Az emberi placenta a terhességi cukorbetegségben

Az inzulin és a citokin hálózat

Gernot Desoye, PHD 1 és
Sylvie Hauguel-de Mouzon, PHD 2

1 Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika, Graz Orvostudományi Egyetem, Graz, Ausztria
2 Reproduktív Biológiai Tanszék, Case Western Reserve Egyetem, MetroHealth Medical Center, Cleveland, Ohio

Címzett levelezés és újranyomtatási kérelmek Gernot Desoye, PhD, Graz Orvosi Egyetem Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikájához, Auenbruggerplatz 14, A-8036 Graz, Ausztria. E-mail: gernot.desoyemeduni-graz.at

Az inzulin és a citokin hálózat

A placenta egy komplex magzati szerv, amely a magzat növekedése során pleiotrop szerepeket tölt be. Elválasztja az anyai és a magzati keringést, amelyekkel különböző felületeken keresztül érintkezik, vagyis a syncytiotrophoblast az anyai keringésnek teszi ki a méhlepényt, és az endothelium érintkezésben van a magzati vérrel. Ezen egyedülálló helyzet miatt a placenta ki van téve a mindkét keringésben jelen lévő hormonok, citokinek, növekedési faktorok és szubsztrátok szabályozó hatásának, és ezért ezek bármelyikében bekövetkező változások hatással lehetnek rá. Viszont olyan molekulákat képes előállítani, amelyek függetlenül befolyásolják az anyát és a magzatot.

Az emberi placenta gyakorlatilag az összes ismert citokint expresszálja, beleértve a tumor nekrózis faktor (TNF) -α-t, az rezisztint és a leptint, amelyeket szintén a zsírsejtek termelnek. Az a felfedezés, miszerint ezen adipokinek egy része kulcsszerepet játszik az inzulinhatás szabályozásában, a placenta és a zsírszövet közötti lehetséges újszerű kölcsönhatásokra utal a terhesség okozta inzulinrezisztencia megértésében. A két rendszer közötti kölcsönhatás nyilvánvalóbbá válik a terhességi diabetes mellitusban (GDM).

Cukorbetegségben a méhlepény változatos szerkezeti és funkcionális változásokon megy keresztül (rev. 1–3-ban). Természetük és mértékük számos változótól függ, ideértve a placenta fejlődésének kritikus periódusaiban elért glikémiás kontroll minőségét, a kezelés módját és a nem diabéteszes környezet kiváló metabolikus kontrolljától való súlyos eltérések időtartamát.

A placenta fejlődését három különálló periódus jellemzi. A terhesség kezdetén a túlnyomórészt a trofoblaszt kritikus szaporodási és differenciálódási folyamatainak sorozata végül villás és extravillális struktúrák kialakulásához vezet. Ez utóbbiak rögzítik a méhlepényt a méhben, és a méh spirál artériáit alacsony ellenállású erekbe alakítják át. Ezután az újonnan alakult villi az érés különféle lépésein keresztül differenciálódik. A terhesség vége a placenta tömegének tágulásával, azaz a villous növekedésével jár (1. ábra). A terhesség első felében a trophoblast az a kulcsszövet, amely a legmélyebb változásokon megy keresztül, míg a terhesség második felében kiterjedt angiogenezis és vaszkularizáció következik be, vagyis a hangsúlyosabb folyamatok helye az endothelium, bár vannak átfedések . Ezt az időszakot kiterjedt érrendszeri átalakítás és az érágy stabilizálása is kíséri (4,5).

A terhesség kezdetén bekövetkezett diabéteszes sértések, mivel sok pregesztációs diabéteszes terhességnél hosszú távú hatása lehet a placenta fejlődésére. A placenta diabéteszes környezetre adott adaptív válaszai, például az anyai glükóz feleslegének pufferelése vagy a megnövekedett érellenállás segíthetnek a magzat normális tartományon belüli növekedésének korlátozásában. Ha a diabéteszes sértés időtartama vagy mértéke, beleértve az anyai hiperglikémiát, hiperinsulinémiát vagy diszlipidémiát, meghaladja a placenta képességét a megfelelő válaszok kialakítására, akkor a magzat túlzott növekedése következhet be.

A terhesség későbbi szakaszaiban bekövetkező, például a terhességi cukorbetegségben előforduló diabéteszes sértés elsősorban rövid távú változásokhoz vezet a különféle molekulákban a kulcsfontosságú funkciókhoz, beleértve a génexpressziót is (6).

A diabéteszes környezet megváltozott koncentrációjú anyagok (hormonok, tápanyagok, citokinek) hálózatának tekinthető. A jelenlegi álláspont szerint az abnormális anyai anyagcsere-környezet ingereket generálhat a zsírszövetben és a placenta sejtekben, ami megnövekedett gyulladásos citokinek termelését eredményezheti, amelyek expressziója normális terhesség alatt minimális. Az egyik vezető hipotézis az, hogy a keringő TNF-α, adiponektin, leptin és rezisztin változásai összekapcsolják a gyulladást az anyagcsere-változásokkal azáltal, hogy fokozzák az anya inzulinrezisztenciáját. Hasonlóképpen, a magzati környezet a cukorbetegségben is megváltozik, és az inzulin, a leptin és más citokinek emelkedett szintjét jól dokumentálták. Ez a felülvizsgálat az inzulinra és a citokinekre összpontosít, amelyek hozzájárulnak ehhez a hálózathoz, valamint a placenta működésének lehetséges szabályozóihoz a GDM-ben.

AZ INSULIN RECEPTOR HÁLÓZAT -

A méhlepény nagy mennyiségű inzulinreceptort fejez ki a test többi szövetéhez viszonyítva. Helyzetük fejlődési változásokon megy keresztül. A terhesség kezdetén a syncytiotrophoblast mikrovillusos membránjánál helyezkednek el, míg idővel elsősorban az endotheliumban találhatók (14,15). Ez erősen utal az inzulinfüggő folyamatok irányításának elmozdulására az anyától a terhesség kezdetén a magzat végén. Az inzulinreceptorok térbeli-időbeli változását a funkció változásával párhuzamosan kell elvégezni, mivel az inzulin által kiváltott génexpresszió az első trimeszter trofoblasztjában a legnagyobb (16). Az inzulin erőteljesebben hat az endotheliumra, mint a trofoblasztra. Ez általában a diabéteszes terhességek és különösen a GDM szempontjából fontos, mert feltételezhető, hogy a magzati hiperinsulinémia hatással lesz a placenta endotheliumára.

Jelenlegi koncepcióként (2. ábra) a terhesség kezdetén az anyai inzulin szabályozza a méhlepényt azáltal, hogy kölcsönhatásba lép a syncytiotrophoblastszal. Ez megváltozott hormonok és citokinek szintéziséhez és szekréciójához vezethet, amelyek viszont visszahatnak az anyára, így visszacsatolási hurkot alkotnak. A terhesség előrehaladtával a magzat, azaz a magzati inzulin fokozatosan átveszi az irányítást az anyától, és közvetlenül vagy közvetve befolyásolja az endotheliumot vagy a szövetben rezidens makrofágokat (Hofbauer sejtek). Függetlenül attól, hogy az eredmények egyike a molekulák vagy a tápanyagok placenta felszabadulása a magzatba kerül, mivel egy másik visszacsatolási hurok jelenleg vizsgálódik. A placenta inzulinreceptorok számának, affinitásának és jelátvitelének változása megzavarhatja ezt a koncepciót, de a rendelkezésre álló információk kevés. Az étrenddel kezelt GDM-ben a trofoblaszt inzulinreceptorok mennyisége alacsonyabb, mint a nem cukorbeteg terhességnél, míg az inzulinnal kezelt GDM-ben a méhlepény több inzulinreceptort tartalmaz (17). Hogy az endotheliális inzulin receptorok is megváltoznak-e, nem ismert.

A legújabb bizonyítékok azt mutatják, hogy az inzulinreceptorok a különböző helyeken előnyösen különböző intracelluláris jelátviteli útvonalakat aktiválnak. Míg a trofoblaszt rekeszben a mitogénnel aktivált protein kináz útvonal túlnyomórészt aktiválódik, az inzulin stimulálja a fehérje kináz B/Akt útvonalat az endotheliumban (18). Ez jelezheti az inzulin mitogén hatását a trofoblasztra, főleg a terhesség kezdetén, míg a magzati inzulin stimulálja az endotélium anyagcsere-folyamatait. Valójában az in vitro vizsgálatok megerősítették az inzulin mitogén hatékonyságát trofoblaszt modellekben (19). Ez magyarázhatja a placenta és a magzat kétfázisú növekedését a terhesség közepe táján az 1-es típusú és a kísérleti cukorbetegségben (20, 21).

A magzati inzulin méhlepényre gyakorolt közvetlen hatásai, azaz a génexpresszió és a glikogénszintézis mellett közvetett hatások is megfigyelhetők.

Az inzulin serkenti a magzati aerob glükóz anyagcserét, és ezáltal növeli a magzat oxigénigényét. Ha a glikált hemoglobin magasabb oxigén-affinitása (29), a placenta bazális membránjának megvastagodása (30,31), valamint a méh-placenta vagy fetoplacenta vér csökkenése következtében nem áll rendelkezésre elegendő ellátás, mivel a glikált hemoglobin magasabb oxigén affinitása (29 áramlás (32,33), magzati hipoxémia következik be (34). A hipoxia a hipoxia-szenzitív transzkripciós faktorok, például a hipoxia-indukálható faktor (HIF) erős stimulátora, ezért számos molekula stimulált expressziójához és szintéziséhez vezet, amelyek közül néhány kulcsfontosságú szereplő, különösen az angiogenezisben (35,36 ). A cukorbetegség terhességei a fibroblaszt-2 növekedési faktor magzati szintjének emelkedésével járnak (37,38), ami serkenti a placenta angiogenezisét és hiperkapillarizációhoz vezet az 1-es típusú cukorbetegség terhességének placentájában. A GDM-ben szereplő jelentések ellentmondásosak (39–41). Néhány, de nem mindegyik tanulmány megnövekedett longitudinális vaszkuláris növekedést és fokozott elágazó angiogenezist mutatott, ami tükrözheti a GDM terhességi kezdetének különböző időpontjait a vasculogenesis és az angiogenesis kritikus fejlődési szakaszaiban vagy azok után (42.

A placenta egyik jellegzetes jellemzője a GDM-ben a megnövekedett súlya, amelyet az anyai (syncytiotropophoblast) és a magzati (endothelium) oldalon megnövekedett cserefelületek kísérnek (3). Teleológiailag paradoxnak tűnhet, hogy az anyai táplálkozási túlkínálatban a méhlepény megnöveli a felületét, ezáltal hozzájárulhat az anyai magzati szállítás fokozásához, de ez tükrözi a magzat megfelelő oxigénellátásának elsődleges fontosságát és a túlzott növekedési tényezők hatását mint például az inzulin, amelyek együttesen még a káros mellékhatások árán is diktálják a placenta néhány változását.

A CITOKIN HÁLÓZAT -

A citokineket elsősorban, de nem kizárólag az immunrendszer sejtjei, az NK-sejtek és a makrofágok termelik válaszul egy külső ingerre, például stresszre, sérülésre és fertőzésre. A zsírszövet a citokinek további forrását jelenti, lehetővé téve az immunrendszer és az anyagcsere közötti funkcionális együttműködést (43,44). A méhlepény különféle citokineket szintetizál, további komplexitási szintet adva a terhes egyénekben meglévő immun-metabolikus hálózathoz. Ez felveti annak lehetőségét, hogy a placenta citokintermelése hozzájárul a terhesség harmadik trimeszterében kialakuló alacsony fokú gyulladáshoz (45). A GDM-mel vagy az elhízással bonyolult terhességben a metabolikus, vaszkuláris és gyulladásos utak további szabályozatlansága következik be, amelyet a gyulladásos molekulák megnövekedett keringési koncentrációja támogat (46,47). A transzkripciós profilalkotás vizsgálatai kimutatták, hogy a zsírszövet és a méhlepény a citokinek és a gyulladással kapcsolatos gének közös repertoárját fejezik ki, amelyek diabéteszes környezetben túlexpresszálódnak (48). A jelenlegi álláspont szerint az anyai zsírszövet és a méhlepény közös molekulák felszabadításával hozzájárulnak a gyulladásos helyzethez, amelyek relatív hozzájárulását még meg kell határozni.

A placenta a citokinek forrása: a placenta hatása

Az emberi placenta endokrin funkciójának koncepciója, amely a terhességi hormonok termelésére korlátozódik, gyorsan vitatott. Megállapították, hogy az emberi placenta gyakorlatilag az összes ismert citokint expresszálja (49).

Ez lehet az egyik potenciális mechanizmus, amely összeköti a helyi placenta gyulladásos reakciókat a megnövekedett lipid szubsztrát rendelkezésre állással a magzati zsírlerakódás mellett, az anya fokozott ellátása mellett. A TNF-α részt vehet a terhesség okozta inzulinrezisztencia endokrin mechanizmusában is, azáltal, hogy az anyában kialakuló inzulinrezisztenciához placenta komponenst ad. Az IRS-1 szerin-foszforiláció TNF-α-indukciója a gyulladást a terhesség alatti inzulinhiányhoz kapcsolja (58,63). A GDM-ben a TNF-α szignalizáció proximális citoplazmatikus fehérjéinek aktiválása, például a TNFR1-hez kapcsolódó haláldomén (TRADD) fehérje, a TNFR2-asszociált haláldomén (TRAF2) fehérje és a Fas-asszociált haláldomén (FADD) fehérje jelzése a TNF-α R1 és R2 receptorok toborzása (6). Ez felveti annak lehetőségét, hogy a placenta TNF-α a placenta inzulinreceptorainak szerin-foszforilezésével csökkenti az inzulin működését, amint azt a GDM-ben szenvedő nők vázizmai mutatják (64).

A placenta a citokinek célpontja: anyai és magzati hatások

A placenta egyidejűleg a citokinek forrása és célpontja. A placenta sejtekben jelenlévő citokin receptorok típusa és elhelyezkedése meghatározza, hogy a jeleket placentálisan (belső), anyai (feltehetően zsírszármazékból származó) vagy magzati eredetű citokinek generálják-e. Ez kihangsúlyozza a placenta működésének külső kontrolljának lehetőségét, amely a citokinszint növelésével diszregulálódhat, például GDM vagy elhízás esetén (45,65).

Az egyik vezető hipotézis az, hogy a megnövekedett TNF-α, leptin és rezisztin hozzájárul az inzulinrezisztencia fokozásához a GDM anyában (58). Ezenkívül az adiponektin szerepet játszhat az inzulinérzékenység elvesztésében a terhesség előrehaladásával normál terhességben és a GDM terhességben az anyai koncentrációk csökkenése révén (66–68). Érdemes itt hangsúlyozni, hogy bár a placenta és az anya szöveteinek relatív hozzájárulását a TNF-α, leptin vagy rezisztin révén történő szabályozáshoz nehéz lesz boncolgatni, az adiponectin hatása kizárólag anyai eredetű lesz, mivel ligandum hiánya, de az adiponektin receptorok expressziója a placentában (4. ábra; 69,70).

A többi peptidhormonhoz, például az inzulinhoz vagy a glükagonhoz hasonlóan, a citokinek transz-placenta transzferje az anyától a magzatig minimális (71,72). Ezért a magzati keringésben található citokinek eredete kettős lehet, akár a méhlepényből felszabadulva, akár a magzatban szintetizálva. A legtöbb magzati citokinnal és adipokinnal kapcsolatban kritikusan hiányzik az információ. Most egyértelmű bizonyíték van arra, hogy a placenta leptin gyengén szabadul fel a magzati keringésben (1. táblázat), és hogy a magzati zsírszövet által szintetizált leptin a magzati zsírosság markerként vehető figyelembe (61,73). A placenta anyagcseréjét megzavaró ingerek némelyike a vaszkuláris endotheliumon keresztül is továbbadható oxidatív stresszként, endotheliális sérülésként stb., Így a képbe a magzat által irányított kontroll hozható létre a keringő magzati TNF-α, leptin és IL-1 és IL-6 (74).

Így a placenta anyai-magzati kontrollja a sejtek együttműködésének kumulatív eredménye, amely ördögi kört terjeszthet a citokintermelés fokozása érdekében, ami végül hatással lehet a feto-placenta egység inzulinhatására és esetleg a méhen belüli elhízásra. Az a felfedezés, miszerint bizonyos adipokineket a méhlepény állít elő, új perspektívákat nyit meg a terhesség okozta inzulinrezisztencia sajátosságainak megértésében. Hangsúlyozza továbbá a placenta és az anyai fehér zsírszövet közötti funkcionális interakciók fontosságát a GDM-ben. Az e molekulák szekrécióját szabályozó jelek korántsem világosak. Az ezen a területen végzett további tanulmányok segítséget nyújthatnak a gyulladásos folyamatok megértéséhez a GDM-ben és az elhízásban, valamint az elhízás méhen belüli programozásában.

A placenta növekedése és fejlődése három, egymást átfedő fázisban van elválasztva, amelyek túlnyomórészt a terhesség első felében a trofoblaszthoz kapcsolódnak, a terhesség második felében pedig az endothelhez. A terhesség korai szakaszában a diabéteszes környezet bármilyen sértése megváltoztatja a placentát a későbbi fejlődés szempontjából kritikus időszakban, és ezért hosszú távú hatásokkal jár, hacsak nem adaptív válaszok ellensúlyozzák. A cukorbeteg sértések a terhesség későbbi szakaszaiban, például a GDM-ben, csak rövid távú hatásokkal járnak, főleg a placenta működésére, nem pedig a szerkezetére.

A placentakontroll terhességi elmozdulásának általános hipotetikus modellje anyától magzatig. Az anyai változások a diabéteszes környezetben döntően megváltoztatják a placenta fejlődését a terhesség kezdetén. A placenta működésében bekövetkező változások magukban foglalhatják az anyára visszaható növekedési faktorok, hormonok és citokinek megváltozott szintézisét és/vagy szekrécióját. A terhesség előrehaladtával a méhlepényt kezdi befolyásolni a magzat diabéteszes környezete. Jelenleg nem ismert, hogy ez a placenta jelének megváltozott felszabadulását eredményezi-e a magzat számára. Hiden et al. (16) a Springer Science and Business Media szíves engedélyével.

A magzati inzulin közvetlen hatással lesz a placentára, például megváltoztatja a génexpressziót és stimulálja az endoteliális glikogénszintézist. Ezenkívül a magzati hipoxia által közvetített, a placenta szerkezetére gyakorolt közvetett hatások adaptív visszacsatolási válaszoknak tekinthetők a megfelelő oxigénellátás biztosítása érdekében.

Adiponektin expresszió. V: A valós idejű PCR-rel (40 ciklus amplifikációs futtatása) mért adiponektin mRNS expressziót az anya fehér zsírszövetében (1. sáv) detektáljuk, a humán placentában azonban nem a terhesség 39. hetében (3. és 4. sáv). B: Az adiponektin fehérje immunmodekciója. Monomer (25 kDa) és dimer (50 kDa) adiponektin komplexek jeleit detektáltuk anyai szérumban (1 μl) redukciós körülmények között végzett elektroforézis után (1. sáv), fehér zsírszövetben (50 μg teljes fehérje, 2. sáv) és nyers placenta szövet (50 μg teljes fehérje, 3. sáv). Miután a méhlepényt kimossák az intervillous vérből, az adiponektin szignálok már nem észlelhetők (4. és 5. sáv). Ez azt jelzi, hogy a placentában detektált adiponektin fehérje expresszióját az intervillous vértérbe szorult szisztémás vér okozza.

A leptin, a TNF-α és az IL-6 kifejeződése a placentában (38–39 hét). A leptin, a TNF-a és az IL-6 abszolút mRNS-szintjét valós idejű RT-PCR-rel mértük, normalizálásként aktint használva. □, kontrollalanyok, n = 8; ▪, GDM betegek, n = 7. Az adatokat átlag ± SE értékként fejezzük ki. A statisztikai különbséget nem párosított Student-féle próba segítségével számoltuk ki. * P érték A táblázat megtekintése:

Soron belüli megtekintése
Felugró ablak megtekintése

Leptin és TNF-α felszabadulás humán kifejezéssel placenta in vitro perfundálva

Köszönetnyilvánítás

Ezt a munkát részben a Jubileumi Alap támogatásai támogatták; Osztrák Nemzeti Bank, Bécs, Ausztria (7620, 8777, 8339, 10053 és 10896); az osztrák tudományos alapítvány, Bécs (10900 és 13321); Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM); Alfediam-Roche Pharma; az American Diabetes Association (1-04-TLG-01); és a Cleveland-i Diabetes Egyesület.

Lábjegyzetek

Ez a cikk egy szimpóziumon tartott előadáson alapul. A szimpóziumot és a cikk közzétételét a Johnson & Johnson társaság, a LifeScan, Inc. korlátlan oktatási támogatása tette lehetővé.

A szám egy másik részében található táblázat sok anyag hagyományos és Système International (SI) egységeit és konverziós tényezőit mutatja.

Elfogadva 2006. július 14-én.
2006. március 28-án érkezett.

CUKORBETEGEK ÁPOLÁSA