Őssejtek és öregedésgátló gének: kétélű kard - ugyanazt a munkát végzik az élet meghosszabbításával

Mujib Ullah

Fiziológiai Tanszék, BMSB, Orvostudományi Főiskola, Oklahoma Egyetem Egészségtudományi Központ (OUHSC), 940 Stanton L. Young Blvd, Oklahoma City, OK 73126-0901 USA

Zhongjie Sun

Fiziológiai Tanszék, BMSB, Orvostudományi Főiskola, Oklahoma Egyetem Egészségtudományi Központ (OUHSC), 940 Stanton L. Young Blvd, Oklahoma City, OK 73126-0901 USA

Társított adatok

Absztrakt

Háttér

Az öregedés elkerülhetetlen, de kibővíthető folyamat [1]. Az öregedés számos betegséget hoz össze az emberi társadalmat pusztító hatások miatt, és túlterheli az egész egészségügyi ellátórendszert és gazdaságot [1, 2]. Az ízületi gyulladás, a szív- és érrendszeri betegségek, a rák, a demencia, az oszteoporózis, a cukorbetegség, a magas vérnyomás, a szövetek degenerációja, a neuropátia, agyvérzés, az elhízás és a depresszió az életkor okozta betegségek példái [1, 2]. Az öregedés a betegségek létfontosságú kiváltó oka, és sokkjaikat kiterjeszti a látás, a hallás, az izomerő, a csonttömeg, az immunitás, az idegműködés és az anyagcserezavarok befolyásolására [3]. Az öregedés közvetlenül személyes fenyegetést jelent maga az élet számára, és óriási kihívásokat is jelent az egész rendszer számára, ezért sürgős szükségessé válik ezen egészségügyi problémák kezelése.

Öregedő és őssejtek

Az élet lényegét befolyásoló tényezők. Különböző körök képviselik az öregedés és a hosszú élettartam befolyásolásáért felelős tényezők különböző kategóriáit. A külső kör a környezeti, életmódbeli, gravitációs, vegyi anyagok, drogok, földrajzi régiók és étrenddel kapcsolatos tényezőkből áll. A második kör a genetikai és létfontosságú gének, például a Klotho képviselője, én pedig nem vagyok halott (Indy). A harmadik mag azt mutatja, hogy a fiatalító őssejtek nagyon közel vannak a sérült sejtek életének felújításához. Minden kör végül felhalmozza a károsodások, mutációk, betegségek és degeneráció terheit az élet központi magján (öregedés). ACE angiotenzin-konvertáló enzim, PAPP-A terhességgel összefüggő plazmafehérje-A, TGFβ-transzformáló növekedési faktor béta és Sirtuin 1 (Sirt1)

Az öregedést elősegítő tényezők. Az öregedési folyamatot befolyásoló tényezők: környezeti stresszorok, étrend, genetikai, nongenetikus, hormonális és epigenetikai tényezők

Az emlősök, különösen az emberek, őssejtek segítségével részben megfiatalítják beteg vagy hiányzó részeiket. Hasonlóképpen, a vérképző őssejtek folyamatosan fenntartják populációjukat a vérsejtek megújulásához [11]. Az őssejtek öregedés során történő felhasználásának célja megérteni mechanizmusaikat és azt, hogy miként lehet növelni az őssejtek regenerációs képességét az egészséges élet elősegítése érdekében [11, 12]. Az egyik elmélet szerint a csontvelő őssejtjei szövetbe kerülnek, és e szövet sejtjeivé válnak [13]. Az öregedés egyensúly az entrópia (a szövet öregedése vagy lassú lebontása) és az újjáépülés (őssejtek) között. Ha az entrópia ereje nagyobb, mint az őssejtek újjáépítési képességei, ez öregedéshez vezet [13]. Az őssejtek minden nap pótolják a sérült sejteket, de az öregedés során bekövetkező károsodás nagysága nagyobb, mint az őssejtek kapacitása [12]. További vizsgálatot igényel, hogy az őssejtek és az anti-aging gének hogyan vesznek részt az élet meghosszabbításában. Itt leírjuk ezeket az öregedési tényezőket, kölcsönhatásuk módját és azt, hogy ezek az interakciók hogyan csökkentik az őssejtek egészségét az idő múlásával. E változások jobb megértése elöregedő rejtélyek kibontakozásához vezet (1. és 2. ábra 2).

Öregedés és öregedésgátló faktor Klotho

Öregedő és járulékos tényezők

Az öregedést és a hosszú élettartamot a genetikai, a nongenetikus és a környezeti tényezők komplex kombinációja határozza meg [21]. A genetikai oldalon a Klotho és más gének hasznosnak bizonyultak az élet meghosszabbításában és az állatmodellekben, ahol az elégtelen expresszióval járó egygénes mutációk kimutatták, hogy drámai módon csökkentik az egerek élettartamát [2, 20, 22, 23]. Ezek a gének hasznos potenciális célpontok az öregedés beavatkozásakor, amelyek valószínűleg ugyanazt a munkát végezhetnék az emberi élettartamban is.

Környezetvédelmi szempontból az étrend (konkrétan a kalóriakorlátozás) bebizonyosodott, hogy jelentősen befolyásolja az élettartamot, beleértve az öregedéssel összefüggő sok betegség késleltetését vagy megelőzését [21, 24]. Az étrendi korlátozás sok faj esetében elősegíti a hosszú élettartamot, és a telomeráz aktivitás stabilizálásával késlelteti az öregedést genetikai szinten [21, 25]. A kalória-korlátozás hatásai ellensúlyozzák az oxidáció, a gyulladás, a méregtelenítés, a telomeráz-aktivitás, valamint a csökkenő stressz és a gének káros hatásait [12, 25, 26]. Az alacsonyabb kalóriabevitellel táplált egereknél csökkent az életkorral összefüggő betegségek előfordulása [21, 25]. Az étrend, valamint az öregedés és a telomeráz kalória-korlátozásának további vizsgálata segíthet új öregedésgátló kezelések bemutatásában.

Az öregedési folyamatot befolyásoló számos tényező közül a környezeti expozíció az egyik fő módosítható kockázati tényező [24]. A környezeti expozíció, a szennyező anyagok és a vegyi anyagok együttesen befolyásolják az öregedést, gyakran egyes betegségek kialakulásához vezetnek a vártnál korábbi életkorban. Ez egy hosszú lista, amely nemcsak a különféle toxinokra, szennyező anyagokra, a gravitációra és az éghajlatváltozásra korlátozódik, hanem kiterjed a személyes életmódra, dohányzás, ivás, stressz, társadalmi teher és depresszió formájában is [21, 24]. A genetikai és környezeti tényezők súlyosbítják az öregedés folyamatát, valószínűleg az élet során felhalmozódott károsodás következtében [27]. Az őssejtek regeneratív ereje azonban korlátozza az öregedés bomlási folyamatát [11], de az őssejt-kimerülés az életkor növekedésével történik [2, 12]. Sőt, ha az őssejtek osztódnak, telomerjeik megrövidülnek, és a sejtek abbahagyják az osztódást és elpusztulnak [2, 28]. A telomeráz megakadályozza az őssejtek csökkenését a telomerek meghosszabbításával, de ennek az enzimnek a csökkent aktivitásáról beszámoltak az öregedési folyamatban [28, 29]. Ha az egereket úgy tervezzük, hogy telomerázukban teljesen hiányozzanak, telomerjeik fokozatosan lerövidülnek, és az állatok sokkal gyorsabban öregszenek, mint a normál egerek [25, 28].

Öregedési és jelzési utak

A különböző őssejtek különböző regenerációs képességekkel rendelkeznek. Például a hematopoietikus őssejtek rendelkeznek a legmagasabb fokú javító tulajdonsággal, hogy folyamatosan megújítsák a sejteket a fő véráramban. Hasonlóképpen, az embrionális, a pluripotens és a mezenhimális őssejtek (MSC) összefüggenek a szövetek javításával [3]. Feltételezik, hogy az őssejtek valamilyen zavaró öregedésgátló anyagot választanak ki. Ha ezeket azonosítani tudjuk, találtunk egy öregedésgátló fehérjét az élet meghosszabbítására.

Öregedés és genetika

Az MSC megcéloz egy adott szövetet, mert a jelzőmolekulák megfelelő kombinációját igénylik a sérült szövetből és a megfelelő receptorokból [12]. Jelzési taktika alkalmazásával kimutatták, hogy az MSC reagál a különféle helyzetekre, sőt egyes esetekben sérült szövetekben tartózkodik [12].

Honnan tudja az MSC, mikor kell válaszolni, merre kell menni, hogyan kell kommunikálni, miért kell maradni a rendeltetési helyen és mit kell tennie, és hogyan lehet megítélni sorsukat, ha szükséges vagy sem? Ennek jobb megértése érdekében meg kell oldanunk az ingerlő jelek összetett hálózatát. Ezek az ingerlő jelek származhatnak olyan eredetekből, mint a citokinek vagy növekedési faktorok. Valójában az őssejtek a citokinek és a növekedési faktorok kommunikációs nyelvét használják a regenerációs folyamat során [41]. A sürgősségi szirénához hasonlóan a sérült szövetek is citokint és növekedési faktorokat választanak ki, hogy vonzzák az őssejteket és felhasználják őket a gyógyulás és a regeneráció elősegítése érdekében [41]. Például a fehérjében gazdag plazma elősegíti az őssejtek populációjának növekedését mind mennyiségben, mind funkcióban. Az FGF2 és a VEGF (növekedési faktorok) szekréciója jól dokumentált az őssejtek sérült testterületekhez való eljuttatásához [26, 41]. Serkentik az erek képződését az őssejtek vonzásával is [42]. A csont morfogenetikus fehérje képes az őssejtek sejtforgalmát a csontképződés felé terelni. A fibroblaszt növekedési faktor felerősíti az őssejtek proliferációs potenciálját, hogy megbirkózzanak a regeneráció és helyreállítás során bekövetkező vészhelyzeti igényekkel [26, 42].

Első válaszként az őssejtek a károsodás helyére vándorolnak, és koordinálják a mentési műveletet [42]. Az őssejtek a rezidens szövet regeneratív részévé válnak, de egyébként a gyógyító hatás a szekréciós citokineknek és a sérülésre adott válaszként növekedési faktoroknak köszönhető. Ezenkívül az őssejtek kommunikálnak a helyi szövetekkel, és tartaléksejteiket és mediátoraikat arra irányítják, hogy koordinálják és ellenőrizzék a károsodás és a helyreállítás lépéseit [41, 42]. Az öregedés kardja azonban idővel csökkenti az őssejtek csodálatos javító képességét. Mint láthatjuk, a gyermekkorban a regeneráció figyelemre méltó ereje van, de a regenerációs ütem a progresszív öregedéssel csökken [3]. Az életciklus alatt az őssejtek száma drámai módon csökken, ésszerű magyarázatot ad arra, hogy miért csökken az öregedéssel a gyógyító képesség.

Az öregedés nyelve

Az őssejtek és az életet meghosszabbító tényezők valószínűleg a citokinek, a növekedési faktorok, a gyulladásos jelek és más mediátorok nyelvét használják a sérült szövet, valamint az őssejtek és más gyógyító sejtek mentőcsapatának kommunikációjához [26]. Ez a kommunikáció nem korlátozódik egymásra és más sejtekkel, hanem kiterjed a szomszédos sejtekre és szövetekre, sőt az egész testre is [41]. Az MSC közismerten módosítja a citokintermelésüket az alapján, hogy mire van szükség, hova van szükség, mikor szükséges, milyen mennyiségben van szükség, hogyan lehet semlegesíteni a gyulladást és hogyan lehet szabályozni a gyulladáscsökkentőket a hatékony kommunikáció [26, 41]. Ez a kommunikációs rendszer azonban az életkor előrehaladtával gyengül és tovább gyorsítja az öregedési folyamatokat. Az ilyen kommunikációs vonalak megértése és célzása hatékonyabb lehet a jövőbeni öregedési terápiákban.

Öregedés és kozmetikumok

A betegségektől és a hosszú élettartamtól eltekintve az öregedő biológia forradalmasítja az egész kozmetikai ipart egy új, egészséges bőr megújításával és növesztésével [43, 44]. Bármely életkorban az egészséges bőr fiatalabbnak és esztétikailag vonzóbbnak tekinthető, mint az egészségtelen bőr. Megint lehet, hogy nem vagyunk fiatalabbak, de fiatalabbak is lehetünk. Az életkor előrehaladtával az őssejtek mennyisége és funkciója drámai módon csökken, és magyarázatot ad arra, hogy miért csökken a gyógyító képesség az életciklus alatt [3, 43, 44]. Az öregedés során azonban az MSC száma elhalványul a csontvelőben, ami az öregedés egyik fő oka [3, 44]. Alternatív megoldásként, ha több őssejt van jelen a testben, több is rendelkezésre áll a sérült területekre való vándorláshoz és a növekedési faktorok szekréciójával történő helyrehozáshoz, ami a bőrterápiák hatékony új hatóanyag-osztálya lehet. Képesnek kell lenniük a hatékony és hegmentes gyógyulás elősegítésére. A növekedési faktorok betakarítása hasznos lehet a sérült bőr elleni küzdelemben. A hegeltávolításhoz használhatunk olyan makrofágokat, amelyek elérik a célterületet, és megtisztítják a károsodásokat és a törmeléket [45].

Következtetés

Az öregedés világméretű katasztrófa, amely örökre semmit sem hagy maga után egy fiatalos állapotban, de a jövőben valószínűleg egy ideig késhet a legújabb tudományos felfedezések felhasználásával. Ezek a felfedezések bevezetnék a legújabb technológiákat az öregedésben részt vevő gének és őssejtek ellenőrzésére és újraprogramozására. A fiatalos génexpresszió helyreállítása lehetővé tenné a sejtek fiatalabbá válását. A fiatalos génexpresszió visszaállítása segíthet visszafordítani az öregedést, és meghosszabbíthatja az egészséges életet. A felelős tényezők genetikai, nongenetikus és környezeti eredetűek lehetnek [2, 27]. A genetikai oldalon ez magában foglalhatja Klotho, AMPK, ciklin A2, FGF21, FOXN1, GDF11, Oct4, PGC-1, TGF-β1, apolipoprotein A-1 expressziójának modulálását, és még nem vagyok halott (INDY), az élet meghosszabbításáért felelős gének [38–40].

Környezetvédelmi szempontból az ételek, tápanyagok, vitaminok és gyógyszerek egészségesebbé tehetnek minket, valószínűleg azért, mert kiváltják az egészséget elősegítő gének kifejeződését és csökkentik a betegségeket elősegítő gének kifejeződését [21, 24, 46]. Ezzel szemben a mérgező anyagok, köztük vegyszerek, füst, drogok és alkohol fogyasztása fordítva fordul elő.

A regeneratív terápiák az őssejtekre és más életet meghosszabbító tényezőkre összpontosítják, és a fordított öregedésre hívják fel a figyelmet. Mindazonáltal az őssejtek terápiás teherként történő felhasználásának mély hatása volt a regeneratív orvoslás jövőjének jövőképére. Az elöregedett szöveteknek korlátozott az őssejt-tározója, csökkent a populáció és alacsony a megújulás hatékonysága [11, 30]. Mindezek hozzájárulnak a sejtek öregedéséhez, apoptózisához, autofágiájához és oxidatív stresszéhez, amelyek végül felhalmozódnak és öregedéshez vezetnek [27, 47, 48].

Az öregedésgátló terápiák a tudomány új, feltörekvő korszaka, amely úgy tűnik, hogy a társadalom javát szolgálja, felhasználva az őssejtek, a citokinek, valamint a növekedési, regeneráló és életet meghosszabbító tényezők erejét. A jövőbeni tudományos felfedezések megfejtik az öregedő biológia ezen rejtvényeit. Valószínűleg az ilyen életet meghosszabbító tényezők mozgósítják az endogén őssejteket, vagy megújítják vagy növelik azok számát és funkcióit [1]. A regeneratív terápiák és az exogén őssejt transzplantáció a sérült szövetekbe szintén javítja az öregedés kopását.

A rákbiológia tanulságai létfontosságúak lehetnek a halhatatlanság történelmi törekvésének csillapításához [29, 49]. Úgy tűnik, hogy a ráknak és az öregedésnek egyaránt vannak antagonista tulajdonságai, és az egyik gátlása a másik aktiválódását okozhatja. A celluláris öregedés, az apoptózis, a telomer rövidülése és más mechanizmusok, amelyek megvédenek minket a ráktól, felgyorsíthatják az öregedést [49, 50]. Hasonlóképpen, a hosszú élettartam meghatározatlan sejtproliferációt igényel, amely kiválthatja a rákot [45]. Mindazonáltal az öregedés és a rák szorosan összefügg egymással, és úgy tűnik, közös biológiai jellemzőkkel rendelkeznek. Most már egyértelmű, hogy mind a rák, mind az elöregedett sejtek DNS-károsodást, genomiális instabilitást és mutációkat mutatnak [29, 49]. Hogyan táplálják a rákos sejtek az öregedést, vagy hogyan táplálják az öregedést a rák? A rák és az öregedés egyaránt az őssejt-dereguláció áldozatai vagy bűnös? A válaszok még egy lépést előreléphetnek az öregedő biológia megértésében. Az őssejt terápiás alkalmazása egyértelműbb az öregedési folyamat késleltetésére a betegség gyógyításának javításával, de az emberi élet meghosszabbítása látszólag távolabbi. Míg az állatkísérleteket jól tanulmányozták az élet meghosszabbítása érdekében [15], az ilyen állatról emberre történő fordítás nagyobb kihívást jelent.

Az öregedés nem csak a helyi kopásnak köszönhető. Ez egy folyamat (a károsodás kumulatív folyamata), és a folyamat jelentős módon ellenőrizhető. Az őssejtek kiváló jelölt a regeneratív gyógyászatban; azonban fontos megérteni, hogy ezek a csodálatos sejtek valóban az orvostudomány jövője lehetnek az öregedés mainstream sejtterápiáiban. Az öregedő tudomány még gyerekcipőben jár, de egyértelműen oda vezet, hogy a tudósok olyan génsebészeti és őssejt-terápiákat fognak kifejleszteni, amelyek lehetővé teszik az öregedés visszafordítását, és segítenek fiatalabbá és egészségesebbé válni.

Köszönetnyilvánítás

A szerzők hálásak az Országos Egészségügyi Intézet (NIH) támogatásáért és az élettani tanszéken dolgozó professzorokért, különösen Dr. Shirley Wangért és Lindsey Bergerért, az Oklahomai Egyetem Egészségügyi Tudományos Központjának. Ezt a munkát nélkülük nem lehetne elvégezni. A szerzők köszönetet szeretnének mondani az Oklahomai Egyetem Orvosbiológiai Kutatóközpontjában dolgozó szakértőknek is.

Finanszírozás

Ezt a munkát az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Egészségügyi Intézete (NIH) támogatta az R01 HL118558, DK093403, HL122166, HL116863 és AG049780 (ZS-ig) támogatásszámmal.