Az immunterápia új stratégiát kínál a szarkóma kezelésére

Készítette Jim Stallard, 2018. január 22., hétfő

Összegzés

A lágyrész szarkómát, a rákok sokféle csoportját, amelyek a test kötőszöveteiben fordulnak elő, elterjedése után nehéz kezelni. Az MSK klinikusai az immunterápia alkalmazását vizsgálják ennek a betegségnek a kezelésében. A fő megközelítések az ellenőrző pont gátlóit és az örökbefogadó T-sejt-terápiát foglalják magukban, amelyek hatékonyságot mutattak számos más rák ellen. Néhány klinikai vizsgálat már megkezdődött az MSK-ban, és a tervek szerint még sok más megnyílik.

Frissítés: Ezt a történetet eredetileg 2016. július 28-án tették közzé, és új információkkal frissítették.

Az immunterápia, amely kihasználja az immunrendszer erejét a betegségek elleni küzdelemben, nemrégiben lenyűgöző eredményeket hozott a többszörös rák kezelésében. Az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal jóváhagyása az ellenőrző pont gátlóinak nevezett gyógyszercsoportnak drámai módon javította a terápiás lehetőségeket. A melanómában, tüdőrákban, veserákban, hólyagrákban, leukémiában és más daganatos betegségekben szenvedők részesülhetnek ezekből a gyógyszerekből.

A Memorial Sloan Kettering kutatói abban reménykednek, hogy ez az immunterápiás siker alkalmazható a szarkómák kezelésére is. Ezek a ritka daganatok nőnek a test kötőszöveteiben, beleértve a zsírt, az ereket, az idegeket, a csontokat, az izmokat és a porcokat.

Sandra P. D’Angelo, az MSK orvos onkológusával beszélgettünk a kutatás jelenlegi állásáról, többek között arról, hogy az MSK-ban mely klinikai vizsgálatok folynak vagy terveznek hamarosan megnyitni.

Miért használja az immunterápiát a szarkóma kezelésére?

A szarkóma egy pusztító betegség, amelynek hatékonyabb terápiákra van szükségünk. A szarkómának több mint 50 különféle altípusa van, és az áttétek veszélye nagy lehet. A szarkóma típusától és kezdeti méretétől függően a betegség néhány diagnosztizált betegnél átterjedhet. Azok a férfiak és nők, akiknek rákja a test más részeire is átterjedt, gyakran reagálnak a kezelésre, de az előny időtartama néha rövid lehet, és a mellékhatások néha nehézek lehetnek.

Hagyományos kezelésekkel, például kemoterápiával, vagy akár újabb célzott terápiákkal próbáljuk kezelni a daganatot. De valószínűleg nehéznek bizonyul egy olyan terápia kidolgozása, amely a szarkóma valamennyi altípusára érvényes. E betegségek mindegyike másként viselkedhet, és külön kezelési megközelítést igényel.

Az immunterápia vonzó lehetőség, mivel célja az immunrendszer felhatalmazása a sokféle rák elleni küzdelemre, nem csak egy. Jedd Wolchok kollégámmal a melanoma immunterápiás kezelésén dolgoztunk. Úgy véli, hogy gyakran jobb kezelni az embert, és hagyni, hogy saját testük kezelje a daganatot.

Milyen típusú immunterápiát vizsgálnak most a szarkóma miatt?

A fő megközelítések az ellenőrző pont gátlóit és az adoptív T-sejtes terápiát tartalmazzák. A Checkpoint inhibitorok olyan gyógyszerek, amelyek blokkolják az immun T-sejtek felszínén található specifikus fehérjéket. Ez felszabadítja az immunrendszert, ami lehetővé teszi a rák megtámadását. Az adaptív T-sejt-terápia magában foglalja a T-sejtek eltávolítását a páciensektől és a sejtek módosítását oly módon, hogy lehetővé tegyék számukra a rákos sejtek felszínén található specifikus molekulák felismerését és megtámadását. Az MSK vezető szerepet játszott mindkét megközelítés alkalmazásában a rák kezelésében.

Hogyan tesztelik az ellenőrzőpont gátló alapú immunterápiát a szarkóma ellen az MSK-ban?

Az általunk vizsgált ellenőrző pont gátlók közé tartoznak az ipilimumab (Yervoy ®), a nivolumab (Opdivo ®) és a pembrolizumab (Keytruda ®) gyógyszerek, amelyekről már korábban is kiderült, hogy hatékonyak több rákos megbetegedésben.

Az ipilimumab a CTLA-4 nevű fehérjét célozza meg. Korábbi klinikai vizsgálatokban úgy tűnt, hogy nagyon minimális hatása van, ha önmagában alkalmazzák a kiválasztott szarkómák ellen. Ez utóbbi gyógyszer, a nivolumab, egy másik fehérjét, az úgynevezett PD-1-et célozza meg. Megdöbbentettek a mély és gyors válaszok a melanomában szenvedőknél, amikor az ipilimumabot nivolumabbal kombinálták. Úgy gondoljuk, hogy a kombinált immunterápia több szarkómás embernek kedvez. Erőfeszítéseink nagy része a betegek számára kombinálható legjobb gyógyszerek azonosítására irányul.

Országos, II. Fázisú klinikai vizsgálatot vezettem e gyógyszerek kombinációjának tesztelésére metasztatikus szarkómában szenvedő betegeknél. Megállapítottuk, hogy a nivolumab és az ipilimumab bizonyos szarkóma altípusokban hatékony. Ide tartoznak a differenciálatlan pleomorf szarkóma és a myxofibrosarcoma (mindkét típusú liposarcoma), valamint a leiomyosarcoma és az angiosarcoma. A daganatreakciók hasonlónak tűntek a szokásos kemoterápiánál tapasztaltakhoz. Ezenkívül e két gyógyszer kombinációját nagyon biztonságosnak és tolerálhatónak találták. Az eredményeket 2018 januárjában tették közzé a Lancet Oncology folyóiratban. Támogatják a gyógyszerkombináció jövőbeli tanulmányait specifikus metasztatikus altípusú emberek számára. Továbbra is a szarkóma biomarkerek azonosítására koncentrálunk, amelyek lehetővé teszik számunkra, hogy megjósoljuk, ki fog jól reagálni az ilyen típusú immunterápiára.

Orvosaink és kutatóink a klinikai vizsgálati programunk révén folyamatosan új és továbbfejlesztett kezeléseket keresnek a lágyrész szarkóma kezelésére.

Olyan terápiákat is vizsgálunk, amelyek a kontrollpont gátlóit új gyógyszerekkel kombinálják, amelyek más módon fokozzák az immunválaszt. Például folyamatban van a nivolumab és az NKTR-214 kombinálása. Ez a gyógyszer az interleukin-2 nevű fehérje módosított formája, amelyet az immunrendszer állít elő. Az NKTR-214-et arra tervezték, hogy az immunrendszer más sejtjeit rákos sejtek megtámadására indítsa. A cél annak kiderítése, hogy ez a kombináció növeli-e az immunválasz valószínűségét metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott szarkóma esetén.

Ezen kívül van egy közelgő tanulmány, amely a pembrolizumabot az epacadostat nevű gyógyszerrel ötvözi, és amelyet Ciara Kelly orvosi onkológussal együttműködve végeznek. A daganatok gyakran képesek termelni az IDO1 nevű enzimet az immunrendszer elkerülése érdekében. Az Epacadostat blokkolja ezt az enzimet, hogy az immunrendszer teljes erővel eltalálja a daganatot.

Legutóbb Dr. Kelly-vel együttműködve klinikai vizsgálatot végeztünk, a TVEC-t, egy attenuált herpeszvírust közvetlenül a szarkóma tumorba injektálva, pembrolizumabbal kombinálva. Ez a vizsgálat éppen befejezte a betegek felhalmozódását, és jelenleg elemezzük az eredményeket.

Mi a helyzet az örökbefogadó T-sejt terápia alkalmazásával a szarkóma esetén?

Együttműködtünk egy céggel a T-sejtek tervezésével a szinoviális szarkóma elleni küzdelemben. Ez a típusú szarkóma rendelkezik egy speciális NY-ESO-1 nevű fehérjével, amely nincs más sejteken. Emiatt képesek vagyunk szelektíven megcélozni a rákos sejteket. A kezelést az MSK kísérleti tanulmányában tesztelik. A vizsgálat magában foglalja a T-sejtek eltávolítását egy szinoviális szarkómában szenvedő személytől, a sejtek megtervezését az NY-ESO-1 fehérje felismerésére, majd nagyszámú visszaadását az illetőnek.

2017 novemberétől 37 beteg kapta ezeket a módosított T-sejteket több csoportban, eltérően a kezelési megközelítéstől. Összességében a válaszadási arány ígéretes volt. Folyamatosan törekszenek e kezelési megközelítés optimalizálására és a legjobb stratégia meghatározására. Most hasonló erőfeszítéseket folytatunk a myxoid liposarcomában szenvedők számára. Daganataik az NY-ESO-1-et is expresszálják. Ez a vizsgálat aktívan beíratja a betegeket.

Ezen a speciális megközelítésen túl, Michel Sadelain MSK-vizsgálóval egyfajta adoptív T-sejt-terápián dolgozunk, az úgynevezett kiméra antigén receptor (CAR) T-sejt-terápián. A CAR T figyelemre méltó eredményeket mutatott kemoterápiában rezisztens leukémiában szenvedőknél. CAR T-sejteket próbálunk kifejleszteni, amelyek olyan fehérjét céloznak meg, amely sok szarkóma felszínén található. Ez egy nagy projekt, amelyen már több éve dolgozunk. Reméljük, hogy a közeljövőben elindítunk egy klinikai vizsgálatot, amely teszteli ezt a megközelítést.

Mi a legnagyobb kihívás a szarkóma elleni immunterápia alkalmazásában?

A fő akadály a megfelelő stratégiák meghatározása az egyes altípusokhoz. Nehéz tudni, hogy mi fog működni egy adott szarkómában. A sejtek mindegyike másképp néz ki mikroszkóp alatt, és különböző mutációik vannak. Folyamatosan törekszenek a szarkóma biomarkerek azonosítására, amelyek segíthetnek megjósolni a terápia hatékonyságát.

A fontos szempont az, hogy nagy lehetőségek és remények rejlenek abban, hogy az immunterápia bizonyos hatékonyságú legyen a szarkóma ellen. Mind az ellenőrző pont inhibitorok, mind a CAR T-sejtek terápiája sikeresnek bizonyult más ráktípusokban. Reméljük, hogy továbbra is kitaláljuk, hogyan terjeszthetjük ki ezt az előnyt a szarkómában szenvedőkre.