Az elhízás kezelésének jövője Leptin-szenzibilizátorok

Belgyógyászati Klinika/Endokrinológia, Orvostudományi Kar, Hacettepe Egyetem, Ankara, Törökország

Fogadott: 2016. október 29 .; Elfogadott: 2016. október 31 .; Közzétett: 2016. november 05

Szerkesztőségi

A leptin zsírszövetből származik hormon, amelynek döntő szerepe van az élelmiszer-bevitel és az energiafelhasználás szabályozásában. A leptin szintén fontos anyagcsere-szabályozó, amely fenntartja a glükóz és lipid homeosztázist. A testtömegre és a zsírtömegre gyakorolt hatásainak azonosítását leptinhiányos elhízott rágcsáló modellekben leptin kiegészítést alkalmazták a elhízottság emberben. A leptin beadása azonban nem tudta visszafordítani az emberi elhízást. Az elhízott emberek hiperleptinémiásnak bizonyultak. Most már közismert, hogy pozitív összefüggés van a szérum leptin szintje és a zsírszövet mennyisége között (Considine, 1996). Az elhízott egyének magas szérum leptinszintje arra utal, hogy a leptinhatás iránti csökkent érzékenység fenntartja a zsírtömeget. Mivel az exogén elhízás a leptin-rezisztencia okozta hiperleptinémiával társul, a leptin-érzékenység helyreállítását hasznos stratégiának kell tekinteni az exogén elhízás kezelésében.

Melyek a leptinrezisztencia mögöttes mechanizmusai? Bár a leptinrezisztenciát okozó pontos mechanizmusok még mindig nem ismertek; a Endoplazmatikus retikulum stressz (ER), hypothalamus gyulladás gyengített leptin jelzéssel, a vér-agy gáton történő hibás leptin transzporttal és a sirtuin 1 csökkent aktivitásával leptinrezisztenciával vádolták. Jelenleg az ER stressz a legkiemelkedőbb tényező, amelyet szintén megcéloz gyógyszerfejlesztés stratégiák. Úgy tűnik, hogy az ER stressz útvonalai fontosak a súlygyarapodás és az anyagcsere-diszfunkció szempontjából (Hakim, 2015).

Kimutatták, hogy a megnövekedett ER stressz a hipotalamusz Az elhízott egerek közül a magas zsírtartalmú étrend során gátolták a leptin receptor szignalizációt, és súlyos leptin rezisztenciát és elhízást eredményeztek. Az egyik legkorábbi leptin-szenzibilizátor, a 4-fenil-butirát (4-PBA) kémiai chaperone, amely gátolja adipogenezis a leptin rezisztencia csökkentésével. A 4-PBA-val kiegészített, magas zsírtartalmú étrenddel táplált egerek a súlygyarapodás szignifikáns csökkenését mutatták, összehasonlítva a csak magas zsírtartalmú étrenddel (Basseri, 2009). Egy másik kísérő, a Tauroursodeoxycholic Acid (TUDCA), kimutatták, hogy mind a genetikai, mind az étrend által kiváltott elhízási modellekben növeli a leptin érzékenységet a PBA-val együtt (Ozcan, 2009). Javasolható, hogy az ER stressz hozzájáruljon az adipogenezishez, és az ER stressz blokkolása leptin szenzibilizátorokkal megakadályozza az egerek súlygyarapodását.

Betulinsav (BA), amely leptin-szenzibilizátorként működik, az egerekben elnyomta a hipotalamusz fehérje tirozin-foszfatáz 1B-t, és fokozta a leptin elhízás elleni hatását a diéta által kiváltott elhízott (DIO) egerekben. Az Orthosiphon Stamineus (OS) etanol-kivonata endogén leptin expressziós stimulánsként működik. Míg a BA vagy az OS önmagában nem csökkentette a testtömeget a DIO egerekben, a BA és az OS kombinációja szignifikánsan csökkentette a BA vagy OS önmagában kezelt DIO egerekhez képest. Ez a tanulmány kimutatta, hogy a BA és az OS kombinációja hatékony lenne az elhízás kezelésében a leptin érzékenységének helyreállításával (Choi, 2013). Bár a PBA, a TUDCA és a BA hatékony leptin-szenzibilizátor egérmodellekben, a fiziológián felüli dózisoknak hatékonyaknak kell lenniük az emberben. Ezért nem valószínű, hogy ezeket a klinikai gyakorlatban alkalmaznák.

Az egyik megjelenő leptin-szenzibilizátor a celastrol, egy új orális szer, amely a Tripterygium wilfordii növény gyökereiben található (közismert nevén mennydörgés isten szőlő). Kimutatták, hogy a Celastrol csökkenti az élelmiszer-fogyasztást és súlyvesztést okoz a hiperleptinémiás és leptinrezisztens DIO egerekben. Érdekes, hogy bár az elhízott DIO egerekben 45% -kal csökkentette a testsúlyt, sovány, ob/ob és db/db egereknél minimális hatást mutatott az élelmiszer-bevitelre és a testsúlyra. A Celastrol a PERK csökkentésével csökkenti az ER stresszt foszforilezés. Csökkenti az elfogyasztott táplálék mennyiségét, és hatása fokozatosan csökken, mivel az elhízott egerek fogynak és a leptin szint normalizálódik. Mivel mechanizmusa az étvágy csökkentése; nem csökkenti az energiafogyasztást, mint azt a hosszú távú éhezés látja (Liu, 2015). A leptin-szenzibilizáló hatás mellett a celastrol az NF-kB gátlásának mechanizmusával enyhíti az ízületi porcelváltozásokat, mind a porcszövetekben, mind az egerek kondrocitáiban. Ez az elhízott emberek számára is fontos lehet, mivel a másodlagos osteoporosis az elhízás egyik legyengítő szövődménye (Liu, 2016).

Egy másik megjelenő leptin-szenzibilizátor a Withaferin-A. A testtömeg 20-25% -os csökkenését okozta a DIO egerekben, miközben javított néhány, az elhízással kapcsolatos rendellenességet, például a máj steatosisát és a glükózt. vérzéscsillapítás. A Withaferin-A kezelés minimális hatást gyakorol az ob/ob és a db/db egerek testsúlyára, mindkettőnél hiányos a leptin szignálozás, ami azt jelzi, hogy ez egy leptin szenzibilizátor. A Withaferin-A egyik hátránya beadási módként injektálható, egy profi pedig további antidiabetikus hatást mutat, amelyek a fogyás hatásától függetlenül jelentkeznek klinikai körülmények között (Lee, 2016).

Mivel óriási igény van egy ideális leptin-szenzibilizátor megtalálására az elhízás gyógyítására, a rágcsálók elhízására összpontosító jelenlegi tanulmányokat sikeresen le kell fordítani az emberi elhízásra. A leptinérzékenyítők javítják a leptinrezisztenciát azáltal, hogy a leptinpályák különböző lépésein hatnak; ezért klinikai vizsgálatok újabb ügynökökkel kell elvégezni, hogy meghatározzuk mindegyik tényleges hatását. Ha az új leptin-szenzibilizálók az emberben hasonlóan működnek, mint a rágcsáló modellek, hatékony és fenntartható terápiás megközelítést nyújthatnak az elhízás kezelésére.