Az elhízás, mint a rák bizonyos típusainak fontos kockázati tényezője

Mondta Hossain Davoodi

Klinikai táplálkozás és dietetika tanszék, Nemzeti Táplálkozási és Élelmiszertechnológiai Kutatóintézet, Táplálkozástudományi, Élelmiszertudományi és Technológiai Kar, Shahid Beheshti Orvostudományi Egyetem, Teherán, Irán

Talieh Malek-Shahabi

A molekuláris genetika 2. osztálya, Shahid Beheshti Egyetem, Teherán, Irán

Ali Malekshahi-Moghadam

3 Állatorvosi Kar, Teheráni Egyetem, Teherán, Irán

Roghieh Shahbazi

Saeideh Esmaeili

Élelmiszer-technológiai kutatások 4. osztálya, Nemzeti Táplálkozási és Élelmiszer-technológiai Kutatóintézet, Shahid Beheshti Orvostudományi Egyetem, Teherán, Irán

Absztrakt

A rák leírható a rosszindulatú sejtek kontrollálatlan és korlátlan szaporodásának a test bármely helyén. Ez egy multifaktoriális betegség, amelyet öröklődés vagy környezeti tényezők (például táplálkozás, fizikai inaktivitás, alkohol, elhízás, napsugárzás, környezeti szennyező anyagok, fertőzések) aprítanak a rák előfordulásakor. Az elmúlt években több kutató az elhízásra mint egy erős rákos kockázati tényezőre koncentrált. A tudományos bizonyítékok azt sugallják, hogy az elhízás rengeteg különféle típusú rák megnövekedett kockázatával jár. A bizonyítékok a következetesek az endometrium rák, a posztmenopauzás nők közötti emlőrák és a vesesejtes rák esetében. Újabb ellentmondásos eredmények számoltak be a vastagbél-, prosztata- és hasnyálmirigyrákról. Bár számos tanulmány végzett az elhízás és a rák összefüggése vagy az ízület szerint, de a molekuláris mechanizmusokat, amelyekben az elhízás növelheti a rák kockázatát, rosszul ismerték.

Bevezetés

A rák dinamikus és hosszú távú folyamat, amely olyan betegségcsoportnak tekinthető, amelynek legalább ez a közös jellemzője van: kontrollálatlan és invazív sejtnövekedés és proliferáció [1]. A rák akkor fordult elő, amikor a sejtburjánzás több volt, mint a sejtpusztulás, ami korlátlan osztódáshoz vezetett, majd a szervezetben rosszindulatú sejtek tágultak [2, 3].

A rák az egész világon a globális egészség egyik legmeghatározottabb problémája, valamint a halál egyik legfontosabb oka. Évente több mint 7 millió ember halálát okozta. Mind a genetikai, mind a környezeti tényezők összetörik a rák előfordulását és kialakulását. Azonban a genetikai hibák körülbelül az összes rákos eset 10% -áért felelősek lehetnek, a környezeti tényezők azonban körülbelül 90% -ot tettek ki. A rák legfontosabb környezeti kockázati tényezői közé tartoztak az életmóddal összefüggő tényezők (dohányzás, alkohol, táplálkozási és étkezési szokások, mozgásszegény életmód, elhízás és túlzott napfény-kitettség), valamint a szennyezés, majd a vírusos és bakteriális fertőzés [4, 5].

Az elhízás a zsírszövet felesleges felhalmozódása a testben. Akkor fordul elő, ha az energiafogyasztás meghaladja az energiafelhasználást hosszú időn belül. Az elhízást multifaktoriális rendellenességnek tekintik, amelynek összetett fenotípusa van. A genetika és az életstílustól függő tényezők (a hosszú távú többlet energiafelvétel, mint a testigény és a fizikai inaktivitás) jelenthetik az elhízás fő meghatározó tényezőjét. Természetesen meg kell említeni az elhízás társadalmi tényezőinek egyéb okait, valamint az anyagcsere és a neuroendokrin elváltozásokat [6–8]. A kalóriák zsírszövet formájában történő tárolásának képessége alapvető fontosságú volt az ember számára, hogy túlélje táplálkozáshiányos körülmények között [6]. De sajnos manapság az elhízás járványossá vált a fejlett világban [9] sok fejlődő országban is [10].

Az elhízás korrelál a különféle krónikus betegségek, különösen a rák egyes típusainak előfordulásával [11]. De ez az összefüggés másként jelent meg, mert napjainkban a gyermekek elhízási gyakoriságának gyors növekedésével együtt felnőttkori korukban megnő a rák előfordulásának kockázata [12].

A közelmúltban sok nyomozó tanulmányozta az elhízás rákra gyakorolt hatását. A kutatás eredményei következetlenek voltak még azoknál a betegeknél is, akiknél a rák stádiuma vagy a rák fokozata és a diagnózis időtartama miatt ugyanabban a rákban szenvedtek [3]. Ez a cikk áttekintette az elhízás hatását a rák előfordulásának és prevalenciájának kockázatára, majd a valószínű mechanizmusokat. Az elhízás rákkockázatra gyakorolt hatásait az alábbiakban és az 1. ábrán mutatjuk be .

Az elhízás és a rák kapcsolatát mutatja.

Az 1. táblázat szelektív publikációkat tett közzé az elhízás és a rák közötti összefüggésekről.

Asztal 1

Válogatott kiadványok az elhízásról és a rákos megbetegedésekről

A vessző típusaMechanizmusok referenciák

Vesesejtes karcinóma	- Az elhízás megnöveli az ösztrogén szintjét, ami hatással van a vesesejtek növekedésére és szaporodására.	[71]
Colorectalis rák	- Szteroid hormonok	[70, 65]
	- Krónikus gyulladás
Mellrák	- A nemi hormonkötő globulin csökkenése	[63, 64]
	- Hormonális tényezők
Hasnyálmirigyrák	- Krónikus gyulladás	[70, 56]
	- Hormonális tényezők
Prosztata rák	- Elhízás esetén az endogén ösztrogén és a progeszteron fokozódik, és gátolja a prosztatarák növekedését és az áttéteket.	[54, 55]
Endometrium rák	- A nemi hormonmegkötő globulin csökkenése	[50, 51]
	- Hormonális tényezők

A zsírszövet tulajdonságai

A zsírszövet egy heterogén szerv, amely különféle sejtekből áll. Ez a szövet fehér zsírszövetre (WAT) és barna zsírszövetre (BAT) osztva, különböző funkciókkal. A WAT a szubkután rétegben, az omentumban és a retroperitoneumban található. Ezt a zsírszövetet főként energiatárolónak tekintik, amely a testfelesleget triglicerid formájában tárolja és az elhízás során megnövekszik. A BAT a méhnyakban és a méhnyak fölött, valamint az energia zsírtermelésében termogenezissel rendelkezik. Mindkét típus adipocitákra és stromális-vaszkuláris szakaszokra oszlik. Az adipocita magában foglalja a lipiddel terhelt adipocitát és a sztrómás-vaszkuláris részt, beleértve a preadipocitát, az endothel sejteket, a makrofágokat és más immunsejteket. Mindkét szakasz minden sejtje megváltoztathatja a szerv metabolikus hemosztázisát. Tehát az adipocita vagy a nem adipocita biológiájában bekövetkező változások (a stroma-vaszkuláris szakaszban) növelhetik a rák kockázatát az elhízásban [6, 13, 14].

A fokozott zsírszövet hatásai

A zsírszöveteknek két fő szerepük van a testben [3]: a felesleges kalóriákat lipidként tárolják [6], és aktív szerepet játszanak az endokrin jelzésben a test más helyeire [6, 13].

Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy a zsírszövetek molekulákat szekretáltak, jelezve a többi anyagcsere-szervnek és az agynak [15]. Valószínűleg ezeknek a molekuláknak szerepük van a rák kialakulásának kockázatának modulálásában (adipokin molekulák, például leptin, adiponektin, proinflammatorikus molekulák) [6].

Az adipocita sejtek mérete és száma megnövekedett az elhízásban. A zsírszövet ezen változásai megnövelték a leptin és a gyulladásos citokin szintjét, majd csökkentették az adiponectin szekrécióját [6]. Az alábbiakban az adipokinek és a gyulladásos citokinek rákra gyakorolt néhány hatását taglaltuk:

Szekretált molekulák a zsírszövetből

Gyulladásos citokinek

A gyulladásos citokinek voltak az első polipeptidek, amelyek a zsírszövetből derültek ki. Szisztémás szerepet játszottak a metabolikus hemosztázisban. In vitro és in vivo kutatások kimutatták, hogy a gyulladásos citokinek, például a tumor nekrózis faktor a (TNFa), az interleukin-6 (IL-6) és a plazminogén aktivátor inhibitor 1 (PAI-1) szintje növeli az elhízást [16].

Valójában ezeket a citokineket monociták [17] és más immunsejtek választják ki. Ezek az immunsejtek az elhízás során beszivárogtak a zsírszövetbe [18]. A megnövekedett citokinek krónikus gyulladást okoztak, amelyet ez a gyulladás különböző mechanizmusok révén korrelált a rák előfordulásával [19].

TNF-a és a rákok

A TNF-a egy citokin, amely az endotoxin által kiváltott tumor nekrózis modulátoraként ismert [20]. Összefügg a különféle rákok előfordulásával és kialakulásával az angiogenezis és az áttétek aktiválása révén [21, 22]. A TNFa szükséges az azoxi-metán által kiváltott vastagbél karcinogeneziséhez, kémiailag indukált bőr és máj karcinogenezishez is [23-25]. Az elhízott rágcsálók és az emberek megnövekedett TNFa-szintje összefüggést mutatott az elhízás és a tumorgenezis között [26, 27]. A TNFa jelátvitelének eltávolítása a receptor génjének törlésével megsemmisítette a magas zsírtartalmú étrend azon képességét, hogy elősegítse a máj karcinogenezisét [28]. Ezzel szemben ennek a receptornak az eltávolítása sovány egerekben nem okozott semmilyen hatást a máj karcinogenezisére [29]. Ezek az adatok felismerik a TNFa közötti összefüggés fontosságát az elhízás és a rákos megbetegedések esetén.

IL-6 és rák

Az egyik legfontosabb gyulladáscsökkentő molekula, amely a zsírszövetben termelődik, az IL-6 citokin [30]. A keringő IL-6 szintek korreláltak a BMI-vel [31], és a zsírszövetről azt gondolták, hogy egészséges egyénekben a keringő IL-6 35% -át teszi ki [32].

Az IL-6 jeleket küldött a magba a STAT3-on keresztül. Az IL-6 kötődhet az interleukin-6 (IL-6) receptorhoz, és aktiválhatja a JAK-jelátalakítót és a STAT3-on keresztüli jelátvitelt (STAT) [6]. A STAT3 olyan onkoprotein volt, amely fontos lehet a rákos megbetegedések kockázatában [33]. A STAT3 aktivációja megnőtt az elhízott állatokban nőtt daganatokban [28].

PAI-1 és a rák

A PAI1 az urokináz és a szöveti plazminogén aktivátor plazminogén aktivátorainak elsődleges inhibitora, és magas szinten termelődik a zsírszövetben. A plazminogén az extracelluláris proteáz plazmin prekurzora, és kulcsfontosságú alkotóeleme a metasztázisnak és az angiogenezisnek [34, 35]. A plazminogén aktiválása fokozhatja az extracelluláris átalakulást, ami kulcsfontosságú folyamat a rák kialakulásában [36, 37]. A PAI-1 magas szintje korrelál az emberi mellrák rossz eredményével emberben [38]. A PAI-1 inhibitorok csökkenthetik a polipképződés kockázatát az Adenomatous Polyposis Coli (APC) egerekben [39]. A PAI1 fokozott expressziója elhízásban növelheti a daganatok vaszkularizációját és invazivitását, bár ezt hivatalosan nem bizonyították [6].

Leptin és rák

A leptin egy adipocita eredetű hormon, amely szabályozza az étvágyat és az energia homeosztázist [40]. Számos tanulmány kimutatta, hogy a leptin receptorok (LEPR) számos rákban expresszálódnak, például prosztata, mell és vastagbél [41-43]. A leptin szintje korrelál az emberi elhízással [44]. Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy ez a hormon összefügg az elhízásban a rák fokozott előfordulásával [6]. Számos tanulmány a leptinről és a rák összefüggéséről eltérő eredményeket mutatott. Például a görög férfiak elemzésében a testtömeg-index (BMI) alapján történő korrekció után a leptin nem korrelált a prosztatarákos incidenssel [45].

Egy skandináv férfiaknál végzett nagyszabású vizsgálat eredményei összefüggést mutattak a leptinszint és a prosztatarák kockázata között, bár ez a középszinteknél volt pontos, de a magasabb szinteknél egyáltalán nem [46].

Szintén a nők regressziós elemzésének eredményei az USA-ban Massachusetts-ben kimutatták, hogy a leptin nem társult a mell in situ megnövekedett karcinómájával [47]. Ezzel szemben a vastagbélrákban szenvedő japán nők elemzésének eredményei azt jelzik, hogy a leptin a BMI-től függetlenül fokozott kockázattal jár [48]. A leptin a vastagbél hámsejtjeinek, a mell, a prosztata és a petefészek rákos sejtjeinek stimulációs növekedését okozta [49-52].

Adiponektin és rák

Az adiponektin egy másik adipokin, amelynek szerepe lehet a rákban. Az adiponektin szintje csökkent az elhízásban. Az adiponektin számos szöveten hat a glükóz és a lipid anyagcsere szabályozására [53]. Számos tanulmány azt sugallta, hogy: az adiponektinnek daganatellenes hatása volt [6].

Az adipocitákból kiválasztott adiponektin saját receptoraihoz kötődik (ADIPOR1 és ADIPOR2), és gátolja a proliferációt és az áttéteket. Az adiponektin fokozta a keramid átalakulását szfingozin-1-foszfáttá, amelynek sokféle hatása volt az apoptózisra és az inzulinrezisztenciára, esetleg AMP-aktivált kináz (AMPK) révén [6]. A prospektív elemzések azt mutatták, hogy az adiponektin szint fordítottan összefügg az emlőrák kockázatával a posztmenopauzás nőknél [54]; endometrium és vesesejtes karcinóma [55].

Egy későbbi prospektív vizsgálatban azonban az adiponectin szintje nem volt prediktív az endometrium rákkockázatára [56]. A tanulmány eredményei azt mutatták, hogy esetkontroll-tervezést alkalmazva az vastagbélrák kockázatával összefüggésben egyetlen nukleotid polimorfizmust (SNP) találtak az adiponektin 5 ¢ régiójában [57].

Az elhízás és a rák viszonya

Endometrium rák

Az elhízás és az endometrium rák közötti összefüggés nyilvánvaló volt mind az eset-kontroll, mind a nyomon követési vizsgálatok során, különösen posztmenopauzás nőknél [58,59]. Például egy esettanulmányos tanulmány az elhízás prevalenciájáról az e rosszindulatú daganattal érintett nőknél Mexikóvárosban megmutatta ezt az összefüggést [60, 61]. Az eredmények bebizonyították, hogy az elhízás 77% -ban fordult elő (Odds Ratio [OR] 8,1, 95% Confidence Interval [CI] 2,46-26,6); diabetes mellitus 41% -ban (OR: 4,3, CI: 1,31-14,7); és szisztémás artériás hipertónia 41% -ban (OR: 2,3, CI: 0,78-7,1). Tehát arra a következtetésre jutottak, hogy az elhízás volt a leggyakoribb kockázati tényező ezeknek az endometrium rákban szenvedő nőknek [61].

Ezek a kapcsolatok hormonokon alapulnak. Az endometrium hámsejtjeit magas ösztrogénszint stimulálja. Ezt a stimulációt a progeszteron nem elnyomta, ezért rákos megbetegedést okozott [62].

Az elhízott nők szérumában több az ösztrogén és az ösztradiol szintje [63]. Ennek oka az volt, hogy az androsztenedion aromásodott a zsírszövetben. Az elhízott nőknél alacsonyabb volt a nemi hormont kötő globulin szintje, így az ösztrogénszint emelkedik [64].

Prosztata rák

Korábbi tanulmányok szerint pozitív, de gyenge összefüggés van az elhízás és a prosztatarák között. Például a meta-elemzések eredményei kimutatták a BMI és a súly közötti összefüggést és az előrehaladott betegség közepesen megnövekedett kockázatát, de a lokalizált betegség kockázatával alacsony összefüggés mutatkozott. Bár ezek az eredmények csak a kohortos vizsgálatok körében tapasztalták a súlyt [65].

Ezenkívül a svéd munkavállalók tanulmányai kimutatták a BMI, a testsúly és a prosztatarák kockázata közötti pozitív összefüggést [66]. Egy prospektív vizsgálatban japán-amerikai férfiak pozitív kapcsolatot mutattak ki a prosztatarák és az izomterület, nem a zsírterület között [67].

Elhízás esetén az endogén ösztrogén és a progeszteron megnövekedett, majd a prosztatarák növekedésének és metasztázisának gátlásához vezetett. Tehát az elhízott prosztatarákos férfiak jó prognózissal rendelkeztek, mint a normál testsúlyúak [68].

Hasnyálmirigyrák

Pozitív kapcsolat van az elhízás és a hasnyálmirigyrák között. Például a 21 prospektív vizsgálat meta-elemzése szerint a hasnyálmirigyrák 5 egységre jutó relatív kockázata nőtt a BMI-ben: férfiaknál 1,16, nőknél 1,10 [69]. Egy eseti kontroll vizsgálatban pozitív összefüggés volt a túlsúly (BMI: 25-29,9) és az elhízott egyének (BMI> 30) és a hasnyálmirigyrák kockázata között [70]. Ezenkívül számos tanulmány eredményei megmutatták az elhízás és a hasnyálmirigyrák közötti kapcsolatot [71, 72].

Az elhízás azon kevés módosítható rizikófaktor egyike, amely a hasnyálmirigyrák megnövekedett kockázatával társult, amely a cukorbetegség, a hasnyálmirigyrák kialakulásához társuló állapotának megnövekedett kockázatával függ össze. A legfrissebb adatok azt mutatták, hogy az Egyesült Államokban élő felnőttek közel 70% -a túlsúlyos vagy elhízott, az elhízás és a hasnyálmirigyrák közötti összetett összefüggés tisztázása feltárhatja a megelőzés és a beavatkozás célkitűzéseit, hogy csökkentse ennek az igen halálos kimenetelű betegségnek az előfordulását és prognózisát [71].

Egy városi Sanghajban végzett populációalapú esettanulmány-tanulmányban 908 hasnyálmirigyrákos és 1067 normál kontrollos, 35-79 éves korú beteg toborzott. Az eredmények bebizonyították, hogy az energiasűrűség pozitívan társul a hasnyálmirigyrák kockázatához (VAGY: 1,16 egységenkénti növekedés; 95% CI: 1,07, 1,27; P Chial H. A rák genetikai szabályozása. Nature Education. 2008 [Google Scholar]