Az elhízás új kezelési módjai

Michelle Lamb, PharmD, CDE, BC-ACP
Klinikai adjunktus
Gyógyszerészeti Tanszék: Klinikai és igazgatási tudományok
Oklahoma Egyetem Gyógyszerészeti Főiskolája
Tulsa, Oklahoma

Összegzés: Az elhízás összefügg az egészségi állapotokkal, beleértve a cukorbetegséget, a magas vérnyomást, a diszlipidémiát és a rákot. Az elhízás krónikus gyógyszerterápiáját korlátozták a kardiovaszkuláris (CV) és/vagy a gyomor-bélrendszeri nemkívánatos események (AE), de két nemrégiben jóváhagyott gyógyszer - lorcaserin (Belviq), valamint fentermin és topiramát nyújtott hatóanyag-leadású (Qsymia) - hasznos lehet a súly elérésében. veszteség elhízott betegeknél. A Lorcaserin az első jóváhagyott szerotonin (5-HT) 2C receptor agonista. Úgy gondolják, hogy a fentermin és a topiramát kiterjesztett felszabadulású kombinációja az étvágy elnyomásával, a kalóriabevitel és az energiahatékonyság csökkentésével, valamint az energiafelhasználás növelésével működik. A gyógyszerek hatékonysága jelenleg nem hasonlítható össze közvetlenül, és meg kell vizsgálni, hogy ezek a szerek összefüggenek-e a CV AE-k fokozott kockázatával.

Az elhízás prevalenciájára vonatkozó jelenlegi nemzeti egészségügyi és táplálkozási vizsgálati adatok azt mutatják, hogy a 2009 és 2010 közötti időszakban a felnőttek több mint egyharmada, a gyermekek és serdülők csaknem 17% -a elhízott. 1 Az Egészséges emberek 2010-ben kitűzött célok: a felnőttek 15% -os elhízása és a gyermekek 5% -os elhízása nem teljesültek, és az elhízással kapcsolatos egészségi állapotok veszélye továbbra is növekszik. 1 Az elhízással kapcsolatos egészségi állapotok közé tartozik a 2-es típusú cukorbetegség (T2DM), a magas vérnyomás, a diszlipidémia, a szívkoszorúér-betegség (CHD), agyvérzés, az epehólyag betegség, az osteoarthritis, az alvási apnoe és a légzési problémák, valamint a rák bizonyos típusai (endometrium, emlő, prosztata, és vastagbél). 2

Az elhízás patofiziológiája összetett és multifaktoriális, fiziológiai, genetikai és viselkedési összetevőket foglal magában. Bizonyos mennyiségű tárolt zsírra van szükség a túléléshez alultápláltság vagy éhezés idején. A súly növekedésével azonban a felesleges zsírsejtek szabad zsírsavfelesleget szabadítanak fel, ami lipotoxicitáshoz, inzulin-receptor diszfunkcióhoz és hiperglikémiához vezet. Különösen a fehér zsírszövet szabadítja fel a zsírsavakat és az adipokineket, amelyek lipotoxikusak és gyulladásosak. A gyulladásos adipokinek különféle hatásai közé tartozik a hiperglikémia, az endothel diszfunkciója, az atheroma képződése, a lepedék és a trombózis. Ezeket a káros gyulladásos szekretagogásokat gyulladáscsökkentő hormonok, például adiponektin, visfatin és acilációt serkentő fehérje ellensúlyozzák. 3

Egy másik tényező - az obesogén környezet - súlyra gyakorolt hatását még nem kell teljes mértékben megérteni. Az obesogén környezet „azon környezetek, lehetőségek vagy életfeltételek hatásainak összessége, amelyek elősegítik az egyének vagy populációk elhízásának elősegítését”. 4 Számos tényezőt kell figyelembe venni, beleértve az épített környezetet (fizikai tervezés, földhasználati minták, közlekedési rendszerek), valamint az étkezési és táplálkozási környezetet (élelmiszerekhez való hozzáférés, reklámozás, marketing), hogy valóban haladhassunk az elhízás megelőzése terén és a beavatkozás. 4

A testsúlycsökkentő kezelés első 6 hónapja során a testtömeg 10% -ának kezdeti ajánlott csökkentése csökkenti az elhízással összefüggő számos egészségügyi kockázatot. 2 A Nemzeti Egészségügyi Intézet (NIH) jelenlegi (1998) elhízási irányelvei tartalmazzák a szakértői testület kezelési algoritmusát, amely lépésről lépésre ad megközelítést az elhízott betegek fogyásának kezelésére. A stratégia fő elemei közé tartozik az étrendi terápia, a fokozott fizikai aktivitás és a viselkedésterápia. 6 hónapos életmódváltási kísérlet után a farmakoterápia kiegészítőnek tekinthető azoknál a betegeknél, akiknél a BMI ≥ 30 kg/m 2 és nincsenek egyidejű kockázati tényezők. A gyógyszeres terápia megfontolható azoknál a betegeknél is, akiknek BMI-értéke ≥27 kg/m 2 és elhízással összefüggő kockázati tényező vagy betegség, például magas vérnyomás, diszlipidémia, CHD, T2DM vagy alvási apnoe. 2 A NIH elhízási irányelveinek frissítése folyamatban van, de nem világos, hogy ez az erőforrás útmutatást nyújt-e a cikkben tárgyalt újabb ügynökök használatához.

A lorcaserin (Belviq, Eisai Inc.), valamint a fentermin és topiramát kiterjesztett felszabadulású (Qsymia, Vivus Pharmaceuticals) közelmúltbeli jóváhagyása előtt az egyetlen hosszú távú alkalmazásra szánt gyógyszeres terápiás szer az orlisztát volt (jóváhagyva 1999-ben). Az orlistat OTC-n (Alli) és vény nélkül kapható (Xenical) egyaránt kapható, de a zsírszegény étrendet nem követő betegeknél májkárosító hatás, valamint nemkívánatos gyomor-bélrendszeri nemkívánatos események (olajos foltosodás, hasi fájdalom/kellemetlen érzés, váladékozással járó lapok), korlátozhatja a felhasználást. 5 A sibutramint (Meridia) 1997-ben hagyták jóvá, de később eltávolították az Egyesült Államok piacáról a Sibutramine Cardiovascular Outcomes Trial által felvetett kardiovaszkuláris (CV) biztonsággal kapcsolatos aggályok alapján, amelyek 16% -kal növelték a súlyos CV AE-k kockázatát. Ezek a súlyos AE-k magukban foglalták a nem halálos szívrohamot, a nem halálos stroke-ot, az újraélesztés szükségességét, miután a szív leállt, és a halált a sibutramint kapó betegek csoportjában, szemben a placebo csoporttal. 6 Ezenkívül a fenfluramin és a dexfenfluramin súlycsökkentő gyógyszerek 1997-es eltávolítása annak bizonyítéka alapján, hogy a szívbillentyűk károsodásához kapcsolódtak, emlékeztet arra, hogy a testsúlycsökkentő gyógyszerek hatásosnak bizonyulhatnak, de korántsem jelentenek kockázatot. 7

Az FDA meghatározta az új súlycsökkentő gyógyszerek kifejlesztésének kritériumait. A súlycsökkentő gyógyszerek klinikai tesztjeinek meg kell felelniük a következő 1 éves kritériumoknak ahhoz, hogy a gyógyszert hatékonynak lehessen tekinteni: 1) Az aktív termék és a placebo csoport közötti átlagos testsúlycsökkenés különbsége legalább 5 százalékpont, a statisztikailag szignifikáns különbség; és 2) az aktív termékcsoportba tartozó alanyok aránya, akik a kiindulási testtömeg 5% -át vagy annál többet veszítenek, legalább 35%, és megközelítőleg a duplája a placebo csoport arányának, statisztikailag szignifikáns különbséggel a csoportok között. 8.

Lát ASZTAL 1 ezen szerek összehasonlítására.

Belviq

A Lorcaserin képes kötődni az 5-HT2A receptorhoz, amely összefüggésbe hozható az észlelési zavarokkal. A preklinikai adatok szerint a lorcaserin ehhez a receptorhoz való kötődésének bizonyítékai nem erősek, de a szuperterápiás dózisban részesülő betegek kis része megváltozott észlelésről, rendellenes álmokról, szedációról vagy eufória érzésről számolt be. Az új hatásmechanizmus és az esetleges visszaélési potenciállal társuló AE-k szórványos jelentése miatt egy tanulmány a lorcaserin (20, 40 és 60 mg) egyszeri orális adagját hasonlította össze a zolpidemmel (15 és 30 mg), ketaminnal (100 mg). és a placebo. Ez a rekreációs polidrog-használók keresztezett vizsgálata azt mutatta, hogy a 20 mg lorcaserin szubjektív hatásai hasonlóak voltak a placebóéhoz, és a szupraterápiás dózisok az ellenszenv szintjéhez kapcsolódtak, összehasonlítva a placebóval, a zolpidemmel és a ketaminnal. 11 Bár ez a tanulmány kimutatta, hogy a lorcaserinnek nem tűnik viselkedésmódosító hatása vagy jelentős visszaélési potenciálja, a patkányokkal való visszaéléssel kapcsolatos viselkedés két tanulmánya arra késztette az FDA-t, hogy a lorcaserint a IV. 13.

A Lorcaserin csökkent kalóriatartalmú étrenddel és megnövekedett fizikai aktivitással együtt krónikus testsúly-kezelésre javallt olyan betegeknél, akiknél a kezdeti BMI ≥ 30 kg/m 2 (elhízott) vagy a kezdeti BMI ≥ 27 kg/m 2 (túlsúlyos), és legalább egy súlyhoz kapcsolódó társbetegség, például magas vérnyomás, diszlipidémia vagy T2DM. A Lorcaserin-t naponta kétszer 10 mg-ban adagolják, és a gyakori AE-k közé tartozik a hányinger, a székrekedés és a felső légúti fertőzés. 9.

Qsymia

A fentermin és topiramát kiterjesztett hatóanyag-leadású kombinációt az FDA 2012. július 17-én hagyta jóvá, majdnem 2 évvel az előző elutasítást követően, amely a gyógyszer születési rendellenességeket okozó potenciálján és ezen kockázatok csökkentésének módjain alapuló aggályokon alapult, valamint bizonyíték arra, hogy a kombinációval járó pulzus emelkedés növelheti a fő CV AE-k kockázatát. 14 A gyártó által a termékhez javasolt név Qnexa volt, amelyet az FDA nem engedélyezett a többi gyógyszernévvel való szoros hasonlósága miatt. 15

A fentermin és a topiramát kiterjesztett felszabadulású gyógyszer ugyanazon indikációval rendelkezik, mint a lorcaserin, azaz olyan betegeknél, akiknek kezdeti BMI ≥30 kg/m 2 (elhízott) vagy kezdeti BMI ≥ 27 kg/m 2 (túlsúlyos), és legalább egy a súlytól függő társbetegség (pl. magas vérnyomás, diszlipidémia vagy T2DM), csökkentett kalóriatartalmú étrenddel és fokozott fizikai aktivitással együtt. 16 A fentermint egyedüli szerként előzetesen rövid távú (néhány hetes) kiegészítő terápiaként engedélyezték egy átfogó testsúly-szabályozó programnak elhízott betegeknél, akiknek kezdeti BMI ≥30 kg/m 2 vagy BMI ≥27 kg/m 2, a egyéb kockázati tényezők jelenléte. Úgy gondolják, hogy a fentermin elnyomja az étvágyat a norepinefrin fokozott hipotalamusz-felszabadulásának stimulálásával, de nincs kimutatható hatása a szerotoninra. Állatkísérletek azt sugallják, hogy a topiramáttal járó súlycsökkentő hatások a csökkent kalóriabevitelből, az energiahatékonyság csökkenéséből és a megnövekedett energiafelhasználásból fakadhatnak. 17.

A Qsymia adagolását, amely felfelé titrálást igényel, napi 3,75 mg/23 mg adaggal kezdik 14 napig, majd napi 7,5 mg/46 mg-ra emelik. A beteget 12 hét után értékelni kell a 7,5 mg/46 mg dózis bevétele után. Ha a beteg nem veszítette el a kiindulási testtömeg legalább 3% -át, a Qsymia-kezelést abba kell hagyni, vagy az adagot 14 napig 11,25 mg/69 mg-ra kell emelni, majd a Qsymia 15 mg/92 mg-ot kell beadnia. A testsúlycsökkenést további 12 hét elteltével újra kell értékelni, és ha a beteg nem veszítette el a kiindulási testsúly legalább 5% -át, a Qsymia alkalmazását fel kell függeszteni. A kezelés abbahagyásának fokozatosan kell történnie (a kezelés teljes leállítása előtt 1 hétig minden második napon egy adagot kell bevenni) a rohamok kiváltásának elkerülése érdekében. 16 A Qsymia lépésenkénti adagolási rendszere lényegesen összetettebb, mint a Belviq adagolási rendje, amely napi kétszeri egyszerű adagolást tartalmaz.

A betegtanácsadásnak tartalmaznia kell azt az ajánlást, hogy a Qsymia-t reggel adják be az álmatlanság elkerülése érdekében. Ezt a gyógyszert CIV-nek nevezik a fentermin komponens visszaélési potenciálja (szabadidős használat vagy egészségtelen fogyás) alapján. Mint minden szimpatomimetikus amin esetében, a Qsymia-t szedő betegeket is nyomon kell követni magas vérnyomás és tachycardia szempontjából. Ezenkívül, mivel a topiramátnak kitett magzat teratogén hatásokat tapasztalhat, például szájhasadásokat, a Qsymia csak korlátozott programon keresztül érhető el a kockázatértékelési és -csökkentési stratégia keretében. Ez a program magában foglalja a vényképzést, a gyógyszertári tanúsítást és a beteg gyógyszeres útmutatóját, amely részletesen ismerteti a fontos biztonsági információkat. 16.

Hatékonyság

A Belviq-et és a Qsymiát is különböző tervezésű, placebo-kontrollos vizsgálatokban tesztelték, de fej-fej mellett klinikai vizsgálatban nem értékelték őket. Így nem lehet közvetlenül összehasonlítani e két gyógyszer hatékonyságát.

Kettős-vak klinikai vizsgálat, amely a Belviq jóváhagyásához vezetett, a fogyás elsődleges eredményeit 1 éven át, a fogyás fenntartását pedig 2 éven keresztül hasznosította. Az eredmények azt mutatták, hogy a lorcaserin-betegek 45,7% -a legalább 5% testsúlycsökkenést szenvedett 1 év alatt, szemben a placebo-betegek 20,3% -ával. Az 1. évben a testtömeg több mint 5% -át elvesztő lorcaserin-betegek közül a veszteség a 2. évben 67,9% -nál fennmaradt, szemben a placebo betegek 50,3% -ával. Ezenkívül a szív valvulopathia aránya nem nőtt a lorcaserin csoportban. 12.

A Qsymia jóváhagyást eredményező klinikai vizsgálatban II. Osztályú (BMI 35-39,9 kg/m 2) vagy III. Típusú elhízás (BMI> 40 kg/m 2) férfiak és nők vettek részt, akik phentermint és topiramátot hosszabb ideig felszabadítottak 56 hétig, és a testsúlycsökkenés százalékos arányának elsődleges eredményei és az 5% -os súlycsökkenést elérő betegek aránya. A kombinált gyógyszert szedő betegek dózisfüggő átlagos változást mutattak a kiindulási értékhez képest –5,1 kg (3,75 mg/23 mg dózis) vagy –10,9 kg (15 mg/92 mg dózis) testsúlycsökkenés, szemben a placebóval (–1,6 kg súlycsökkenés) . Ezenkívül a 3,75 mg/23 mg-ot szedő betegek 45% -a és a 15 mg/92 mg-ot szedő betegek 67% -a legalább 5% -os testsúlycsökkenést ért el, szemben a placebo-betegek 17% -ával. 17.

Az elhízási járvány nem pusztán kozmetikai kérdés, hanem önmagában olyan betegség, amely nagymértékben növeli más súlyos egészségügyi állapotok, köztük a cukorbetegség, a szívbetegségek és a depresszió kockázatát. Az elhízás elleni gyógyszerek piacról történő kivonásának és CV AE-jének története arra késztetheti a szakembereket, hogy habozzanak ezeknek a gyógyszereknek a felírása a kockázat/haszon arány kérdései miatt. Az FDA mindkét új gyógyszer forgalomba hozatalának utáni tanulmányait követeli meg, beleértve a hosszú távú CV-kimenetelű próbát a súlyos szívinfarktusok, például a szívroham és a stroke kockázatának felmérésére. 9,16 Bár izgalmas, hogy az FDA 13 év óta először hagyott jóvá új elhízás elleni gyógyszereket, a Belviq és a Qsymia végső helyét a súlycsökkentő terápiában még nem határozták meg.