Fogyókúra: Glükokortikoidokkal kapcsolatos neuroadaptációk, amelyek a női rhesusmajmok kalóriabeviteléhez kapcsolódnak

Jodi R. Godfrey

1 Yerkes Nemzeti Prímkutató Központ, Atlanta, Georgia

Maylen Perez Diaz

1 Yerkes Nemzeti Prímkutató Központ, Atlanta, Georgia

Melanie Pincus

1 Yerkes Nemzeti Prímkutató Központ, Atlanta, Georgia

Kovács-Balint Zsofia

1 Yerkes Nemzeti Prímkutató Központ, Atlanta, Georgia

Eric Feczko

2 Magatartási Idegtudományi Tanszék, Oregoni Egészségügyi és Tudományegyetem, Portland, OR

Eric Earl

2 Magatartási Idegtudományi Tanszék, Oregoni Egészségügyi és Tudományegyetem, Portland, OR

Oscar Miranda-Dominguez

2 Magatartási Idegtudományi Tanszék, Oregoni Egészségügyi és Tudományegyetem, Portland, OR

Damien vásár

2 Magatartási Idegtudományi Tanszék, Oregoni Egészségügyi és Tudományegyetem, Portland, OR

Mar M. Sanchez

1 Yerkes Nemzeti Prímkutató Központ, Atlanta, Georgia

3 Pszichiátria és Magatartástudományi Tanszék, Emory Egyetem Orvostudományi Kar, Atlanta, Georgia

Mark E. Wilson

1 Yerkes Nemzeti Prímkutató Központ, Atlanta, Georgia

3 Pszichiátria és Magatartástudományi Tanszék, Emory Egyetem Orvostudományi Kar, Atlanta, Georgia

Vasziliki Michopoulos

1 Yerkes Nemzeti Prímkutató Központ, Atlanta, Georgia

3 Pszichiátriai és Magatartástudományi Tanszék, Emory Egyetem Orvostudományi Kar, Atlanta, Georgia

Társított adatok

Absztrakt

Bevezetés

Az Egészségügyi Világszervezet jelentése szerint az elhízás globális elterjedése 2014-ben megközelítette a 600 millió felnőttet (WHO, 2016), és további adatok szerint az Egyesült Államokban a férfiak 32% -a és a nők 36% -a elhízott (Flegal et al., 2010) . Mivel az elhízás által okozott egészség (Hill, 2006) és gazdasági teher (Withrow és Alter, 2011) óriási, az elhízás megelőzését vagy enyhítését célzó hatékony programok kiemelt fontosságúak. Bár az elhízás biológiai értelemben magyarázható a hosszan tartó pozitív energia-egyensúlyhiány következményeként, a környezeti kölcsönhatások által okozott komplex gén valószínűleg hatással van az energiaegyensúly mindkét oldalára (Feng et al., 2010; Haslam és James, 2005; Ogden et al., 2007) . Nyilvánvaló, hogy a kalóriatartalmú, magas zsír- és cukortartalmú ételeket tartalmazó étrendi környezet gyakran megnövekedett kalóriabevitelhez és elhízáshoz vezet (la Fleur et al., 2011). Az obesogén étrendnek való kitettség következtében kialakuló neuradaptációk, amelyek tartós táplálékfelvételhez vezetnek, növelve az elhízás kockázatát, továbbra sem tisztázottak.

Mód

Tantárgyak és csoportképzés

Felnőtt nőstény rhesusmajmokat (n = 34), akik a grúziai Lawrenceville-i Yerkes National Primate Research Center (YNPRC) terepi állomásán található hat tenyészcsoport egyikében éltek, életkoruk és a többi nőstény ismerete alapján választottuk alanynak. Amint azt korábban leírtuk (Michopoulos et al., 2016), a nőstényeket eltávolították szülőcsoportjaikból, hogy új, négy-hat nőstényből álló társadalmi csoportokat hozzanak létre. Röviden, egy szekvenciális csoportképzési eljárást alkalmaztunk, hogy a nőstényeket kb. 144 láb 2 (12 × 12 láb) méretű beltéri-kültéri tollakba vezessük be, véletlenszerű bevezetés sorrendjével, amely folyamat azonnali dominancia-hierarchia kialakulását eredményezi (Jarrell et al., Snyder-Mackler et al., 2016). Az Emory Egyetem Intézményi Állattenyésztési és Felhasználási Bizottsága jóváhagyta az összes eljárást az Állatvédelmi Törvénynek és az Egyesült Államok Egészségügyi és Humán Szolgáltatási Minisztériumának „Útmutató a laboratóriumi állatok gondozásához és felhasználásához” megfelelően.

Kísérleti terv

A nőstényeket véletlenszerűen hozzárendelték egy új társadalmi csoport tagjához (csoportonként 4–6 majom), majd ezeket a csoportokat véletlenszerűen kiosztották, hogy vagy hozzáférjenek a szokásos, alacsony kalóriatartalmú majmokhoz (4 csoport, n = 18 majom), vagy hozzáférés választott étrendi környezethez, ahol mind a chow, mind a CDD rendelkezésre állt (3 csoport, n = 16 majom). A chow étrend kalóriakompozíciója (3,45 kcal/g; Lab Diets, St. Louis MO, # 5038) 12% zsír, 18% fehérje, 4,14% cukor szénhidrát és 65,9% rost szénhidrát volt (beleértve 42,4% keményítőt). A CDD kalóriáit (4,47 kcal/g; Research Diets, New Brunswick NJ, # D07091204S) 36% zsír, 18% fehérje, 16,4% cukor szénhidrát és 29,6% rost-keményítő szénhidrát formájában osztották szét. Míg a chow étrend magasabb koncentrációban tartalmaz keményítőt a CDD-vel összehasonlítva, az adatok azt mutatják, hogy a keményítőbevitel csökkent étvágyzal és kisebb testtömeg-növekedéssel jár, összehasonlítva a CDD-ben bevitt cukrokkal (Aller et al., 2011). A chow és a CDD hozzáférésének biztosításának alapja megalapozott adatokon alapul, amelyek azt mutatják, hogy az étrendi választás fenntartja a magas kalóriatartalmú étrend bevitelét (la Fleur et al., 2010), és szorosabban modellezi az emberi étrendi környezetet.

Valamennyi nő hozzáférhetett a kísérleti étrendhez ad libitum korábban validált automatizált adagolókon keresztül, amelyek lehetővé teszik a kalóriabevitel számszerűsítését a szociálisan elhelyezett, szabadon táplálkozó majmokban (Arce et al., 2010; Wilson et al., 2008). Röviden, egy rádiófrekvenciás antenna aktiválása az egyes állatok csuklóján lévő azonosító chip segítségével jelezte a számítógép számára, hogy egyetlen pellet ételt adagoljon egy pelletadagolón keresztül. Minden társadalmi csoport két automatizált adagolóhoz férhetett hozzá, és egy számítógép naplóba rögzítette az egyes etetési eseményeket. Az etetési rendszer validálása azt mutatta, hogy ezekben a kis társadalmi csoportokban a magas rangú nőstények ritkábban vettek pelletet alárendeltebb állatoktól, és a pelleteket soha nem dobták el (Wilson et al., 2008). Az a megfigyelés, miszerint az alárendelt nőstények több kalóriát fogyasztottak étrendi választási körülmények között, aláhúzza, hogy a magasabb rangú állatok nem korlátozták az ezen automatizált etetési rendszerek hozzáférését (Michopoulos et al., 2012c). A kalóriabevitelt 12 hónapon keresztül folyamatosan figyeltük a csoportképzést követően, annak meghatározása érdekében, hogy a társadalmi magatartás és az étkezési környezet állapottal kapcsolatos különbségei hogyan jelzik előre a kalóriabevitelt.

Fiziológia

Viselkedési adatok

Asztal 1

A társadalmi viselkedés, a korábbi társadalmi rang és aktivitási szintek pontszámainak betöltése a PCA számára.

Viselkedés Társadalmi elkötelezettség Rossz tapasztalat

Natal csoport társadalmi rangja	0,694
Teljes idő mások közelében	0,959
A beavatás gyakorisága mások számára	0,758	−0,441
Mások ápolásának időtartama	0,770
A többi ápoló nőstény időtartama	0,740	−.449
A mások felé irányuló agresszió gyakorisága	−.496
Másoktól kapott agresszió gyakorisága	0.886
A mások felé történő benyújtás gyakorisága	0,956
Összes tevékenységi szint	−0,593	0,460

A D2R-BP beszerzése és elemzése

A dlPFC-t az ügyvezető funkcióban és a munkamemóriában való részvétele miatt választották ki az ösztönzésen alapuló viselkedési reakciók értékeléséhez, összehasonlításához és kiválasztásához (Haber és Knutson, 2010), a célorientált viselkedéshez, a jutalomkódoláshoz, az impulzusszabályozáshoz és az ételek ígéretéhez/értékéhez Grabenhorst et al., 2008; Kuhnen és Knutson, 2005; Rolls és McCabe, 2007). A vmPFC-t azért választották, mert részt vesz az érzelmi és motivációs kiértékelésben, a proszociális viselkedésben, a stresszben és az érzelmi szabályozásban (Ma és mtsai., 2010; Rilling és mtsai., 2002; Rilling és mtsai., 2004). Az OFC-t azért elemezték, mert szerepet játszott a célorientált viselkedésben, a jutalomkódolásban, az impulzuskontrollban és az ételek megjelenésében/értékében (Grabenhorst et al., 2008; Kuhnen és Knutson, 2005; Rolls és McCabe, 2007) és a proszociális viselkedésben ( Rilling et al., 2002; Rilling et al., 2004). Végül az ACC ROI-t megvizsgálták, mivel részt vett az érzelmi értékelésben/szabályozásban, azonnali működésben és a jutalmak haszon/kockázat arányának előrejelzésében (Haber és Knutson, 2010; Knutson et al., 2005; Yacubian et al., 2006) valamint az érték integrálása a különböző ingerekre (Blair et al., 2006).

A prefrontális ROI-k neuroanatómiai meghatározásokon alapultak, amelyeket csoportunk korábban rhesusban publikált (Embree és mtsai, 2013; Parr és mtsai, 2012). A ROI-kat mindkét féltekén [balra (l) és jobbra (r)] manuálisan követtük nyomon minden majom után a sagittális, a koronális és az axiális ortogonális sík sztereológiai térbe való átrendeződését követően (lásd 1. kiegészítő ábra). A rhesus makákó agyatlaszokat (Paxinos et al., 2000; Saleem és Logothetis, 2007) használtuk a ROI nyomon követésére a strukturális MRI képeken koronális és sagittális nézetekben (Embree és mtsai, 2013). A PFC alrégióit sorsoltuk, beleértve a dlPFC-t (-Brodmanns-terület- BA 46), a vmPFC-t (BA 32), az OFC-t (BA 11, 13) és a mediális PFC-t (mPFC)/ACC (BA 24). A NAcc-t a makákókra (Li et al., 2013b) és az emberekre (Mawlawi et al., 2001; Narendran et al., 2006) alkalmazott technika adaptációjával követtük nyomon. A nem vermis kisagy szürkeállomány szolgált referencia régióként a D2R kötőhelyek relatív hiánya miatt. Regionális méréseket A D2R-BP-t az egyszerűsített referenciaszöveti módszerrel határoztuk meg (SRTM; CER szolgált referenciaszövetként), amely egy összetett paraméter, amely indexként szolgál a D2-receptorok elérhetőségéhez (Lammertsma és Hume, 1996; Mintun és mtsai, 1984).

Nyugalmi állapotú fMRI idegképalkotás

Rs-fMRI adatok előfeldolgozása

Az étrendi környezet hatása a kalóriabevitelre és a testsúlyra

Az étrendi választási állapotban lévő nők több teljes kalóriát fogyasztottak (CDD plusz chow), mint a csak chow állapotú nők (F1,33 = 4,59, p = 0,040; 1A. Ábra). A választott étrendben lévő nők többet ettek a CDD-ből (a teljes kalóriabevitel 57% -a), mint a chow (p = 0,011; 1A. Ábra). A választott étrendi környezetben fenntartott nőstényeknél ez a megnövekedett kalóriabevitel nagyobb abszolút testtömeggel (F1,33 = 5,30, p = 0,028), nagyobb testtömeg-növekedéssel (F1,33 = 8,62, p = 0,006; 1B ábra) volt összefüggésben., törzszsír (F1,33 = 5,14, p = 0,031; 1C ábra) és az összes testzsír (F1,33 = 5,38, p = 0,028; 1D ábra) a 12 hónapos időszak alatt.

Kétváltozós összefüggések a társas viselkedés, a kortizol felszabadulás mértéke, a D2R-BP és az NAcc-PFC FC között a csak nőstény állapotban 12 hónapig fennmaradt nők esetében. Az r * megnevezése összetett korrelációs együtthatót tükröz. Minden összefüggés szignifikáns (p 2. ábra). Ezzel szemben a magasabb pre-dexametazon reggeli (r6 = 0,75, p = 0,033) és az esti kortizol (r6 = 0,80, p = 0,017) szignifikánsan megjósolta a bal NAcc-vmPFC FC növekedését (r6 = 0,77, p = 0,025). A D2R-BP vagy NAcc-PFC FC ezen glükokortikoid-függő asszociációi közül azonban egyik sem volt közvetlenül összefüggésben a chow bevitelével (p> 0,05). A chow bevitel pozitívan társult a megnövekedett D2R-BP-vel a jobb ACC-ben (r10 = 0,61, p = 0,035). A kötési potenciál a jobb ACC-ben azonban nem volt összefüggésben a kortizol felszabadulás egyetlen paraméterével sem (mind p> 0,05).

A kalóriabevitel előrejelzői étrend választási állapotban

A kortizol felszabadulásának megnövekedett paraméterei az NAcc-PFC FC eltéréseit is megjósolták. Nevezetesen, a pre-dexametazon reggel (r6 = −0,75, p = 0,033) és az esti kortizol (r6 = −0,78, p = 0,023) a jobb oldali NAcc-mPFC FC csökkenését jelezte előre. Ezenkívül a pre-dexametazon reggeli kortizol a bal oldali NAcc-OFC FC (r6 = −0,73, p = 0,040) és a jobb NAcc-vmPFC FC (r6 = −0,74, p = 0,036) csökkenését is megjósolta, az utóbbi ellentétes a csak nőstény nőstényekben figyeltek meg. Ezek a kortizol-felszabadulás és a csökkent NAcc-PFC FC paraméterek közötti összefüggések együttesen szignifikáns összetett asszociációt eredményeztek (r6 = −0,75, p = 0,033, 3. ábra). Ezzel szemben a pre-dexametazon esti kortizol megjósolta a bal NAcc-dlPFC FC megnövekedését (r6 = 0,73, p = 0,040), amely ismét ellentétes a csak nőstény nőknél megfigyelt mintával.

Ellentétben a nagyobb kortizol következményeivel a csak nőstény nőstény nőknél, a megnövekedett kortizol-szekrécióval járó D2R-BP és NAcc-PFC FC különbségek megjósolták a megnövekedett kalóriabevitelt. Csökkentett D2R BP a bal oldali OFC-ben (r10 = −0,65, p = 0,022), és mind a bal (r10 = −0,59, p = 0,043), mind a jobb dlPFC (r10 = −0,72, p = 0,008) szignifikánsan nagyobb CDD bevitelt jósolt ( összetett r10 = −0,71, p = 0,010). Ezenkívül a megnövekedett bal NAcc-dlPFC FC nagyobb CDD bevitelt jósolt (r6 = 0,73, p = 0,042). A megnövekedett teljes kalóriabevitel szignifikánsan összefüggésben állt a jobb NAcc-mPFC (r6 = −0,73, p = 0,042) és a jobb NAcc-vmPFC (r6 = −0,71, p = 0,047; összetett r6 = −0,72, p = 0,046) csökkenésével. ). Az agy működésében a kortizollal kapcsolatos változásoktól eltérően a bal NAcc és az OFC közötti FC nem volt összefüggésben a kalóriabevitel egyetlen paraméterével sem (mind p> 0,05).

A CDD-bevitel nagyobb kalóriabevitelére jósolt a D2R-BP csökkenése a jobb (r10 = −0,63, p = 0,030) és a bal ACC (r10 = −0,62, p = 0,031), valamint a jobb (r10 = −0,63, p = 0,028), és elhagyta a NAcc-t (r10 = -0,59, p = 0,040). Míg a D2R-BP ezen alacsonyabb szintjei (r10 = –0,62, p = 0,031, 3. ábra) nagyobb CDD-fogyasztással voltak összefüggésben, addig a többi kortikosztriatális régióban a D2R-BP nem volt összefüggésben az élelmiszer-bevitel egyik paraméterével (p> 0,05). Fontos megjegyezni, hogy a kalória-bevitel D2R-BP-re gyakorolt hatása a jobb ACC-ben ellentétes volt a csak chow-ban kezelt nőknél megfigyeltekkel, akiknél a csökkent kötődési potenciál csökkent chow-bevitelhez kapcsolódott.

Vita

Korábban beszámoltunk arról, hogy a chow-étrenden tartott felnőtt nőstény majmok különböző, ranghoz kapcsolódó metabolikus fenotípusokat mutatnak, beleértve enyhe inappetenciát, csökkent testtömeg- és zsírtartalmat, valamint megnövekedett aktivitási szinteket (Michopoulos et al., 2012a; Michopoulos et al., 2012c) . Ezeket a megfigyeléseket megismételték és kiterjesztették a jelenlegi projektben, mivel a kevésbé társadalmilag elkötelezett nőstények által mutatott glükokortikoid-szabályozás károsodása szignifikánsan kevesebb csecsemőbevitelt jósolt, összhangban azzal a nagy mennyiségű adattal, amely azt mutatja, hogy a stresszor-expozíció gyengíti a laboratóriumi állatok chow-bevitelét (Harris et al., 1998; Heinrichs és Richard, 1999; Krahn et al., 1990). Ezek a magasabb kortizolszintek az OFC-ben megnövekedett D2R BP-hez és az NAcc és a dlPFC közötti FC csökkenéséhez is társultak, ami valószínűleg tükrözi a striatali függő magatartások felülről lefelé történő gátlását, amely egyébként megfelelő körülmények között addiktív jellegű fenotípushoz vezetne. Ezzel szemben a magasabb kortizol a megnövekedett NAcc-vmPFC FC-vel járt, ami tükrözheti a viselkedés szempontjából kockázatos helyzetek helyes felmérésének képességét - adaptív válasz a krónikusan stresszes állatokra. Azonban ezek közül a glükokortikoidokkal kapcsolatos asszociációk közül egyik sem volt közvetlenül összefüggésben a chow bevitelével.

A csökkent D2R BP az OFC-n, a dlPFC-n és az NAcc-n szignifikánsan összefüggésben állt az étrend-választási feltételnek kitett nőknél a megnövekedett kalóriabevitellel, különösen a CDD-vel. Ezek az adatok kiemelik a dopaminerg funkció fontosságát a PFC-ben és a NAcc-ben az ételre adott viselkedési reakciók szempontjából (Petrovich, 2011). Az étrendi választási feltételnek kitett nőknél a prefrontális D2R alacsonyabb szintje megkönnyítheti a megnövekedett kalóriabevitelt a kényszeresség növelésével és a motivált viselkedés gátlásának képességének megzavarásával, mivel a dlPFC kritikus fontosságú az ösztönzésen alapuló viselkedési válaszok szempontjából (Haber és Knutson, 2010), valamint Az OFC a célorientált viselkedésért, a jutalom kódolásáért, az impulzus-ellenőrzésért és az ételek megjelenéséért/értékéért (Grabenhorst et al., 2008; Kuhnen és Knutson, 2005; Rolls és McCabe, 2007). Az OFC, a dlPFC és az NAcc alacsonyabb metabolikus aktivitása a megnövekedett étvágyhoz (Wang et al., 2009) és a testtömeg-indexhez kapcsolódik az embereknél, és előre jelzi a csökkent végrehajtó funkciókat (Volkow és mtsai, 2009). Fontos, hogy az alacsonyabb prefrontális D2R szint az elhízott emberek jutalomérzékenységének csökkenéséhez kapcsolódik, ami megkönnyítheti a túlevést (Davis et al., 2009), a rágcsálókban pedig a csökkent dopaminerg funkció az étvágy megnövekedésével függ össze (Cordeira et al., 2010; Geiger et al., 2008).

Összességében a jelenlegi tanulmányban leírt FC és csökkent D2R BP minták arra utalnak, hogy ezek a neuroanatómiai változások együttesen tükrözhetik a táplálkozás kognitív korlátozásának hiányát, mivel ezek a régiók mindegyike részt vesz a végrehajtó funkcióban és az impulzusszabályozásban. Kritikusan, mivel a D2R és FC glükokortikoidokkal kapcsolatos változásait nem figyelték meg a csak a chow állapotban - és valóban, az OFC D2R BP, valamint az NAcc-dlPFC és az NAcc-vmPFC FC ellentétes volt a választásban a chow-val összehasonlítva. egyetlen feltétel - a jelenlegi adatok aláhúzzák azt a hipotézist, miszerint az obesogén étrend kölcsönhatásba lép a tapasztalatfüggő kortizol növekedésével az etetés elősegítése és az elhízás kockázatának növelése érdekében (Warne, 2009). Azok a kölcsönhatások és mögöttes mechanizmusok, amelyek között a komplex táplálkozási környezet és a társadalmi tapasztalatok befolyásolják az agyat és a viselkedést, nagymértékben indokolttá teszik a jövőbeni tisztázást, és hangsúlyozzák annak szükségességét, hogy az étrendi környezetet figyelembe vegyék az emberre nézve hátrányos egészségügyi kimenetelű transzlációs állatmodellekben.

Kutatási kiemelések

A krónikus társadalmi alárendeltség kölcsönhatásba lép az obesogén táplálkozási környezettel a fokozott táplálékbevitel megkönnyítése érdekében

A kortikosztriatális dopamin 2 receptor (D2R) megkötése és a funkcionális összekapcsolhatóság (FC) megjósolja a kalóriabevitel különbségeit, amelyek függenek az étrendi környezettől