Az étrendi flavonoid, a kaempferol áttekintése az emberi egészségről és a rák kemoprevenciójáról

Allen Y. Chen

1 Gyógyszerésztudományi Tanszék, Nyugat-Virginia Egyetem, Morgantown, WV, USA

Yi Charlie Chen

2 Természettudományi osztály, Alderson-Broaddus Főiskola, Philippi, WV, USA

Absztrakt

A kaempferol egy polifenol antioxidáns, amely gyümölcsökben és zöldségekben található meg. Számos tanulmány írta le az étrendi kaempferol jótékony hatásait a krónikus betegségek, különösen a rák kockázatának csökkentésében. Epidemiológiai vizsgálatok fordított összefüggést mutattak ki a kaempferol bevitele és a rák között. A Kaempferol segíthet a szervezet antioxidáns védekezésének fokozásában a szabad gyökök ellen, amelyek elősegítik a rák kialakulását. Molekuláris szinten arról számoltak be, hogy a kaempferol számos kulcselemet modulál az apoptózishoz, az angiogenezishez, a gyulladáshoz és az áttétekhez kapcsolódó celluláris szignáltranszdukciós utakban. Lényeges, hogy a kaempferol gátolja a rákos sejtek növekedését és az angiogenezist, valamint rákos sejtek apoptózisát váltja ki, másrészről azonban úgy tűnik, hogy a kaempferol megőrzi a sejtek normális életképességét, egyes esetekben védőhatást fejt ki. A felülvizsgálat célja a kaempferol kivonásával kapcsolatos információk szintetizálása, valamint betekintést nyújt a lehetséges kemo-megelőző tevékenységek molekuláris alapjába, külön hangsúlyt fektetve arra, hogy képes szabályozni az intracelluláris jelátviteli kaszkádokat, amelyek a fent említett folyamatokat szabályozzák. A kemoprevenció nanotechnológiával a kaempferol biológiai hozzáférhetőségének javítására is kitér.

1. Bemutatkozás

A rák számos formában nyilvánul meg, amelyeket mind a sejtek ugyanaz a féktelen szaporodása jelöl. Jelenleg számos technika létezik a halálozás ezen vezető okának kezelésére. A műtétek, a sugárkezelések és a kemoterápia figyelemre méltó hatékonyságot mutattak a rákkezelésben, de nem hiányoznak komoly hiányosságok. Ezek egyike sem csodaszer egy ilyen ellenálló betegség ellen. A rákos sejtek alkalmazkodnak a kezeléshez; makacs hajlandóságot mutat a mutációra vagy a metasztázisra. A daganat megszüntetése után maradványai elhúzódnak. A kemoterápia arról is híres, hogy rengeteg káros hatást vált ki a betegeknél. A hányástól a hajhullásig az életminőség súlyosan veszélyeztethető a kemoterápia során.

A flavonoidok a növényekben gyakran előforduló polifenolos vegyületek, amelyek az emberi étrend jelentős részét képezik (Wojdylo, Oszmianski és Czemerys, 2007). Ezeknek a vegyületeknek az antioxidáns és gyulladáscsökkentő képességét jól dokumentálják (Seifried és mtsai., 2007), és sokan mutatják a rák elleni küzdelem lehetőségét. A flavonoidokról beszámoltak arról, hogy gátolják a VEGF expresszióját, a rákos sejtek szaporodását és az angiogenezist (Luo, Jiang, King és Chen, 2008). Különösen érdekes a flavonoid kaempferol (1. ábra). A flavonolok egyik tagja, a kaempferol bőségesen megtalálható teaban, brokkoliban, almában, eperben és babban (Somerset és Johannot, 2008). Bebizonyosodott, hogy a rákos sejtek szabályozásában több különböző mechanizmusra hivatkozik. A kaempferol nemcsak az apoptózis erős promotere (Ramos, 2007), hanem számos sejtjelző útvonalat is módosít. Ezenkívül a kaempferol sokkal kevésbé toxikus a normális sejtekre, mint a szokásos kemoterápiás gyógyszerek (Zhang, Chen, Li, Chen és Yao, 2008). Jelen áttekintés célja a kaempferol számos rákellenes tulajdonságának és az érintett sejtfolyamatoknak a katalógusa. Vizsgálatot végeznek a kaempferol biohasznosulására vonatkozóan is.

A Kaempferol kémiai szerkezete.

2. Kivonás

Gazdaságos és olcsó módszert javasolt a kaempferol előállítására enzimatikus hidrolízissel, két kaempferol-glikozid felhasználásával a tea magjában (Park, Rho, Kim és Chang, 2006). A két kaempferol-glikozid extrakciójára a hagyományos szerves oldószeres extrakciós módszert alkalmazták (Sekine et al., 1991; 1993; Park et al., 2006). Ez az eljárás azonban időigényes és munkaigényes. Nagy mennyiségű veszélyes oldószer kezelése és kiterjesztett koncentrációs lépések a célvegyületek elvesztését vagy lebomlását eredményezhetik.

A szuperkritikus folyadék extrakció (SFE) gyors módszer a természetes bioaktív vegyületek növényi anyagokból történő kivonására (Marr és Gamse, 2000; Brunner, 2005; Huang, Li, Niu, Li és Zhang, 2008; Lee, Charles, Kung, Ho és Huang, 2010c). Alternatív extrakciós technológiaként fejlesztették ki, amely kevesebb szerves oldószert fogyaszt, hogy ellensúlyozza a növekvő oldószer-beszerzési és ártalmatlanítási költségeket (Scalia, Giuffreda és Pallado, 1999).

3. Hatás az apoptózisra és a növekedés gátlására

a) Jelátvitel

Kaempferol’s Effects on the MAPK Pathway.

A MAPK csatorna mellett a PI3K/AKT útvonal egy másik, a rák kialakulásában szerepet játszó jelátviteli útvonalat jelent. A PI3K túlzott aktiválása az AKT felhalmozódásához vezet, amely érzékeny az epidermális növekedési faktor (EGF) szintjére (Nomura, He, Koyama, Ma, Miyamoto és Dong, 2003). Az AKT számos transzkripciós tényezőt szabályoz. Az AKT fokozott aktiválása az AP-1 és az NF-κB aktivitás növekedését eredményezi, ami elősegíti a daganatok kialakulását (Li, Westergaard, Ghosh és Colburn, 1997). A PI3K aktiválása kontraproduktív az apoptózissal szemben, ezért egyes rákos gyógyszerek ennek az útnak a gátlására összpontosítanak.

A kaempferol nagyjából ugyanúgy blokkolja az Src működését, mint az ATP-vel versenyben a PI3K-hoz való kötődésben az egér epidermális JB6 P + sejtekben (Lee és mtsai, 2010a). A PI3K semlegesítésével a kaempferol gátolja az AKT és transzkripciós faktor célpontjainak későbbi downstream aktivitását. Kaempferol jelenlétében az AKT már nem képes foszforilezni a BAD apoptotikus fehérjét, ezáltal a Bcl-2 szintet együttesen leejtve (Nguyen et al., 2003, Luo et al., 2011). Ezeknek az elnyomóknak a visszafogásával az apoptózis sokkal erősebb ütemben indulhat el. Meg kell jegyezni, hogy ezek a citotoxikus hatások úgy tűnik, hogy kifejezetten a rákos sejteket célozzák meg. Valójában a kaempferol védő szerepet tölt be a normális testsejtek tekintetében. A kaempferolról kimutatták, hogy semlegesíti a 7béta-hidroxi-koleszterin toxikus tulajdonságait a patkány simaizomsejtjeiben, és valójában megakadályozza az apoptózist ezekben az egészséges sejtekben (Ruiz, Padilla, Redondo, Gordillo-Moscoso és Tejerina, 2006.) A normál és a rosszindulatú sejtek megkülönböztetésének képessége nagyon kívánatos tulajdonság, hatalmas előrelépés a mai kemoterápiás gyógyszerek összefüggésében. Összefoglalva, a kaempferol a MAPK-ra és a PI3K-ra gyakorolt hatása révén figyelemre méltó ígéretet mutat a sejtjelzés manipulálásában az apoptózis indukciójában, miközben az egészséges sejteket egyedül hagyja.

(b) Sejtciklus

A szaporodáshoz a rákos sejteknek természetesen át kell menniük a sejtcikluson, amelyet fehérjék sokasága szorosan szabályoz. A mitózis-elősegítő faktor (MPF) a fő ágens, amely felelős a G2 fázisból az M fázisba történő átmenetért. A ciklin alegységből és a kináz alegységből álló aktivált MPF kritikus szerepet tölt be a G2 ellenőrzési pont áthaladásában. A kináz alegységet ciklinfüggő kináznak (CDK) nevezik. A mitózis elindításához a CDK-nak kötődnie kell a ciklin szabályozó fehérjéhez. Az MPF-ciklin koncentrációja folyamatosan felmászik az interfázisban, és a mitózis során tetőzik, ahol hirtelen csökken. Ily módon az aktív MPF csak a mitózis kiváltására van jelen, ezt követően gyorsan lebomlik. Ezért egy hatékony rákterápia megcélozhatja az MPF-et a sejtciklus és a sejtnövekedés megállítása érdekében.

Kaempferol hatása a sejtciklusra.

Egy másik vizsgálatban, a flavonoid kvercetinnel kombinálva, a kaempferol kezelés a teljes fehérje szint csökkenését eredményezte, főleg Ki67-ben (Ackland, Van De Waarsenburg és Jones, 2005). A Ki67 egy fehérje, amely általában a sejtek növekedésével társul, és a nyugalmi sejtekből általában hiányzik (Scholzen és Gerdes, 2000). A kaempferolnak való kitettség a sejtciklus leállításához és a proliferáció jelentős csökkenéséhez vezetett. Ez könnyen csak a jéghegy csúcsa a kaempferol által érintett fehérjék számában. A Kaempferol egy sokoldalú molekula, amely komoly potenciállal bír a rák növekedésének felborításában, és további vizsgálatokat indokol a sejtciklusra gyakorolt hatásairól. Úgy tűnik, hogy a kaempferol egy többcélú kemoprofilaktikus szer szerepet játszik a rák növekedésének minden aspektusában. Kétségtelen, hogy továbbra is számos kaempferol-érzékeny gén vár a vizsgálatra.

c) Energetikai károsodás

A Kaempferol metabolikus hatásai.

Sajnos a rák az egyik ellenállóbb betegség hírében áll. A daganatsejtek jól alkalmazkodnak a tápanyagban szegény és hipoxiás körülményekhez. Talán a legszembetűnőbb, hogy a HeLa-sejtek energetikai stressz esetén kezdik el az autofágia működését (Filomeni et al., 2010). Az AMP-aktivált protein-kináz (AMPK) közvetítésével az autofágia egy túlélési mechanizmust képvisel, amelyben a felesleges sejtes folyamatokat leállítják, és a sejtek elkezdenek lebontani eldobható organelláikat energiáért. Az autofágia aktiválása jelentősen csökkenti az apoptózis mértékét és lehetővé teszi a rák folyamatos proliferációját. A korai in vitro kutatások ígéretet tettek a kaempferol-kezelés autofágia és AMPK-gátlókkal való kombinációjára, de mélyebb vizsgálatot kell végezni, mielőtt jelentős eredményeket lehetne elérni.

4. Hatás az angiogenezisre

A Kaempferol hatása az angiogenezisre. A szaggatott vonalak a korábbi folyamatokat jelzik, amelyeket a kaempferol csökkent.

5. Metasztázisra gyakorolt hatás

A rák egyik leghalálosabb aspektusa, hogy képes elterjedni a test más részein. A lokalizált daganatokkal szemben a metasztázisos rák sokkal nehezebben kezelhető problémát jelent. A műtét eltávolíthatja az elsődleges daganatot, de ezek a másodlagos növekedések hajlamosak a felszínre kerülni, miután megszűntek. Elterjedésük érdekében a rosszindulatú sejteknek először le kell bontaniuk a környező extracelluláris mátrixot (ECM), és szabad utat engedve átjutnak a szervezet érrendszerébe. A szomszédos ECM lebontásához a rákos sejtek általában enzimek sokaságát alkalmazzák, amelyek magukban foglalják a mátrix metalloproteinázokat (MMP). Az MMP-3 magas szintje elsősorban a tumor inváziójának megnövekedett szintjével és a rossz prognózisokkal jár (Coussens és Werb, 1996). Az MMP-3 köztudottan elpusztítja a létfontosságú ECM fehérjéket, például a fibronektint és a kollagént (Wu, Lark, Chun és Eyre, 1991). Ezenkívül az extracelluláris hepatocita növekedési faktor (HGF) szignáltranszdukcióját is bevonják a medulloblastoma, egy erősen metasztatikus agyrák terjesztésébe (Li et al., 2008). A bizonyítékok azt sugallják, hogy a HGF-jelzés aktinban gazdag membránfodrok létrejöttét eredményezi, amelyek szerves részét képezik a sejtvándorlásnak (Labbé, Provencxal, Lamy, Boivin, Gingras és Béliveau, 2009).

6. Hatás a gyulladásra

Az IL-4 egy másik gyulladásos-szignalizáló citokint képvisel, amely kiemelkedő a T-sejtek differenciálódására gyakorolt hatása miatt. Mindazonáltal, hasonlóan az összes korábban említett interleukinhoz, az IL-4 szerepet játszik autoimmun betegségben és a gyulladás deregulációjában (Finnegan et al., 2002). Az IL-4 hatásait a citoplazmában található tirozin-kináz JAK3 foszforilezésével fejezi ki. A JAK3 egymást követően foszforilálja a STAT6-ot, a transzkripciós faktort, amely a gyulladásos válasz aktualizálásával megbízott fehérjék szintéziséért felelős (Nelms, Keegan, Zamorano, Ryan és Paul, 1999). Nem meglepő, hogy a kaempferol gátolta ezt a jelátviteli utat, konkrétan a JAK3 aktivitás megcélzásával (Cortes, Perez-G, Rivas és Zamorano, 2007). A kaempferol bevitele után a JAK3 nem tudta foszforilezni az STAT6-ot, hatékonyan megzavarva a STAT6-hoz társuló gyulladásos fehérjék szekrécióját. Mivel a JAK3 számos transzkripciós tényező előtt áll, a kaempferol ígéretet tett arra, hogy felborítja sok JAK3 által vezérelt folyamatot. Mivel a gyulladásos citokin, az IL-2 szintén a JAK3-at alkalmazza az STAT5 aktiválásához, egy másik transzkripciós faktor, a kaempferol az IL-2 által közvetített kimenetelek hatékony gátlója is (6. ábra).

A Kaempferol gyulladáscsökkentő hatása.

Végül úgy tűnik, hogy a kaempferol terápiás hatást fejt ki az endokannabinoid rendszeren keresztül. Az idegrendszer számos kannabinoid receptornak ad otthont, amelyek érzékenyek a specifikus neurotranszmitterekre. Az endogén kannabinoid rendszer aktiválása számos fiziológiai folyamatot szabályoz, beleértve az étvágyat, a fájdalmat és a gyulladást. Úgy tűnik, hogy a kannabinoid receptorok indukciója gyengíti a gyulladást és a nocicepciót. Az aktiválódásukért felelős neurotranszmitterek azonban általában rövid életűek és gyorsan megragadják az őket felszabadító idegsejtek. A zsírsav-amid-hidroláz (FAAH) az anandamid, egy endokannabinoid lebomlásában működik, amely képes megzavarni a gyulladásos választ (Deutsch és Chin, 1993). A kaempferolról dokumentálják, hogy gátolja az FAAH aktivitását, lehetővé téve az anandamidnak, hogy továbbra is gyakorolja terápiás hatásait (Thors, Belghiti és Fowler, 2008). Az FAAH blokkolásához szükséges kaempferol-koncentrációk azonban étrendi fogyasztással nem érhetők el, a kaempferol gyenge biológiai hozzáférhetősége miatt. Kérdéses, hogy az FAAH gátlása fontos-e a kaempferol in vivo hatásainak közvetítésében, amely más mechanizmusok révén megállapítható. Mélyebb kutatásra van szükség, mielőtt megítélhetnénk a kaempferol endokannabinoid rendszerben betöltött szerepét.

7. Antikarcinogén hatások biohasznosulása és epidemiológiája

8. Nanotechnológia

A kaempferol csekély biológiai hozzáférhetőségének végső oka az, hogy gyengén oldódik számos oldószerben. Az anyag felszívódása érdekében az oldatot először részecskékre kell bontani. A nanorészecskék bevonása kisebb, jobban oldódó részecskéket tesz lehetővé, nagyobb affinitással a környező segédanyag-molekulák iránt (Tzeng et al., 2011). Úgy tűnik, hogy ez a készítmény növeli a kaempferol klinikai tulajdonságait, nevezetesen antioxidáns képességét. A nanokémiai megelőzés izgalmas terepet jelent, számos új felfedezendő lehetőséggel, ami sok megválaszolatlan kérdést jelent. Az in vivo végzett munka szűkös, és még várat magára, hogy a nanorészecskék valóban elősegíthetik-e az élő rákos betegeknél a kaempferol rákellenes hatásait. További vizsgálat elengedhetetlen, mielőtt megérthetnénk a kaempferol valódi értékét.

9. Következtetések

A rákellenes tulajdonságok figyelemre méltó katalógusának vizsgálata után egyértelmű, hogy a kaempferol tele van potenciállal. In vitro körülmények között ez a flavonoid a rákot célzó hatások széles spektrumával büszkélkedhet apoptózisban, angiogenezisben, metasztázisban és gyulladásban. Ami a legfontosabb: a kaempferol nem olyan vegyület, amely erőfeszítéseit egyetlen területre összpontosítja. Ha a rákos sejtek alkalmazkodnak a VEGF gátlásához, akkor továbbra is kiszolgáltatottak a kaempferol egyéb romboló hatásaival szemben. A kaempferol értékét abban sem, hogy képes megkülönböztetni az egészséges és a rosszindulatú sejteket, nem lehet túlbecsülni. A modern kemoterápiás kezelések komoly egészségügyi kockázatokat jelentenek, úgy tűnik, hogy a kaempferol megoldódott. Bár továbbra is megkérdőjelezhető a rákkezelés fontossága, úgy tűnik, hogy ez alacsony kockázatú lehetőség. Végül, bár a gyenge biohasznosulás fő akadályt képvisel, a nanotechnológia ígéretes eszköznek bizonyult ennek a problémának a leküzdésére, felélesztve a kaempferol kemo-megelőző szerként történő alkalmazásának reményét.

A rák az emberi lakosságot sújtó legsúlyosabb orvosi problémák közé tartozik, és a kemoprevenciós stratégiák ígéretes megközelítést jelentenek az előfordulás és a halálozás csökkentésében. A kaempferol, mint természetes vegyület, nagy változékonyságot válthat ki terápiás eredményeiben. Bár nagyszámú in vitro vizsgálatot végeztek, kevés klinikai vizsgálatot végeztek ezen vegyületek pontos koncentrációinak felhasználásával. További kísérleteket és klinikai vizsgálatokat kell végrehajtani, amelyek flavonoidokra összpontosítanak, hogy tisztázzák ezen molekulák értékét a rák kezelésében. Bár rengeteg információt állítottak össze, a jövőbeni vizsgálatoknak meg kell vizsgálniuk a kaempferol kezelését élő rákos betegek kezelési lehetőségeként.

A felülvizsgálat legfontosabb elemei

A Kaempferol csökkenti a krónikus betegségek, különösen a rák kockázatát.

A Kaempferol fokozza az emberi test antioxidáns védekezését a szabad gyökök ellen.