Az opioid rendszer és az élelmiszer-bevitel: homeosztatikus és hedonikus mechanizmusok

Dr. Carlos Dieguez

opioid

Orvostudományi Kar Élettani Tanszék

Santiago de Compostela Egyetem - Instituto de Investigación Sanitaria

S. Francisco s/n, 15782 Santiago de Compostela (A Coruña) (Spanyolország)

Tel. +34 981 582658, E-mail [email protected]

Kapcsolódó cikkek a következőhöz: "

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • Email

Absztrakt

Az opioidok fontosak az addiktív viselkedéshez vezető jutalmazási folyamatokban, például az opioidok és más visszaélésszerű gyógyszerek, beleértve a nikotint és az alkoholt, önadagolásában. Az opioidok szintén részt vesznek egy széles körben elterjedt neurális hálózatban, amely szabályozza az étkezési magatartást, befolyásolva mind a homeosztatikus, mind a hedonikus mechanizmusokat. Ebben az értelemben az opioidok különösen érintettek a nagyon ízletes ételek modulálásában, és az opioid-antagonisták egyaránt csillapítják az addiktív gyógyszerfogyasztást és az ízletes ételek iránti étvágyat. Így az ízletes ételek utáni vágy az opioidokkal kapcsolatos függőség egyik formájának tekinthető. Az opioid receptoroknak három fő családja van (µ, ĸ és δ), amelyek közül a µ-receptorok a legerősebben érintettek a jutalomban. A szelektív µ-agonisták rágcsálók NAcc-be történő beadása még a jóllakott állatoknál is táplálkozást vált ki, míg a µ-antagonisták beadása csökkenti a táplálékfelvételt. A farmakológiai vizsgálatok a ĸ- és a δ-opioid receptorok szerepét is javasolják. A transzgenikus knockout modellek előzetes adatai azt sugallják, hogy az egerek, amelyekből hiányzik ezek a receptorok, ellenállnak a magas zsírtartalmú étrend okozta elhízásnak.

Bevezetés

Az opioidokat évszázadok óta használják fájdalomcsillapítóként, és az ópium nyugtatószerként történő alkalmazásának legalább 5000 éves múltja van. Az 1970-es években kiderült, hogy az állatok endogén opioidokat szintetizálnak [1]. Az endogén opioid peptidek közé tartoznak az endorfinok, az enkefalinok, a dynorfinok és az endomorfinok, és három különböző receptoron, a µ-, δ- és ĸ-opioid receptorokon (MOR, DOR és KOR) keresztül hatnak, amelyek a G-fehérjéhez kapcsolt szupercsalád tagjai. receptorok. A β-endorfin a hipotalamusz íves magjában lévő sejtekben és az agytörzsben expresszálódik. MOR-on keresztül hat, és befolyásolja az étvágyat, valamint a szexuális viselkedést. Az enkefalin széles körben elterjedt az agyban, és MOR-on és DOR-on keresztül hat. A Dynorphin a KOR-on keresztül hat, és megtalálható a gerincvelőben és az agy számos részén, beleértve a hipotalamust is [1].

Ez az áttekintés az opioid receptorok farmakológiai és endogén szerepére fog összpontosítani az energiaegyensúlyban, valamint a működésüket közvetítő mechanizmusra (1. ábra). Ezenkívül összefoglaljuk a legutóbbi klinikai vizsgálati tanulmányokat, amelyek ígéretes eredményeket mutattak elhízott betegeknél. Az opioid receptorok pontos szerepének és mechanizmusainak megértése új potenciális célpontok azonosításához vezethet specifikus hedonikus utak felé, mind rágcsálókban, mind emberekben.

1. ábra

Az opioid rendszer hatása az energiaegyensúlyra. Opioid receptorokat találtak a hipotalamuszban (modulálva a homeosztatikus jeleket) és az extra-hipotalamuszos területeken, például a mezolimbikus dopaminerg rendszerben (szabályozva a hedonikus jeleket) [66]. Az opioid rendszer hatása az élelmiszer-bevitel homeosztatikus és hedonikus szabályozására jól megalapozott [67]. A legfrissebb jelentések az endogén MOR [59] és a KOR [62] opioid receptorok fontos szerepére utalnak az energiafelhasználás és a tápanyagmegosztás szabályozásában.

Opioidreceptorok és táplálkozási magatartás: homeosztatikus és hedonikus hatások

Az opioid receptorok széles körben elterjedtek a központi idegrendszerben, és az agy homeosztázisának szabályozásához kapcsolódó agyterületeken helyezkednek el. Az opioid receptorok energiamérlegben betöltött szerepét több évtizede bizonyították (áttekintve [1,4]). Az első jelentés azt mutatja, hogy az opioid receptorok blokádja csökkenti a bevitt ételfogyasztást, a naloxont, egy általános opioid receptor antagonistát [5]. Azóta számos tanulmány megállapította, hogy az általános opioid receptor antagonisták szisztémás és intracerebroventrikuláris beadása egyaránt csökkenti a táplálékfelvételt és a testsúlyt rágcsáló modellekben, beleértve a genetikailag elhízott Zucker és az étrend által kiváltott elhízott patkányokat is [6,7,8,9,10]. Ennek megfelelően az opioid receptorok agonistái növelik a táplálékfelvételt [11]. Ezen felül a MOR gén, különösen az 1. exonban lévő rs1799971 és az 1. intronban lévő rs514980 és rs7773995 genotípusai, pozitívan kapcsolódtak a BMI-hez és az elhízáshoz [12].

A táplálkozási viselkedés és az energiaegyensúly másik kulcsfontosságú közvetítője az Y neuropeptid (NPY). Az NPY és az AgRP együtt helyezkedik el a hipotalamusz íves magjában, és mindkét neuropeptid erős orexigén tényező. Számos jelentés mutatja, hogy az NPY orexigén hatása az opioid rendszertől függ. Például a naloxon központi és perifériás beadása csökkenti az NPY által kiváltott táplálkozási magatartást [18,19,20,21]. Az NPY működését közvetítő legfontosabb opioid receptorok a MOR és a KOR, amit az a tény is bizonyít, hogy a norBIN (KOR antagonista) és a β-FNS (MOR antagonista) hatékonyan tompította az NPY által indukált táplálékot, míg a naltrindol (DOR antagonista) igen. nem módosítja az NPY hatásait [18].

Az Orexin A egy másik orexigén neuropeptid, amely az oldalsó hipotalamuszban található. Különböző jelentések szerint az opexidek modulálják az orexin által kiváltott táplálkozási magatartást. Az orexin hipotalamikus injekciója növelte az enkefalin gén expresszióját az amygdale ventralis tegmentalis területén, paraventricularis magjában és központi magjában, ami arra utal, hogy részt vesz annak orexigenikus hatásában [22]. Ennek megfelelően a naltrexon tompította az orexin A orexigén hatását [23]. Érdekes módon a naltrexon blokkolta az orexin A hatásait is, amikor azt közvetlenül a nucleus accumbens-ben adták be, ami azt jelzi, hogy az orexinnek az táplálkozási viselkedés serkentése érdekében az élelmiszer jutalomtulajdonságaihoz kapcsolódó területeken kell cselekednie [23]. Ezzel szemben az opioidok nem közvetítik a melanin-koncentráló hormon, egy másik neuropeptid, amely az oldalsó hipotalamuszban található, orexigén hatásait [24]. Egy másik fontos megállapítás az volt, hogy a MAM agonista DAMGO, a nucleus accumbens alkalmazásával kiváltott magas zsírbevitel stimulálásához intakt orexin jelzés szükséges a ventrális tegmentális területen [25], ami arra utal, hogy az opioid rendszer és az orexin közötti kölcsönhatás modulálja mind a homeosztatikus, mind a hedonikus utakat.

Fontos kérdés, amellyel foglalkozni kell, az a tény, hogy az opioid antagonisták többségéről beszámoltak arról, hogy csökkenti a rövid távú táplálékfogyasztást, de úgy tűnik, kevesen csökkentik a hosszú távú bevitelt. Azonban néhány szintetikus opioid antagonistára, a 3,4-dimetil-4-fenil-piperidinekre összpontosító munka hosszú távú hatékonyságot mutatott. Pontosabban, az LY255582, amely in vivo MOR és KOR antagonistaként működik, 7 napos periódus alatt csökkent az élelmiszer-bevitel és a testtömeg, amikor intraventrikulárisan injekciózták naponta egyszer [41]. Ez a vegyület csökkentette a táplálékfelvételt és a testtömeg-növekedést is, ha 30 napos kezelés alatt szubkután adták elhízott Zucker patkányoknak [8]. Hasonlóképpen, egy másik jelentés azt találta, hogy a magas zsírtartalmú étrendben táplált patkányok, akik 14 napig krónikus orális kezelést kaptak LY255582-gyel, csökkentették a testzsírt azáltal, hogy csökkentették a táplálékfelvételt és stimulálták a lipid-felhasználást [9]. Ezenkívül az LY255582 egy 4 napos kezelés után is gátolta a nagyon ízletes étrend fogyasztását, és blokkolta a magas ízletes étrend által kiváltott mezolimbikus dopamin neuronok aktiválódását az atommagban [10]. Tehát az LY255582 hatásos és hosszú hatású anorektikus gyógyszer.

Opioidok és étkezési rendellenességek

A közelmúltban összegyűjtött adatok megváltoztatták a különböző neuropeptid- és neurotranszmitter-utak expresszióját olyan viselkedésbeli rendellenességekkel járó neuropszichiátriai állapotokban, mint az anorexia nervosa (AN) és a bulimia nervosa (BN). Nevezetesen az AN-val és BN-vel rendelkező betegek többsége auto-antitesteket mutatott az alfa-melanocita-stimuláló hormon (α-MSH) ellen, egy melanokortin-peptid ellen, amely csökkenti a táplálékfelvételt, és amely az endogén opioid peptidek irányítása alatt áll, mind pre-, mind posztszinaptikus receptorok [42]. Ennek megfelelően a kísérleti modellekben nyert adatok alátámasztják azt a hipotézist, hogy az opioidok amellett, hogy önmagukban orexigének (különösen az ízletes ételek esetében), vagy képesek modulálni az ételek feltételezett „belső” hedonikus tulajdonságait, szintén részt vesznek a tanult-asszociatív étvágygerjesztőben. az élelmiszerek elfogadását és kiválasztását megalapozó folyamatok [43].

Felvetődött, hogy az AN egy primitív opioid-közvetített mechanizmus kóros következményeként merül fel annak érdekében, hogy megbirkózzon az előre nem látható rövid távú élelmiszerhiánnyal, ideértve az energiamérleg rövid távú kiigazításának közvetítését vagy az ételhiánnyal járó negatív hangulat enyhítését. Ez a javaslat köthető az opioidok potenciális szerepéhez a stressz okozta étkezés során, de az anorexiában az opioid rendszer farmakológiai rendellenességeivel foglalkozó irodalom bonyolultsága és következetlensége megnehezíti ennek a modellnek a teljes értékelését. Ezenkívül az embereknél beszámoltak a MOR-kötődés csökkenéséről az inzulakéregben bulimiában szenvedő humán betegeknél, és ez fordított összefüggésben állt az éhomi viselkedéssel. Még mindig nem világos, hogy ez a böjtöt követő, a receptorok állapotával összefüggő lefelé történő szabályozásának köszönhető-e, vagy a vágy állapotát tükrözi. Szintén nem világos az opioid antagonisták hatása a bulimikus betegek kezelésében, ahol a tesztek ellentmondásos eredményeket hoztak.

Az opioid receptor antagonistákkal kezelt bulimiás betegeken végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a naltrexon beadását követően csökkent a beágyazódás nagysága és gyakorisága, valamint javult a legtöbb beteg túlzott mértékű indexe. Ez magában foglalta a megeresztések és az öblítések számát, valamint a mértéktelen fogyasztás és a normál étkezés arányát [45]. Ezek az antagonisták hatásosnak bizonyultak a bulimikus betegek és az elhízott falóknál is a mértéktartó időtartam csökkentésében, bár néhány ellentmondó eredményről is beszámoltak. Bár ezen eltérések okai továbbra is tisztázatlanok, meg kell jegyezni, hogy egy nemrégiben készült tanulmány dokumentálta a MOR A118G egynukleotidos polimorfizmusának „funkciógyarapodásának” G-alléljának gyakoriságát túlsúlyos, mértéktelen evés esetén. Ezek a betegek nagyobb pontszámokat jelentettek a hedonikus táplálkozás önértékelési mérésénél is [46]. Jövőbeli vizsgálatokra van szükség robusztus fenotípus és genotípus-jellemzéssel annak érdekében, hogy jobban meghatározhassuk és feltárhassuk azokat a betegeket, akik részesülni fognak az opioid-rendszert célzó gyógyszerekkel végzett kezelésből.

Opioidok és táplálékbevitel az embereknél

Genetikai manipulált modellek az opioid rendszer metabolikus vizsgálatához

Másrészt a közelmúltban bebizonyosodott, hogy az egerekben a KOR genetikai ablációja megváltoztatja az energia-, glükóz- és lipid-anyagcserét a magas zsírtartalmú étrendre adott válaszként. A KOR-hiányos egerek még a magas zsírtartalmú étrend hosszabb ideig tartó kitettsége után is ellenálltak a súlygyarapodásnak, és ezt az energiafelhasználás és a mozgásszervi aktivitás szintjének fenntartása vezérelte [62]. Ezenkívül a KOR-hiányos és magas zsírtartalmú étrendben táplált egerek csökkentették a máj zsírtartalmát a trigliceridképződés csökkenése és a máj zsírsav-β-oxidációjának növekedése miatt [62]. Összességében megállapítható, hogy mind a KOR-hiányos egerekben, mind a kombinatorikus mutáns egerekben hiányoznak a testtömeg változásai, és mindkettőből hiányzik mindhárom opioid receptor, MOR, DOR és KOR, ha normál zsírszegény chow-étrendet táplálnak. A magas zsírtartalmú étrend tartós fogyasztása esetén azonban az opioid receptor antagonisták hasznosak lehetnek az étrend okozta elhízás okozta anyagcsere károsodás csökkentésében.

Záró megjegyzések

Végül a klinikai adatok megerősítik a laboratóriumi állatokon elért eredményeket, jelezve, hogy az opioid receptorok blokádja csökkenti a táplálékfelvételt mind sovány, mind elhízott betegeknél. Ennél is fontosabb, hogy a legutóbbi eredmények azt mutatták, hogy a naltrexon és a bupropion kombinációja képes elhízás kiváltására elhízott betegeknél. Ez a megközelítés, amely már egy III. Fázisú kísérletben van, új reményeket ébresztett az elhízás kezelésében. Valójában az előrelátható fő probléma azoknak a betegeknek a százalékos arányához kapcsolódik, akik hányingerről számoltak be, és más ritkább kellemetlenségekkel együtt. Ez rávilágít az új vegyületek, pl. inverz agonisták, amelyek képesek terápiás hatékonyságot elérni alacsonyabb receptorfoglaltság mellett, aminek jobb biztonságossági és tolerálhatósági profilt kell eredményeznie. Noha további vizsgálatokra van szükség ezen nemkívánatos hatások jelentőségének tisztázása érdekében a terápia fejlesztése során, fontos lehet elemezni, hogy ezt a kezelést csak bizonyos elhízott betegeknél ajánlják-e, de másoknak nem, akiknek sajátos klinikai kórtörténete van.

Köszönetnyilvánítás

Ezt a munkát a Ministerio de Educacion y Ciencia (CD: BFU2008; RN: RYC-2008-02219 és SAF2009-07049; ML: RyC-2007-00211), Xunta de Galicia (CD: PGIDIT06PXIB208063PR; RN: 2010) támogatásával támogatták./14), a Fondo Investigaciones Sanitarias (ML: PI061700) és az Európai Közösség hetedik keretprogramja (FP7/2007-2013) a 245009 számú támogatási megállapodások alapján (CD: „Neurofast’). A CIBER de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición az ISCIII kezdeményezése, Madrid, Spanyolország.

Közzétételi nyilatkozat

A szerzők nem jelentenek összeférhetetlenséget.