Az orlisztát okoz-e akut vesekárosodást?

Absztrakt

Az orlisztát a gyomor- és hasnyálmirigy-lipáz inhibitora, bizonyítottan hatékony a fogyás növelésében és fenntartásában. Noha használatát korlátozták a gyomor-bélrendszeri mellékhatások, de újabban akut vesekárosodáshoz (AKI) társultak. Ebben az áttekintésben összefoglaljuk az orlisztát előnyeit és hátrányait, és megvitatjuk a bizonyítékokat, amelyek alátámasztják az AKI okozójának szerepét. Bár még nem tudunk egyértelmű ok-okozati összefüggést levonni az orlisztát és az AKI között, elegendő bizonyíték áll rendelkezésre ahhoz, hogy az orlistát expozíciót bevonjuk az AKI-ban szenvedő betegek klinikai értékelésébe.

Bevezetés

Az elhízás gyorsan világméretű járványsá válik. A testsúly-szabályozási stratégiák fontos szerepet játszanak az elhízás olyan szövődményeinek enyhítésében, mint a magas vérnyomás, diszlipidémia, kardiovaszkuláris betegségek, II. Típusú diabetes mellitus és obstruktív alvási apnoe [Hubert és mtsai. 1983; Lean és mtsai. 1998; Hu és mtsai. 2001; Davy és Hall, 2004]. Az életmód és a viselkedésmódosítások révén elért súlycsökkentés növelhető olyan gyógyszerekkel, amelyek csökkentik az étrendi zsírfelszívódást [Li és Cheung, 2011]. Ezen gyógyszerek közül több bizonyult hatékonynak, de használatukat nemkívánatos, de jórészt jóindulatú mellékhatások korlátozták [Li and Cheung, 2011]. Az orlisztát (Roche, Bázel, Svájc) egy gyomor-bélrendszeri lipáz inhibitor, amelyet általában súlycsökkentésre írnak fel. Az Orlistat jelenleg vény nélkül kapható Kanadában, de vény nélkül kapható Ausztráliában, az Európai Unióban és az Egyesült Államokban. A legújabb tanulmányok összefüggést javasoltak az orlisztát és az akut vesekárosodás (AKI) között [Courtney et al. 2007; Singh és mtsai. 2007; Weir és mtsai. 2011]. Ebben a felülvizsgálatban megvizsgáljuk az orlisztát előnyeit és hátrányait, és megvitatjuk annak szerepét, mint az AKI lehetséges okát.

Orlistat hatékonyság

Az orlistat, más néven tetrahidrolipstatin, a gyomor és a hasnyálmirigy lipázainak hatékony, szelektív és reverzibilis inhibitora [Guerciolini, 1997]. A gyógyszer elsősorban a zsír abszorpciójának csökkentésével jár az étrendből a triglicerid hidrolízis gátlásán keresztül. Az első humán vizsgálatok azt mutatták, hogy az orlisztát akár 30% -kal is növelheti a széklet zsírkiválasztását [Hauptman et al. 1992].

Az 1990-es években számos randomizált, kontrollált vizsgálat (RCT) vizsgálta az orlisztát hatékonyságát a súlycsökkentés és a fogyás fenntartása szempontjából. Sjorstrom és munkatársai kettős-vak, placebo-kontrollos crossover vizsgálatot végeztek, amely kimutatta, hogy a túlsúlyos vagy elhízott betegek nagyobb súlycsökkenést értek el az orlisztáttal (10,2%), mint a placebóval (6,1%), hipokalorikus étrenddel kombinálva. [Sjostrom és mtsai. 1998]. Ezután a betegeket orlistatra vagy placebóra cserélték egy következő évre, és eukalórikus étrendre helyezték őket. Akik további egy évig folytatták az orlisztátot, feleannyi súlyt nyertek vissza, mint azok, akik placebóra váltottak. A későbbi RCT-k igazolták az orlisztát és a fogyás közötti dózis-válasz összefüggést elhízott, csökkent energiatartalmú étrendet fogyasztó betegeknél [Hauptman és mtsai. 1992; Hill és mtsai. 1999; Davidson és mtsai. 1999; Rossner és mtsai. 2000]. Az orlisztát 29 vizsgálatának metaanalízise azt mutatta, hogy az orlisztátfogyasztás évente átlagosan 2,89 kg súlycsökkenést jelentett a placebóval összehasonlítva [Li et al. 2005].

Az orlisztát okozta súlycsökkenés másodlagos előnyeit is értékelték. Olyan előnyöket tapasztaltak, mint az alacsonyabb plazma össz- és alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) koleszterin koncentráció, kisebb derékbőség, alacsonyabb éhomi plazma glükózkoncentráció, valamint a szisztolés és diasztolés vérnyomás csökkenése [Hill et al. 1999; Davidson és mtsai. 1999; Rossner és mtsai. 2000]. Az orlistat használata szintén bizonyítottan csökkenti a II. Típusú cukorbetegség kialakulásának kockázatát [Colditz et al. 1995; Must és mtsai. 1999; Hu és mtsai. 2001]. Egy 4 éves, kettős-vak vizsgálatban 3305, életmódbeli változásokkal kezelt, 30 kg/m 2 feletti testtömeg-indexű (BMI) páciens vett részt, az orlisztát 37% -kal csökkentette az új típusú 2-es típusú diabetes mellitus kockázatát a placebóhoz képest [ Torgerson és mtsai. 2004]. Megállapított cukorbetegségben és gyenge glikémiás kontrollban szenvedő betegek körében az orlisztát hatékony kiegészítő terápiának bizonyult az éhomi plazma glükózkoncentráció csökkentésében, a glikált hemoglobin százalékos arányának csökkentésében, valamint a plazma teljes és LDL koleszterin koncentrációjának csökkentésében [Hollander et al. 1998; Miles és mtsai. 2002; Kelley és mtsai. 2002].

Nemkívánatos gyógyszeresemények orlistáttal

Az orlisztát jótékony hatása ellenére számos gyógyszerinterakciót és nemkívánatos gyógyszereseményt figyeltek meg vizsgálatokban, gyógyszerfelügyeleti tanulmányokban és esetjelentésekben. Az orlisztát csökkentheti a zsírban oldódó gyógyszerek, például amiodaron, ciklosporin, epilepszia elleni gyógyszerek, antipszichotikumok és tiroxin biohasznosulását [Filippatos et al. 2008]. Az Orlistat leggyakrabban megfigyelt mellékhatásai a vastagbélben lévő emésztetlen zsírok bőségéből adódnak, ami hasmenést (relatív kockázat [RR] 3.4), puffadást (RR 3.10), puffadást, hasi fájdalmat és dyspepsia-t (RR 1.48) eredményez [Li et al. . 2005]. A zsírban oldódó vitaminok plazmakoncentrációjának jelentős csökkenése összefüggésbe hozható az orlisztát használatával is, bár ritkán a normál érték alsó határa alatt [Hauptman et al. 1992; Rossner és mtsai. 2000; Torgerson és mtsai. 2004].

Az orlisztáttal társult AKI javasolt mechanizmusa

Úgy gondolják, hogy az orlisztát enterális hiperoxaluriában okozza az AKI-t, amely zsír-malabszorpciós szindrómában szenvedő betegeknél is megfigyelhető. Ebben a mechanizmusban a vékonybélben az orlisztát használatából eredő felszívatlan zsír kalciumszappanokat termel, amelyek csökkentik a szabad bélben oldódó kalcium rendelkezésre állását [Ahmed, 2010]. Ennek eredményeként a kalcium már nem képes megkötni és megkötni az oxalátot a bélben, és ez lehetővé teszi a bél oxalátjának fokozott felszívódását. Ez a vese oxalát kiválasztásának fokozásához vezet. Az oxalát túltelítettsége a vesetubulusokban a kalcium-oxalát kicsapódásának kockázati tényezője, ami AKI-t eredményezhet [Williams és Wandzilak, 1989; Holmes és mtsai. 2001]. Ezt a mechanizmust támasztják alá az orlisztáttal társult AKI humán beszámolói, valamint Ferraz és munkatársai munkája, akik orlistat indukálta zsír malabszorpcióban szenvedő patkányokban megfigyelték a vizelet oxalát kiválasztásának növekedését [Ferraz és mtsai. 2004].

Az orlisztáttal társult AKI epidemiológiája

Kauzalitás

Az orlisztát és az AKI közötti összefüggések ellenére a kábítószer-expozíció és a káros kimenetel közötti okozati összefüggés megállapítása kihívást jelent [Macedo és mtsai. 2003; Meyboom, 1998; Karch és mtsai. 1976]. Noha számtalan algoritmust és valószínűségi modellt fejlesztettek ki az ok-okozati viszony szakértői vélemény alapján történő kiosztásának általános gyakorlatának javítása érdekében, nincs arany standard [Agbabiaka et al. 2008]. Ezért az orlisztát-expozíció és az AKI kapcsolatának értékelésénél arany-standard módszertan hiányában az ok-okozati összefüggéseknek az irodalomban általánosan azonosított elemeit kell megvizsgálnunk. Ezek az elemek magukban foglalják a megfelelő időbeli szekvenciát, biológiailag elfogadható mechanizmust, a gyógyszerrel való behatás, a visszahívás és a visszahívás hatásait, a megerősítő laboratóriumi vagy kóros adatok meglétét, az alternatív etiológiák figyelembevételét és a dózis-válasz összefüggés bemutatását [Miremont et al. . 1994; Arimone és mtsai. 2005; Begaud és mtsai. 1985; Emanueli és Sacchetti, 1980; Kitaguchi és mtsai. 1983; Danan és mtsai. 1993; Benichou és mtsai. 1993].

Az orlisztát és az AKI esetében a szakirodalom megfelel ezeknek a követelményeknek, de nem mindegyiknek. A keresztmetszeti biopsziás vizsgálaton kívül minden tanulmány megfelelő időbeli összefüggést ír le az orlisztát expozíció és az AKI kimenetele között. A kapcsolat alapjául szolgáló feltételezett mechanizmus elfogadható, és mind az állatokon, mind az embereken végzett szövettani eredmények alátámasztják. Bár nincs dokumentáció az orlisztáttal történő újbóli kezelésről, a Singh és Courtney csoport által jelentett hiányosságok a vesekárosodás megfordulását mutatták. Ezek az esettanulmányok az oxalát nephropathia kóros megerősítését is nyújtják, amely egybevág a javasolt patofiziológiával.

Következtetés

Egyértelmű ok-okozati összefüggés megállapítása a gyógyszer mellékhatásainak hátterében nagyon nehéz. Randomizált vizsgálatok vagy több megfigyelési vizsgálat bizonyítékai nélkül nem jelölhetjük magabiztosan az orlistátot az AKI okozójának. Úgy gondoljuk azonban, hogy elegendő bizonyíték van arra, hogy az orlisztátnak való kitettséget az AKI lehetséges okának tekintsük. Egyébként megmagyarázhatatlan AKI-ben szenvedő betegeknél az orlisztát abbahagyása ésszerű fellépés lenne, és az AKI kockázatának kitett betegeknél, például többszörös társbetegségben vagy már korábban fennálló CKD-ben az orlistatot körültekintéssel és szoros megfigyeléssel kell előírni.

Köszönetnyilvánítás

A szerzők elismerik a Brogan Inc.-t, hogy hozzáférést biztosított az alkalmas gyógyszerek azonosításához használt kábítószer-azonosító számokhoz.

Lábjegyzetek

Az ebben a cikkben bemutatott új adatok megszerzését a Klinikai Értékelő Tudományok Intézete (ICES) támogatta. Az ICES egy nonprofit kutatási vállalat, amelyet az ontariói Egészségügyi és Hosszú távú Gondozási Minisztérium finanszíroz. A szerzők véleménye, eredményei és következtetései függetlenek a finanszírozási forrásoktól. Az ICES vagy az ontariói Egészségügyi és Hosszú távú Gondozási Minisztérium jóváhagyását nem szándékozik vagy arra kell következtetni.

A szerzők kijelentik, hogy nincsenek összeférhetetlenségek.