Az orális tesztoszteron-kiegészítés növeli az izomzatot és csökkenti a zsírtömeget egészséges idős férfiaknál, alacsony normál nemi mirigy állapotban

Gary A. Wittert, Ian M. Chapman, Matthew T. Haren, Shylie Mackintosh, Penelope Coates, John E. Morley, az orális tesztoszteron-kiegészítés növeli az izomzatot és csökkenti a zsírtömeget egészséges, idős, alacsony normális ivarmirigy állapotú férfiaknál, A gerontológiai folyóiratok: A sorozat, 58. évfolyam, 7. szám, 2003. július, M618 – M625. Oldal, https://doi.org/10.1093/gerona/58.7.M618

Absztrakt

Háttér. Az izomtömeg csökkenése (szarkopénia) gyengeséghez vezet az idősebb férfiaknál. Az élettartam alatt a tesztoszteron csökkenése hozzájárulhat ehhez az izomvesztéshez. Megvizsgáltuk az orális tesztoszteron képességét az izomvesztés megelőzésére idősebb férfiaknál 12 hónapos időszak alatt.

Mód. A tesztoszteron-undekanoát vagy a placebo szokásos adagját (80 mg naponta kétszer) vagy placebót adták egy éven keresztül 76 egészséges, 60 éves vagy annál idősebb férfinak. Valamennyi férfi szabad tesztoszteron indexe 0,3–0,5 volt, amely a fiatal férfiak (19–30 év) normál alsó határa alatti értéket képviseli, de az általános normális férfi tartományban marad. A testösszetétel, az izomerő, a hormonok és a biztonsági paraméterek mérését 0, 6 és 12 hónapban végeztük el.

Eredmények. A tesztoszteronban a sovány testtömeg nőtt (p = .0001) és csökkent a zsírtömeg (p = .02) a placebóval kezelt csoporthoz képest. Az izomerőre nem volt jelentős hatás. Jelentősen növekedett a hematokrit (0,02%) a tesztoszteronnal kezelt csoportban (p = 0,03). A plazma trigliceridek, az összes koleszterin és az alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterinszint mindkét csoportban hasonló volt, de a tesztoszteron csoportban 12 hónapon belül csökkent a nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin (−0,1 mmol/L) a placebo csoporthoz képest (p = 0,026). A csoportok között nem volt különbség a prosztata-specifikus antigénben, illetve a szisztolés vagy diasztolés vérnyomásban.

Következtetés. Az orális tesztoszteron adagolása idősebb, viszonylag hipogonadalos férfiaknak az izomtömeg növekedését és a testzsír csökkenését eredményezi.

Az izomtömeg csökkenése (szarkopénia) az életkorral összefüggő gyengeség oka az idősödő férfiaknál (1–3). Idősebb férfiak között összefüggés van az izomtömeg és az androgén státusz különböző mértékei között, beleértve a szabad tesztoszteron indexet (FTI) (tesztoszteron/nemi hormont kötő globulin [SHBG]) (4). Ezenkívül a biohasznosítható tesztoszteron, a tesztoszteron azon része, amely nem kötődik az SHBG-hez, idős férfiak izomerejével és funkcionális állapotával egyaránt összefügg (5).

A férfiaknál a plazma teljes tesztoszteron (TT) szintje az életciklus alatt fokozatosan csökken (6–10). Mivel az életkor előrehaladtával a plazma SHBG-koncentrációja egyidejűleg növekszik, a plazma-mentes és a biológiailag hozzáférhető tesztoszteron még jobban csökken (11, 12).

Fiatal eugonadalos férfiaknál a farmakológiai tesztoszteronpótlás bizonyítottan növeli mind az izomtömeget, mind az erőt (13). Alacsony biohasznosuló tesztoszteronszinttel (14–16) és alacsony – normál TT-szinttel (17) rendelkező idős férfiaknál a tesztoszteron-kezelés kimutatta, hogy növeli az izomtömeget (14, 15), az izomerőt (16–18), és a funkcionális függetlenség rehabilitációban részesülőknél (19). A tesztoszteron kezelés további pozitív hatásai közé tartozik az általános és a zsigeri zsírszövet csökkenése. Viták vannak azonban a tesztoszteron kezelés testösszetételre és izomerőre gyakorolt hatásáról azoknál a férfiaknál, akiknél a tesztoszteron koncentrációja a plazmában az életük során csökken, de a szérumszint a normális tartományban marad.

Beszámoltak az FTI és az izomerő közötti összefüggésről (20), de a TT-vel nincs ilyen kapcsolat. Előzetes vizsgálatok során megállapítottuk, hogy egészséges fiatal férfiaknál az FTI általában 0,5 felett van, de az idős férfiak legfeljebb 50% -ánál 0,5-nél kevesebb. Idős férfiaknál, amikor az FTI meghaladja a 0,3 értéket, a TT általában nagyobb, mint 8 nmol/L, ami a hipogonadizmus diagnosztizálásának szokásos határértéke.

Ennek a vizsgálatnak a célja az volt, hogy meghatározzuk az orális tesztoszteron hatását a testösszetételre és az izomerőre 60 évesnél idősebb egészséges férfiaknál, TT> 8 nmol/L és FTI felett a normál alsó határértéke (0,3), és 0,5 alatt van, ezért alacsony – normális ivarmirigy-állapot a fiatal férfiakhoz képest.

M módszerek

Tárgyak

Az Adelaidei Királyi Kórház kutatási etikai bizottsága jóváhagyta a tanulmányt. Tájékozott beleegyezést kaptak minden alanytól. A vizsgálatot a Harmonizáció Nemzetközi Konferenciája/a helyes klinikai gyakorlat szerint végezték.

Dizájnt tanulni

Az alanyokat 12 hónapig 80 mg tesztoszteron-undekanoáttal (Andriol; Organon, Oss, Hollandia) kezelték orálisan, naponta kétszer, vagy azonos placebóval, randomizált, kettős-vak módon. A tesztoszteront vagy a placebót a reggeli és a vacsora kezdete előtt vették be. Az értékeléseket 0. (kiindulási), 1., 3., 6. és 12. hónapban végeztük. A tesztoszteron adagja felére csökkent, ha a hematokrit 50% fölé emelkedett.

A randomizálás 4 blokktervezéssel történt, és a randomizálást az Almedica Drug Labeling System (ADLS) 5. verziójában hajtották végre. A vizsgálat végrehajtásában vagy nyomon követésében részt vevő személyek csak a Emergency Drug Identification Record (EDIR). Az EDIR azonosította az egyes alanyok kezelési kódját.

Mérések

Test felépítés

A testzsírt és a sovány testtömeget az egész test kettős röntgenabszorpciós módszerével (DEXA) mértük (Norland Densitometry XR36; Norland Medical Systems, Fort Atkinson, WI). Az alanyon belüli variációs együtthatók a zsír és a sovány testtömeg vonatkozásában 1,6, illetve 1,2% voltak.

Izomerő

Vizsgálatok

A vért az alkar vénájából vették ki a kiinduláskor, 1., 3., 6. és 12. hónapban. Az 1. hónapban vérmintákat vettünk a plazma tesztoszteron mérésére 4 órával a tesztoszteron undecanoate reggeli adagja után. 3., 6. és 12. hónapban vérmintákat vettünk az éhgyomorra, reggel 8:00 és 9:00 óra között, valamint a reggeli adagot megelőzően.

Teljes tesztoszteron (TT)

A szérum TT koncentrációt kemilumineszcens immunvizsgálattal határoztuk meg Elecsys (Roche, Indianapolis, IN) alkalmazásával. Az assay variációs együtthatója (CV) ehhez a vizsgálathoz 9,3% volt 10,7 nmol/L koncentrációnál.

Nemi hormonkötő globulin (SHBG)

Az SHBG-t 1:21-re hígított alany szérumban hígított SHBG-minta hozzáadásával elemeztük. DPC Immulite SHBG (Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, Kalifornia) szilárd fázisú, két helyből álló, kemilumineszcens, immunometrikus vizsgálatot alkalmaztunk (interassay CV 4,0% 32,3 nmol/L nyomáson).

Számított biológiailag elérhető tesztoszteron (cBT)

A biohasznosuló tesztoszteront a TT és az SHBG koncentrációiból számoltuk ki, 5,88 × 10-9 M egyensúlyi disszociációs állandó (Kd) alkalmazásával, a korábban leírtak szerint (23). Az ammónium-szulfátos kicsapás módszerével kapott cBT-értékek és BT-értékek közötti korreláció 143 egészséges, 19–65 éves férfi véradóban 0,96 volt, és az androgénhiány tünetei alapján saját maga által kiválasztott 131 klinikai beteg 60–88 éves korában 0,79 volt ( 23).

Prosztata-specifikus antigén (PSA)

A PSA-t monoklonális enzim immunvizsgálattal (MEIA, monoassay) mértük AxSYM készülékkel (Abbott, Abbott Park, IL). A vizsgálatok közötti CV 5,1% volt 2,5 μg/l értéken.

Szérum lipidek

A szérum lipidek meghatározását enzimatikusan Hitachi 911 (Boehringer, Németország) alkalmazásával végeztük. A szérum lipidek mérésére szolgáló vizsgálatok közötti CV-k a következők: triglicerid 3%, összkoleszterin 2,3%, nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) 6,7% és alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) 3,7%.

Inzulinszerű növekedési faktor (IGF-1)

A szérum IGF-1 koncentrációt enzimhez kapcsolt immunszorbens vizsgálattal (ELISA) mértük, 9,2% -os CV-vel, 18,4 nmol/L nyomáson.

Hematokrit (Hct) és hemoglobin (Hb)

A hematokritot és a hemoglobint egy Technicon H2 autoanalizátorral (Bayer, Tarrytown, NY) mértük. A Hb variációs együtthatói a következők: 0,67% 15 g/dl (interassay) és 0,5% 12,9 g/dl (intra-assay) értéknél. A hematokrit meghatározása a vörösvértestek (RBC) és az átlagos sejtek térfogata (MCV) alapján történik. E mérések variációs együtthatói a következők: vörösvértest, 0,8% 5,0 × 106 μL-nél (interassay) és 0,7% 4,39 × 109,9 μL-nél (intra-assay); MCV, 0,78% 90 fL mellett (interassay) és 0,3% 89,4 fL mellett (intra assay).

Statisztikai elemzések

Az adatokat átlag ± SE-ként adják meg, hacsak másként nem írják elő. Az elsődleges eredménymérők (testösszetétel és izomerő) elemzését a szándék-kezelés megközelítéssel végeztük. Az összes randomizált beteg adatait elemezték. Ahol a betegek abbahagyták, utolsó megfigyeléseiket a későbbi időpontok elemzésében vitték tovább a differenciális lemorzsolódás miatti torzítás megelőzése érdekében (utolsó megfigyelés-továbbvitt megközelítés). Az összes többi elemzést minden kezelt alanyra elvégeztük. A folytonos változók időbeli változását a kezelés és a placebo csoport között kétfarkú, független mintateszt alkalmazásával hasonlítottuk össze. A kategorikus adatokat Fisher pontos tesztjével elemeztük. p esults

A vizsgálatba bevont 76 férfi közül 39-et tesztoszteronnal, 37-et placebóval kezeltek. A kiindulási 2 csoport jellemzőit az 1. táblázat mutatja. A csoportok között nem volt szignifikáns különbség. 18 korai megvonás volt: 12 a placebo csoportban és 6 a tesztoszteron csoportban (p =, 11). A visszavonás okait a 2. táblázat tartalmazza.

A vizsgálatot befejező betegek közül a tesztoszteron csoport 69,7% -a és a placebo csoport 80% -a bevette tablettáinak legalább 90% -át, 27,3% pedig a tesztoszteron csoport dózisának 51–89% -át, 20% -a pedig ugyanez a placebo csoportban.

A plazma androgén szintje

A gyógyszer felszívódásának hatékonyságának értékelése céljából 1 hónap múlva szérummintákat vettek 4 órával az étellel együtt bevitt reggeli adag bevétele után. Az adatokat minden kezelt alanyra elemeztük. Az FTI a tesztoszteron csoportban 0,67 ± 0,05 volt, míg a placebo csoportban 0,38 ± 0,02. Ez 26,9% -os növekedést jelentett az előkezeléshez képest a tesztoszteron csoportban, és 2,3% -os csökkenést jelentett a placebo csoportban (p 1. ábra).

A tesztoszteron csoportban csökkent a luteinizáló hormon (LH) és a follikulus-stimuláló hormon (FSH). 3., 6. és 12. hónapban az LH (p = .0000, p = .0000 és p = .0002) és az FSH (p = .0001, p = .0000, p = .0015) alacsonyabb volt a tesztoszteronban csoportban, összehasonlítva a placebo csoporttal (2. ábra).

Test felépítés

A vizsgálat során a testtömeg nem változott. 6 hónap elteltével a sovány testtömeg 1,47 ± 0,52% -kal (0,91 ± 0,03 kg) csökkent, és 2,16 ± 0,51% -kal (1,04 ± 0,07 kg) nőtt a placebo és a tesztoszteron csoportokban (p 3. ábra). Nem volt szignifikáns változás a sovány testtömegben 6 és 12 hónap között sem a placebo, sem a tesztoszteron csoportokban. A 6. hónapban a zsírtömeg 4,31 ± 1,63% -kal (0,2 ± 0,1 kg) csökkent, és 4,21 ± 1,13% -kal (0,85 ± 0,19 kg) nőtt a tesztoszteron, illetve a placebo csoportban (p 3. ábra). Ezek a változások jelentősek voltak, és függetlenek az életkortól, a testtömeg-indextől, a táplálkozási állapottól, a dohányzástól, a fizikai aktivitástól és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerektől.

Izomerő

6 vagy 12 hónapban nem volt szignifikáns különbség a tapadásban, a quadricepsben vagy a borjú erősségében a kezelési és a placebo csoport között (3. táblázat). A kezelési csoportban, de a placebo csoportban nem, szignifikáns pozitív összefüggés volt a sovány testtömeg növekedése és a quadriceps erőssége között (r = 0,46, p = 0,02; r = 0,336, p = .16, az adatok nem láthatók).

1. inzulin növekedési faktor

A kiindulási állapotban a plazma IGF-1 szintje 20,4 ± 7,7 nmol/L és 21,7 ± 8,8 nmol/L volt a tesztoszteronnal kezelt és a placebo csoportban. A 3., 6. és 12. hónapban az IGF-1 szintek 22,3 ± 7,1 nmol/L, 22,0 ± 6,7 nmol/L és 21,7 ± 7,5 nmol/L voltak a tesztoszteron csoportban, és 22,6 ± 4,8 nmol/L, 22,4 ± 7,7 nmol/l és 21,7 ± 8,1 nmol/l a placebo csoportban. Sem a csoportok között, sem azokon belül semmilyen lényeges különbség nem volt.

Egyéb mérések

A biztonsági paraméterek monitorozásának eredményeit a 4. táblázat tartalmazza. A tesztoszteronnal kezelt csoportban kismértékű, de statisztikailag nem szignifikáns javulás volt tapasztalható a nemzetközi prosztata tüneti pontszámban, a kiindulási értéktől 12 hónapig, a placebóval kezelt csoporthoz képest 0,3 ± 4,0 vs 0,9 ± 5,1 [átlag ± SD], p =, 25). Abszolút értelemben a 3. hónapban 2 (6,3%) és 12 hónaposan 1 (4,0%) betegnél volt rendellenes vizeletáramlás a placebo-csoportban, míg a tesztoszteron csoportban egyetlen betegnél sem volt rendellenes vizeletáramlás.

A tesztoszteronnal kezelt csoportban a PSA kismértékű, de nem jelentős növekedése volt, 0,34 ± 0,89 ng/L, 0,42 ± 1,02 ng/L, és 0,38 ± 0,76 ng/L az 1., 3. és 6. hónapban. A plazma PSA szint változása a kiindulási értékről a 12 hónapra hasonló volt (0,1 ± 0,8 vs 0,4 ± 1,2 ng/L [átlag ± SD]) a tesztoszteron, illetve a placebo csoportban (p =, 47). Minden csoportban hasonló számú alanynak (6 a tesztoszteronnal kezelt csoportban és 5 a placebo csoportban) emelkedett PSA (> 5 ng/L) a vizsgálat során valamikor.

Sem az LDL-koleszterin (p =, 21), sem a triglicerid (p =, 26) szintben nem volt különbség a csoportok között. A 12. hónapban a plazma HDL szintje 0,128 ± 0,03 (átlag ± SD) mmol/l-rel csökkent, és 0,148 ± 0,0 (átlag ± SD) mmol/l-rel nőtt a tesztoszteron, illetve a placebo csoportban (p =, 03).

A hematokrit 2 hónap alatt növekedett 12 hónap alatt a tesztoszteron csoportban, és a placebo csoportban nem változott (p = 0,026). 6 és 12 hónap elteltével a tesztoszteronnal kezelt csoportban 5 (14,7%) és 2 (6,3%) alanynak volt 50% -nál nagyobb a hematokritja, míg a placebo csoport egyikének sem (p = 0,012) ).

Sem a szisztolés, sem a diasztolés vérnyomás nem változott a vizsgálat folyamán.

D ütés

Ez a tanulmány bebizonyította, hogy az orális tesztoszteron-undekanoát standard dózisa, amelyet 12 hónapon át adtak idősebb férfiaknak nyilvánvaló hipogonadizmus nélkül, növeli az izomtömeget és csökkenti a zsírtömeget. A testzsír csökkenése jelentős lehet, mivel bebizonyosodott, hogy az idősebb embereknél a zsírfelesleg és az izomvesztés kombinációja (a „zsírgyengeség”) jelentősen megnövekedett morbiditást eredményez (13).

Ebben a tanulmányban az volt a szándékunk, hogy megvizsgáljuk azokat a férfiakat, akiknek a normál öregedés következtében a plazma tesztoszteron koncentrációja alacsony, és kizárjuk azokat, akik őszintén szólva hipogonadalisak voltak. Mivel az SHBG az életkor előrehaladtával növekszik, az FTI-t használtuk fel népességcsoportunk meghatározásához. Bár az FTI-nek vannak korlátai, és használata ellentmondásos (24, 25), jelentősen korrelál a tesztoszteron hatásának markerével, nevezetesen az izomtömeggel (4). 214 egészséges, 19–83 éves férfi tanulmánya alapján választottuk a 0,3–0,5 tartományt. Amikor az FTI értéke meghaladta a 0,3 értéket, a TT mindig 8 nmol/l felett volt, a határértéket a hipogonadizmus diagnosztizálására használták Ausztráliában. A 19–30 évesek (n = 56) közül mindegyik FTI-értéke meghaladta a 0,5-et, a cBT-értéke pedig 3,09 nmol/L volt [a cBT alacsonyabb referenciaértéke, amelyet 2 SD-vel számoltak a 19–29 éves férfi véradók átlagának alatt év (23)]. Átlagos cBT-értékük 6,92 nmol/l volt (tartomány: 3,26 nmol/l - 13,46 nmol/l). A vizsgálatunkba bevont idős férfiak cBT-értékei alacsonyak voltak az egészséges fiatal férfiakhoz képest, és jól korreláltak a számított FTI-vel is.

A kiválasztott orális tesztoszteron (Andriol) adagját a világon széles körben használják a hipogonadalis férfiak kezelésére (26). Az ismert farmakokinetikának megfelelően a plazma TT, FTI és cBT 4 órával a reggeli adag után emelkedett. A TT minimális szintje csökkent az SHBG jelentős és tartós csökkenése miatt. Az LH és az FSH szuppressziója tükrözte az alkalmazott dózis hatékonyságát.

Az orális tesztoszteron kezelésnek a testzsír csökkentésére gyakorolt hatása összhangban van a kiegészítő tesztoszteron hatásait megfigyelő hipogonadalos vagy eugonadal és hypogonadal férfiak kombinált populációjában (14–16, 32).

Ezenkívül az idősek izomfunkció-tesztelésének relevanciáját a legtöbb intézkedés nagy változékonysággal megzavarja. A motiváció, a fájdalomval szembeni tolerancia és a lehetséges tanulási hatások lehetnek azok a fő tényezők, amelyek korlátozzák e tesztek képességét az e tanulmányban szereplő kezelési csoportok közötti különbségek azonosítására. Ennek megfelelően nagy vizsgálati csoportokra lehet szükség a kicsi kezelési előnyök meghatározásához (30). Ezenkívül meg kell jegyezni, hogy az izokinetikus mozgás ritkán fordul elő a mindennapi feladatok során, ami korlátozza az ebben a vizsgálatban használt teszt értelmezését. Ennek ellenére kimutatták, hogy a KinCom izokinetikus fékpadon mért négyfejű erő a járási időhöz kapcsolódik egy standardizált járás-fordulás-járás teszten, maximális járási sebesség mellett (31).

Ebben a vizsgálatban a tesztoszteron-terápia a lemorzsolódások felével társult a placebóval összehasonlítva, ami arra utal, hogy a betegek valamilyen vélt haszonnal jártak a terápiáról. Továbbá, mivel a placebo csoportban szignifikánsan több volt a lemorzsolódás, mint a tesztoszteronnal kezelt csoportban, és mivel a kezelésre irányuló szándék elemzést alkalmazták, lehetséges, hogy a jelentős változásokat túlértékelték vagy elhomályosíthatták.

Urban és munkatársai (17) korábban arról számoltak be, hogy a tesztoszteron növelte az izom IGF-1 mRNS-ét, Snyder és munkatársai (15) pedig a tesztoszteront szedő férfiak szérum IGF-1 növekedését jelentették. Ebben a vizsgálatban a tesztoszteron terápia nem volt hatással az IGF-1 szintre, valószínűleg az alkalmazott tesztoszteron adag miatt. Ez azt sugallhatja, hogy az izomtömeg növekedése független a keringő IGF-1 szint bármilyen változásától.

A tesztoszteron terápia minimális káros hatással járt. A tesztoszteron megnövelte a hematokrit szintjét, amint azt a korábbi vizsgálatok is bizonyították (a felülvizsgálatot lásd a 13. hivatkozásban). A PSA szintje átmenetileg, de nem szignifikánsan emelkedett, és ha volt ilyen, akkor a tünetek pontszáma csökkent a Nemzetközi Prosztata Tünetek Pontszámán. Korábban a tesztoszteronpótlásnak nincs hatása, vagy csökkenti a jóindulatú prosztata hiperplázia előfordulását (33, 34).

Következtetés

Ez a tanulmány bebizonyította, hogy az orális tesztoszteron terápia növelte az izomtömeget és csökkentette a zsírtömeget idős embereknél, minimális mellékhatásokkal. Ha ez az előny fennmarad, az életkorral összefüggő szarkopénia és gyengeség kialakulása késleltethető vagy megakadályozható.

Larry E. Johnson, MD, PhD, döntés-szerkesztő