Vessen egy pillantást a legújabb cikkekre

Metabolikus kockázati tényezők az elhízásban és a cukorbetegségben: következmények a patogenezisben és a terápiában

Vineet Kumar Khemka és Anindita Banerjee

ICARE Orvostudományi és Kutatási Intézet, Haldia, Nyugat-Bengália, India

Absztrakt

Az elhízás világszerte növekvő gyakorisága komoly problémát jelent, mivel számos más anyagcsere-krónikus rendellenességet hív fel, köztük a Diabetes mellitust, amely napjaink egyik legnagyobb globális járványa. Az elhízás többszörösen növeli az inzulinrezisztencia és a 2-es típusú diabetes mellitus (T2DM) kialakulásának hajlandóságát. A zsírszövetből származó, nem észterezett zsírsavak, glicerin, hormonok, gyulladásgátló citokinek és egyéb tényezők megnövekedett mennyisége vesz részt az inzulinrezisztencia kialakulásában elhízott egyéneknél. Ha az inzulinrezisztencia hasnyálmirigy-szigetecske β-sejtek diszfunkciójával jár, a glikémiás kontroll romlik, ami cukorbetegséget eredményez. A β-sejt működésének rendellenességei ezért kritikus jelentőségűek a 2-es típusú cukorbetegség kockázatának és kialakulásának meghatározásában. Noha ezen állapotok káros hatásainak csökkentésére irányuló klinikai vizsgálatokat végeztek vagy jelenleg is folynak, a betegség molekuláris és metabolikus alapjainak részletes feltárása új megközelítésekbe terelheti a betegség megelőzését és kezelését.

Bevezetés

Ez az áttekintés megkísérli feltárni az elhízáshoz és a T2DM-hez kapcsolódó metabolikus kockázati tényezőket és azok megelőző kezelési terápiáit.

Az elhízás és a T2DM kockázati tényezői

Kemokinek

A kemokinek nagy szerepet játszanak, és receptoraik elhízásban a zsigeri és a szubkután zsírszövetben expresszálódnak [17]. A CC-motívum kemokin ligand 2/makrofág kemoattraktáns protein-1 (CCL2/MCP-1) a kulcs kemokin, amely részt vesz a makrofágok vándorlásában és beszivárgásában, gyulladást indít el azzal, hogy a véráramból gyulladásos sejteket vonz a zsírszövetbe [18,19] . Az egyik tanulmány azt figyelte meg, hogy a keringő CCL2/MCP-1 nagyobb volt a 2-es típusú cukorbetegeknél, és az MCP-1 G-2518 allél jelenléte kisebb CCL2/MCP-1 szinttel, valamint inzulinrezisztencia és 2-es típusú előfordulással társult cukorbetegség [20]. Sőt, egy másik tanulmány kimutatta, hogy az MCP-1 G-2518 génváltozat csökkentette a 2-es típusú cukorbetegség kockázatát [21,22]. A CCL2/MCP-1 mellett számos más kemokin, mint például a CCL5, a C-X-C motívum kemokin ligand 5 (CXCL5) és a CXCL14 is részt vett a zsírszövet makrofág infiltrációjában és az elhízás okozta inzulinrezisztenciában [23-25].

Gyulladásgátló citokinek

A gyulladásos citokinek, például a TNF-a, az IL 6, az IL 18 szintén hozzájárulnak az elhízás és az inzulinrezisztencia patogeneziséhez [26,27]. A zsírszövet az emberek keringő IL-6 szintjének 10-35% -át teszi ki [28]. Az IL 6 és a TNF-a expressziója pozitívan korrelál az inzulinrezisztenciával mind in vivo, mind in vitro [26,29]. A hiperglikémia megnövekedett IL-6 vagy TNF-α szintet eredményez, az IL-6 vagy TNF-α kezelés hiperglikémiát és inzulinrezisztenciát vált ki emberben [26,30,31]. Kimutatták, hogy az IL-6 hiány elhízást és inzulinrezisztenciát okoz egerekben [32]. Az inzulinrezisztenciát a TNF-α nem indukálja, ha az IL-6 a zsírszövetben alacsonyan szabályozott [33]. Sőt, a keringő IL-18 szinteket elhízott egyéneknél megnövelték, súlycsökkenéssel és túlzott expresszióval fokozott inzulinrezisztenciával csökkentek a metabolikus szindróma patkány modelljében [34,35].

Adipokinek

A leptin az elhízott (ob) gén 16 kDa polipeptid terméke, és szintetizálódik és kiválasztódik testünk fehér zsírszövetéből. Részt vesz a glükóz homeosztázis, az energia homeosztázis szabályozásában, és fontos szerepe van a testtömeg szabályozásában is [36]. A leptin-rezisztencia elsősorban a megnövekedett keringő leptin-szint és az elhízott alanyok zsírszövetben történő mRNS-expressziója miatt következik be [37,38]. A leptin szabályozza a hasnyálmirigy β-sejtek működését, valamint javítja az inzulinérzékenységet a májban és a vázizmokban [39]. A leptin a monocitákkal együtt gyulladásgátló citokinek, például TNF-a vagy IL-6, valamint CCL2 és VEGF felszabadulását indukálja [40]. A leptin segít fenntartani az elhízás krónikus gyulladásos állapotát, mivel szintézisét és felszabadulását a pro-gyulladásos citokinek szabályozzák [41].

Az adiponektin egy másik adipocitokin, amely inzulin-szenzibilizáló hatásokat produkál, fokozza a máj és a vázizmok glükózfelvételét, és fokozza a zsírsav-oxidációt [42,43]. Az adiponektin az NFκB útvonalon keresztül gátolja a T-sejtek aktiválódását és szaporodását az immunrendszerben [44]. Az adiponektin oligomerek az AdipoR1 és AdipoR2 adiponektin receptorokon keresztül hatnak, amelyek csökkent inzulinrezisztenciában és közvetítik az anti-metabolikus hatásokat [45]. A keringő adiponektin szint alacsonyabb mind elhízott, mind cukorbetegeknél, és az adiponektinnel végzett kezelés növeli az inzulinérzékenységet állatmodellekben [46-48]. A gyulladásos mediátorok, például a TNF-a vagy az IL-6 koncentrációja növeli az elhízást, ami az adiponektin expressziójának és felszabadulásának csökkenéséhez vezet [44]. Az adiponektinhiány inzulinrezisztenciát vált ki, míg az adiponektin túlzott expressziója javítja az inzulinérzékenységet és a glükóz toleranciát egerekben [49].

A rezisztint gyulladáscsökkentő adipokinnek tekintik, amely aktiválja az NFkB-függő citokin felszabadulást, beleértve a TNF-a-t vagy az IL-6-ot is, létfontosságú szerepet játszik a cukorbetegség és annak szövődményeinek patogenezisében. Szerepe az emberek elhízásában és inzulinrezisztenciájában ellentmondásos [50].

Elhízás és diszlipidémia

Az elhízás és a cukorbetegség a dyslipidaemia fokozott prevalenciájához kapcsolódik. Megemelkedik a plazma szabad zsírsavak, a koleszterin és a trigliceridek szintje, csökken a nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) és a megváltozott alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) szintje, és ezek a kardiovaszkuláris betegségek nagyobb kockázatával járnak.

A szubkután és az intraabdominális zsír metabolikus hatása eltér egymástól, ami a zsírszövet eloszlásának különbségéből adódhat. Ezenkívül a hasi zsír, amelyet lipolitikusabbnak, mint szubkután zsírnak tartanak, szintén nem reagál könnyen az inzulin antilipolitikus hatására, ami az intraabdominális zsírokat fontosabbá teszi az inzulinrezisztencia kiváltásában, és ezáltal diabetes mellitushoz vezet. A test zsírsav-felszabadulása nagyobb az elhízott alanyoknál, mint a sovány alanyoknál, nagyobb zsírtömegük miatt [51]. Az egyik tanulmány megállapította a viszcerális adipocyták megnagyobbodása és a dyslipidaemia közötti összefüggést a testösszetételtől és a zsíreloszlástól függetlenül elhízott személyeknél [52]. Hasonló összefüggést észleltek a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél is [53]. Számos zsírszövet által előállított gyulladásos molekula, köztük a TNF-α, IL-6, IL-1, a szérum amiloid A (SAA) és az adiponektin, valamint a zsírszöveti makrofágok száma a zsírszövetben lévő makrofág infiltráció következtében szintén fontos szerepet játszik. diszlipidémia kialakulása.

D-vitamin

Kiderült a D-vitamin szerepe a kalcium-homeosztázison és a csontanyagcserén túl, összekapcsolva a zsírban oldódó vitamint az elhízással és a T2DM-mel [54]. Úgy tűnik, hogy különböző mechanizmusok révén fokozza az inzulinérzékenységet [55]. Továbbá, a D-vitamin-hiány aktiválja a gyulladást, a citokin felszabadulást, a κB nukleáris faktor és a tumor nekrózis faktor α szabályozását, és emeli a mellékpajzsmirigy hormon szintjét [47,56]. A legújabb tanulmányok szoros kapcsolatot találtak a D-vitamin-hiány, az elhízás és a metabolikus szindróma között [57]. Ezenkívül különféle prospektív epidemiológiai és keresztmetszeti vizsgálatok kimutatták, hogy a szérum 25 (OH) D alacsony koncentrációja összefügg a T2DM-mel [47,58,59]. Számos hipotézist javasoltak annak lehetséges mechanizmusainak megmagyarázására, amelyek révén az elhízott állapotban a D-vitamin endokrin rendszerében változások következnek be. Az elfogadható mechanizmusok közé tartozik a zsírszövetben való szekvestráció, a térfogati hígítás vagy a megnövekedett keringő 1,25-dihidroxi-D3-vitamin negatív visszacsatolási mechanizmusai. Ezek a betegek gyakran fogyasztanak szegény vitamint is, ami szintén hozzájárulhat a megfigyelt alacsony D-vitamin szinthez.

Megelőzés és terápia

Az idősek kalóriabevitelének napi 25 és 35 kcal/kg között kell lennie [64]. A fehérjének az összes kalória 15% -20% -át, a zsírnak legfeljebb 30% -át kell biztosítania, elkerülve a telített zsírokat és transz-zsírokat, valamint elősegítve az egyszeresen telítetlen zsírok és az omega-3 zsírsavak, valamint az összetett szénhidrátok alapján 50-55% -os szénhidrátok fogyasztását. Körülbelül 14 g/1000 kcal étkezési rostbevitel ajánlott, emellett kalciumra, D-vitaminra és B12-vitaminra is szükség lehet.