegek megkülönböztetésében.

Csoportos feladat

A BMI mint az elhízás mércéjének korlátai ellenére továbbra is fontos kiindulópont a betegek osztályozásához és összehasonlításához, tekintettel a széles körű használatra és a csoportunk korábbi munkájára. 36 A betegeket a WHO elhízás-definíciói alapján öt BMI-csoportba soroljuk. osztály (3. táblázat) .37 A WHO kritériumai minden olyan beteget túlsúlyosnak tekintenek, amelynek BMI-értéke ≥ 25 kg/m 2, beleértve az elhízást megelőző és elhízott betegeket is. A normál testsúlyú betegek (BMI 18,5–24,9 kg/m 2) szolgálnak kontrollként, míg az elhízás előtti (BMI 25,0–29,9), az elhízott I. osztály (BMI 30,0–34,9), a II (BMI 35,0–39,9) és a III ( BMI ≥40,0) betegek alkotják a vizsgálati csoportot.

WHO elhízási osztályozás

Beteg és nyilvánosság bevonása

A vizsgálat befejezése után a betegeket bevonják az eredmények terjesztésébe az eredmények nyilvánossággal történő megosztásával. A résztvevők elkötelezettségét tudományos vásárokon, szemináriumokon, kutatási napokon, a közösségi médián keresztül, valamint olyan eszközök használatával növelik, mint a plakátok, a kiadványok és a prospektusok.

statisztikai módszerek

Korábbi vizsgálatunk eredményeit használtuk fel, amelyben az összetett kimenetel (kórházi mortalitás, elhúzódó lélegeztetés> 24 óra, újonnan kialakuló veseelégtelenség és sebfertőzés) arányát a betegek magasabb BMI-jével (BMI 18,5–24,9 kg) növelték./m 2: 11,1%; BMI 25,0–29,9 kg/m 2: 11,8%; BMI 30,0–34,9 kg/m 2: 14,6%; BMI 35,0–39,9 kg/m 2: 19,4%; BMI ≥40,0 kg/m 2: 28,5%; p 2 teszt a kategorikus változókra és a varianciaelemzésre, valamint a Kruskal-Wallis tesztek a folyamatos változókra. Ezután multivariábilis logisztikai regressziót alkalmazunk az elhízási osztály kockázattal korrigált hatásának alapmodelljének felépítéséhez, valamint a preoperatív szociodemográfiai és klinikai jellemzők és operatív eljárás (2. táblázat) az összetett eredményről, korábbi munkánk alapján.38 Az elsődleges érdeklődési eredményhez hasonlóan külön multivariábilis regressziós modelleket is alkalmazunk az érdeklődésre számot tartó másodlagos eredmények feltárására és az esetleges zavaró tényezőkhöz való alkalmazkodásra. Többszörös logisztikai regressziós mód A kategorikus eredményekhez a lling-t, a folyamatos változókhoz pedig többszörös lineáris regressziós modellezést alkalmaznak. Abban az esetben, ha hiányzó adatok vannak, vagy a hiányos adatokkal rendelkező betegeket eltávolítjuk az elemzésből, vagy érzékenységi elemzést alkalmazunk.

A teljesen kiigazított regressziós modell eleinte magában foglal minden prediktor változót, amelyek korrigálatlan társulása legalább p≤0,20 az összetett kimenettel. A Pearson-féle és a Spearman-korrelációkat a normál és a nem normálisan elosztott változók között a nem hagyományosan meghatározott intézkedések között, amelyek újszerűek ebben a tanulmányban (1. táblázat), értékelni fogjuk, hogy elkerülhető legyen a kollináris prediktor változók beépítése egy fokozottabb logisztikai regressziós modellbe. Ezeknek az intézkedéseknek a kiindulási modellen felüli kockázat-előrejelzés javítására való képességét úgy fogják értékelni, hogy összehasonlítjuk a jelölt továbbfejlesztett modell c-statisztikáit az alapmodellel. Az elemzéseket a SAS V. 9.4 (SAS Intézet) és az R Statisztikai Szoftver (http://www.r-project.org/) segítségével hajtják végre.

Adatok és biztonsági ellenőrzés

Az összegyűjtött adatok minőségét a nyomozók gondosan felügyelik. A kutatócsoport felelős az adatgyűjtésért, és szoros kapcsolatban áll a vizsgálókkal a vizsgálati eljárások időben történő nyomon követése, az adatok frissítése és a javítások érdekében. Időközi elemzést végeznek, amikor a betegek 50% -át felvették, és elvégezték az összes adatgyűjtési és nyomonkövetési eljárást. Az időközi elemzés célja a minta méretének újbóli értékelése és a statisztikai modellek szükség szerinti tesztelése/finomítása. Az ezen időközi ponton elvégzendő statisztikai értékelések megegyeznek a betegek toborzásának befejezését követően javasoltakkal.

Intradata-megosztás

Minden fő nyomozó hozzáférést kap a megtisztított adathalmazokhoz. Az adathalmazokat kórházi biztonságos meghajtókban tárolják a tanulmány számára létrehozott helyszínen, és minden adathalmaz jelszóval védett lesz. A papírfájlokat biztonságos helyen kell tárolni, és mindig zárva kell tartani. A titoktartás biztosítása érdekében a projektcsoport tagjainak szétszórt adatokat elvakítják a résztvevőket azonosító minden információtól.

Vita

Az OPOS-tanulmány újszerű a CVD-betegek BMI, QoL mérések és funkcionális kapacitás szerinti osztályozására, és ezeket a tényezőket korrelálja az elhízás molekuláris biomarkereivel szisztémás és sejtszinten. Korábbi tanulmányok nem tudták teljesen tisztázni azokat a mechanizmusokat, amelyek révén az elhízás befolyásolja a posztoperatív eredményeket. A tanulmány javasolt megállapításainak nagymértékben le kell győzniük a BMI-t, mint az elhízás egyedi mércéjét, amelyek közül a legszembetűnőbb az, hogy nem képes elszámolni az izomtömeget vagy a funkcionális kapacitást. Míg az alternatív technikák közvetlenül mérhetik a testösszetételt, például az MRI vagy a kettős energiájú röntgenabszorptiometriát, 39 ezek klinikai körülmények között nem praktikusak. Korlátai ellenére a BMI a klinikusok számára a legismertebb, és ezért összehasonlító markerként kell szolgálnia ebben a tanulmánytervben. Az ehhez hasonló vizsgálatok szükségesek a magas kockázatú elhízott betegek elkülönítéséhez, amelyek valószínűleg alacsonyabb kockázatú elhízott betegektől fognak káros eredményeket elérni. Így azt tervezzük, hogy jobban meghatározzuk a „magas fitt” és az „alacsony fittségű elhízott” betegeket a műtéti tervezés és a nyomon követési gyakorlatok segítése érdekében.

Az információknak az iteratív hasznosság érdekében történő konszolidálásával nyert ismeretek potenciálisan segítenek azonosítani a különféle klinikai kimenetelekhez kapcsolódó új géneket, valamint új terápiás célpontokat. Ezenkívül ezek a betegminták lehetőséget nyújtanak a társult betegségfolyamatok, például a koszorúér-betegség, a krónikus szívelégtelenség, a meszesedett aorta szelep betegség, a pitvarfibrilláció stb. Vizsgálatára. Kimutatták, hogy két jól jellemzett biomarker ereje képes meghatározni az 1 -halandósága több mint 50% -kal prediktív módon.43 A klinikai és biomarker panelek értékelése így potenciálisan elősegítheti a prediktív biomarkerek azonosítását, amelyek segítenék a klinikusokat a szívbetegek hatékonyabb kezelésében.

Fitt vagy nem, egészséges vagy egészségtelen, krónikus elhízás szorosan összefügg az anyagcsere romlásával, amely a CVD egyik fő kockázati tényezője. Az OPOS vizsgálat eredményei tájékoztatni fogják a szívsebészeket és a szövetséges egészségügyi szakembereket az elhízás és a szívműtét utáni káros eredmények között fennálló fontos kapcsolatokról. A vizsgálat befejeztével az orvosok és az egészségügyi adminisztrátorok jobban képesek lesznek azonosítani egy elhízott beteget, aki nagyobb valószínűséggel tapasztal negatív eredményeket, és további kórházi erőforrásokat igényel a gyógyuláshoz.

Jelenlegi állapot

Az OPOS vizsgálat 2014 decemberében kezdte meg a beiratkozást, és 2019 januárjától több mint 415 beteget vontak be klinikai adatokkal és összegyűjtött szövetmintákkal. Összességében 105 beteget vontak vissza a beteg állapotának sürgetőbbé válása miatt, a 75 éves korhatárt túllépő betegek és a vizsgálatból való kilépés mellett döntöttek. A tanulmány várhatóan 2022-ig folytatódik, amíg a felvételi célokat el nem érik. A beiratkozás javításának további lehetséges stratégiái további webhelyek felvétele.