Az enoxaparin adagolási stratégiájának kidolgozása elhízott betegeknél

Absztrakt

Az enoxaparin adagolása jelenleg a teljes testtömegen alapul. Nem ismert, hogyan kell túlsúlyos vagy elhízott betegeknél beállítani az adagot. Ezt a populációs farmakokinetikai farmakodinamikai (PKPD) vizsgálatot az ilyen betegek megfelelő adagolási stratégiájának meghatározása céljából végezték el.

Mód

A Royal Brisbane Kórházba felvett betegek, akik a normál ellátás részeként enoxaparint írtak fel, alkalmasak voltak a vizsgálatba való felvételre. Betegenként hozzávetőlegesen három vérmintát vettek az anti-Xa koncentrációk meghatározásához. A zúzódások előfordulását is rögzítették. A populáció farmakokinetikai – farmakodinamikai elemzését NONMEM alkalmazásával végeztük. A szimulációkat a MATLAB alkalmazásával hajtottuk végre.

Eredmények

Kilencvenhat beteget vontak be egy prospektív vizsgálatba. A betegek egyharmadának testtömeg-indexe −2, egyharmadának 25–29,9 kg m −2, harmadának> 30 kg m −2 volt. Az adatokhoz kétkomponensű, additív hibás lineáris modellt illesztettek. A kovariátanalízis azt mutatta, hogy a clearance-t a sovány testtömeg és a központi térfogat rekesz a teljes testtömeg alapján írja le legjobban. A zúzódások valószínűségét logisztikai regressziós modell segítségével a Cmax és az életkor írta le legjobban. A szimulációk azt sugallják, hogy az 50 év feletti betegeknél, akiknek a teljes testtömege meghaladja a 90 kg-ot, vagy az 50 évesnél fiatalabbaknál, akiknek a teljes testtömege meghaladja a 120 kg-ot, valószínűleg simább a koncentráció-idő profil és kevesebb a véraláfutás, ha a 100-as adag A sovány testtömeg alapján számított NE kg -1 (1 mg kg -1) 8 óránként adható be.

Következtetések

Az elhízott betegeknél az enoxaparin dózisának módosítása valószínűleg csökkenti a zúzódások előfordulását, bár ennek prospektív validálása szükséges.

Bevezetés

Mód

Az enoxaparin pontos beadási idejét a beteg gyógyszerdiagramján elhelyezett specifikus vizsgálati matricákon dokumentálták. A vérmintavételért felelős személyzet rögzítette a gyűjtés pontos idejét. A vizsgálatban részt vevő összes személyzetet egyénileg tájékoztatták a pontos dokumentáció fontosságáról.

Népességelemzés

A kovariátok azonosításához standard háromlépcsős populációs elemzést alkalmaztunk [14, 15]. A paraméterek utólagos becsléseit az alapmodellből nyertük, és a kovariátok potenciális hatását lineáris regresszióval értékeltük a folyamatos kovariátok és a t-tesztet a diszkrét kovariátok esetében. A kovariált modellbe történő felvételüket azok vették figyelembe, akiknek a legmagasabb a korrelációs együtthatója, vagy ahol két diszkrét csoport között statisztikai különbség volt a paraméterbecslések között. A figyelembe vett különféle méretleírók a teljes testtömeg (WT), a sovány testtömeg (LBW) [16], az ideális testtömeg (IBW) [17, 18], a beállított testtömeg (ABW) [19], az előzőek allometrikus méretezése méretleírók [20], testfelület (BSA) [21] és testtömeg-index (BMI) [22], ahol:

1. LBW (hímek) = 1,1 × WT - 120 × (WT/HT) 2

LBW (nőstények) = 1,07 × WT - 148 × (WT/HT) 2

2. IBW = 45,4 + 0,89 × (HT - 152,4) + 4,5 (ha férfi)

3. ABW = IBW + CF × (WT - (IBW)

ahol a CF-t, a korrekciós tényezőt 0,4-re állítottuk, amint azt az aminoglikozidokra javasoljuk [19].

4. Allometrikus méretezés = Méretleíró 3/4

6. BMI = [WT]/[HT2 (m)] WT = kg, HT = cm

A populációelemzést az elsőrendű módszerrel (FO) végeztük a NONMEM-ben (5. verzió) [23]. Az illeszkedési kritériumok szokásos jósági kritériumait, például a célfüggvény értékelését, a paraméterbecsléseket és azok alanyi variabilitását (BSV), valamint a diagnosztikai ábrákat használták a modell alkalmasságának értékelésére.

Az α = 0,05 szignifikancia szint valószínűségi arány tesztjét alkalmaztuk a beágyazott strukturális modellek megkülönböztetésére, ami 3,84 egység csökkenésének felel meg (χ 2, P −4 vagy nem megfelelően nagy értékek, pl.> 1 × 10 2 tekinthetők a Ezen túlmenően értékelték a kovariátok klinikai jelentőségét; a paraméterérték 20% -nál nagyobb változásaként határozták meg a szóban forgó kovariátus szokásos értékeinek tartományában.

Farmakodinamikai modell

A zúzódások előfordulását minden helyen, beleértve az injekció beadásának helyét is, feljegyeztük a vizsgálat időtartama alatt. A betegeket két csoportra osztották: azokra, akiknél zúzódások alakultak ki, és olyanokra, amelyeknél nem. Azokat a betegeket, akiknél egy vagy több zúzódás volt, zúzódásnak tekintettek. Megvizsgáltuk a csoportok közötti demográfiai különbségeket a logisztikus regressziós modellbe történő felvétel céljából, valamint az egyes betegek utolsó dózisának előre jelzett maximális és minimális anti-Xa koncentrációit (Cmax, illetve Cmin).

Adagolási szimulációk

Az elhízott betegeknél az enoxaparin megfelelő adagolási stratégiájának azonosításához sztochasztikus szimulációkat hajtottak végre a MATLAB alkalmazásával (6.0.0.88. Verzió, 12. kiadás). A célkoncentráció ablakot a megfelelő adagolási stratégia meghatározásához kezdetben a szakirodalomból azonosították, bár várható volt, hogy ezt a farmakodinamikai modell adatai alapján felül lehet vizsgálni. A kezdeti ablakot 500 és 1000 NE l -1 között állítottuk be, ahogy azt a TIMI 11A tanulmány javasolja [7]. Ebben a tanulmányban megjegyezték, hogy a mellékhatások prevalenciája szignifikánsan csökkent, a hatékonyság csökkenése nélkül, amikor naponta kétszer 100 NE NE-t adtak be, nem pedig naponta kétszer 125 NE kg-1 (WT) -et [7]. A 100 NE NE-1 (WT) karban a minimális koncentráció mediánja 500 IU l -1 volt, szemben a 600 NE I -1 -1-rel a 125 NE kg -1 (WT) karban. Az anti-Xa csúcskoncentrációkat 1000 NE l-1, illetve 1500 NE 1 -1-ben jelentették.

Eredmények

A vizsgálatba 96 beteget vontak be, 46-at kezeltek DVT-profilaxissal, 50-et pedig különféle klinikai indikációkkal kezeltek az 1. táblázatban. 32 beteg BMI-értéke 30 volt (1. táblázat). Az átlagos súly (± SD) 66,2 ± 10,9 kg, 83,3 ± 8,72 kg és 105 ± 17,2 kg volt a normál, a túlsúlyos és az elhízott csoportokban. Hetvenegy férfit és 25 nőt vettek fel. Az életkor és a becsült kreatinin-clearance statisztikailag nem különbözött a csoportok között.

Asztal 1

Jellemző Normál (BMI 30) Minden betegP

A betegek száma	32	31	33	96
Magasság (cm)	173 ± 10,5	175 ± 7,94	173 ± 10,5	173 ± 9,62	NS *
Súly (kg)	66,2 ± 10,9	83,3 ± 8,72	105 ± 17,2	85,0 ± 20,5	*
(hatótávolság)	(41–85)	(67–98)	(76–160)	(41–160)
Testtömeg-index	22,0 ± 2,53	27,0 ± 1,46	35,1 ± 2,53	28,1 ± 6,27	*
(hatótávolság)	(15,7–24,9)	(25.1–29.1)	(30.8–44.1)	(15,0–44,9)
Kor	52,9 ± 18,0	55,1 ± 18,4	60,8 ± 18,0	56,3 ± 16,9	NS *
Férfi	25 (78)	26 (84)	20 (61)	71 (74)	NS **
Női	7 (22)	5 (16)	13. (39)	25 (26)
Jelzés
Mélyvénás trombózis	4 (13)	3 (10)	6 (19)	13. cikk (14)
Tüdőembólia	0 (0)	2. cikk (6) bekezdés	3 (9)	5. cikk (5) bekezdés
Akut koszorúér szindróma	11 (34)	9 (29)	12 (36)	32 (33)
Profilaxis	17 (53)	17 (55)	12 (36)	46 (48)
Szérum kreatinin (µmol l −1)	68,4 ± 14,5	74,0 ± 11,1	69,1 ± 14,5	70,5 ± 14,0	NS *
Kreatinin-clearance (ml min −1)	106 ± 28,2	100 ± 35,8	93,1 ± 28,2	99,6 ± 32,5	NS *

Átlag ± SD folyamatos változók esetén. Szám (%) a névleges adatokhoz.

A populáció farmakokinetikája

Kétrekeszes elsőrendű bemeneti modell log normál BSV távolsággal (CL) és központi térfogat rekesszel (V2), additív maradék varianciával a legmegfelelőbb kiindulási szerkezeti modellnek bizonyult. A 20 IU l-1-re rögzített (Schoemaker [25] szerint) rögzített vagy becsült adalékanyagú bazális anti-Xa komponens beépítése nem javította tovább a modell illeszkedését. Az alapmodell végső paraméterbecslését a 2. táblázat, a súlyozott maradéktáblázatot az 1. ábra mutatja .

Súlyozott maradék diagram az alapvonal első rendű bemeneti additív hiba modelljéhez

2. táblázat

Az alapmodell végső paraméterbecslése.

ParameterUnitsValueSE (CV%)

CL	l h −1	0,90	7.92
V2	l	3.72	22.7
Ka	h −1	0,181	22.7
V3	l	12.7	48.1
Q	l h −1	0,356	49.2
ωCL	ÖNÉLETRAJZ%	41.7	37.9
ωV2	ÖNÉLETRAJZ%	67.6	28.7
σ 2	(IU l −1) 2	6560	31.6

Paraméterbecslések egységekben kifejezve ± SE,% CV-ben kifejezve.

A szex jelentősen javította a modell illeszkedését, ha kovariátként szerepelt, bár az LBW, mint a CL egyetlen kovariátuma, jobb volt, mint önmagában a szex. Meg kell jegyezni, hogy az LBW beépíti a nemet a levezetésébe. A teljes testtömeg kovariátként való beépítése a V2-re tovább javította a modell illeszkedését, és bekerült a végső kovariát modellbe. Az e modell által leírt végső farmakokinetikai paramétereket a 3. táblázat mutatja be, a súlyozott maradéktáblázatot pedig a 2. ábra mutatja. A kovariált modell maradék hibája kismértékben csökkent az alapmodellhez képest, a CL és a V2 BSV 15, illetve 14% -kal csökkent. A modell statisztikai javulása mellett a kovariánsok hatása klinikailag szignifikáns volt, az előre felvett CL értéke 0,478–1,41 lh −1, a V2 pedig 2,15–8,39 l között változott az ebben felvett betegek LBW és WT tartománya alapján. tanulmány, ill.

Súlyozott maradék diagram a végső kovariált modellhez