Az elsődleges csillók sokoldalú szerepe a policisztás vesebetegségben és az elhízásban

U. Kansas Medical Center

Absztrakt

Az elsődleges cilium egy kicsi, antennaszerű szenzoros organella, amely kiemelkedik a legtöbb emlős sejtből és közvetíti a jelátviteli utakat. A csillókat az intraflagelláris transzport (IFT) B és A fehérje komplexei építik fel, amelyeknek külön szerepük van. Az IFT és a csilló diszfunkciója ciliopathiákat, betegség-szindrómákat eredményez, amelyek általában vese cisztás betegségeket okoznak, és elhízáshoz is vezethetnek.

Érdekes módon egerekben a Ift ‐ B Az elsődleges csillók elvesztését okozó gének jelentősen gyengíthetik az autoszomális domináns policisztás vesebetegséget (ADPKD), amely a leggyakoribb vese cisztás betegség és a veseelégtelenség egyik vezető oka. Ezek az adatok azt mutatják, hogy az elsődleges csilló gének megcélzása hatalmas terápiás potenciállal bírhat az ADPKD-ben, olyan mechanizmusok révén, amelyek továbbra is megfoghatatlanok. Ezeknek a mechanizmusoknak a tisztázása érdekében eltöröltük a Ift ‐ A gén az ADPKD egérmodellekben. Az IFT-A diszfunkció részben megmenti az ADPKD megnyúlt vese ciliaris fenotípusát, és vese tubuláris és érésfüggő módon csillapítja a betegséget.

Felnőtt egerekben, Ha t a géntörlés hiperfágia okozta elhízást okoz. Megállapítottuk, hogy egy elhízott fenotípus előtt az IFT-A diszfunkció helytelenül szabályozza az étvágyat kontrolláló neuropeptidek expresszióját a hipotalamuszban. Ezenkívül elhízás előtti állapotban és nem sejt autonóm mechanizmus révén a hyperphagia máj inzulinrezisztenciát indukál, ami a szisztémás inzulinrezisztenciát vezérli. Ezek az adatok elválasztják az elhízást és az inzulinrezisztenciát, és azt jelzik, hogy a hiperfágia mindkét fenotípus fő hajtóereje. Így a hiperfágia ellensúlyozásának módszereit vizsgáljuk. A Zafgen Inc.-vel együttműködve azt tapasztaltuk, hogy a MetAP2 farmakológiai gátlása, amely hasítja a kialakuló fehérjék N-terminális metioninját, csökkenti a táplálékfelvételt és a testtömeget, és jelentősen javítja az anyagcsere paramétereit egy Ift ‐ A mutáns egér. Tudomásunk szerint ez az elhízott fenotípus megmentésének első bemutatása egy ciliopathia egér modellben.

Támogatási vagy finanszírozási információk

Ezt a kutatást az NIH/NIDDK R01DK103033 támogatja