Barna zsírszövet toborzása az emberi elhízásban

Az elhízás továbbra is a fő orvosbiológiai kihívás a kapcsolódó betegségekkel, különösen az inzulinrezisztenciával és a 2-es típusú cukorbetegséggel, jelentős és növekvő terhet róva az egészségügyi ellátórendszerekre. Az Egyesült Államokban a felnőttek egyharmada elhízott (BMI ≥30), míg az Egyesült Királyságban, ahol az egyik legmagasabb az előfordulási arány Európában, 25% -a elhízott. Fogalmilag az elhízás kezelése egyszerű: az energiafogyasztásnak meg kell haladnia az energiafogyasztást. Az 1970-es évek végén - elsősorban patkányokon és egereken végzett vizsgálatok alapján - azt javasolták, hogy az elhízás kialakulásában központi szerepet játszik az adaptív hőtermelés (termogenezis), amely egy speciális zsírszövethez kapcsolódik - a barna zsírszövethez (BAT). . Ennek megfelelően egy ideig a BAT hőtermelésének stimulálását potenciális terápiás útnak tekintették az elhízás visszafordítására, és olyan szereket kerestek, amelyek serkentik a szövet aktivitását.

Az azonosítását követő négy évszázadban különböző szerepeket tulajdonítottak a BAT-nak, de az 1960-as évek elején a szövetet határozottan hőtermelő szervként azonosították, amely nem rezgő mechanizmusok révén hőt termel. Hő keletkezik a protongradiens eloszlatásával a mitokondriális belső membránon, ami az oxidatív foszforiláció leválasztását eredményezi (1). Ezt a folyamatot, amely kritikusan függ az 1 mitokondriális szétkapcsoló fehérjétől (UCP-1), a β3-adrenoreceptorokon keresztül ható szimpatikus beidegződésből származó noradrenalin stimulálja (1). Az a koncepció, miszerint a BAT nemcsak hőszabályozó szerv, hanem az elhízáshoz vezető csökkent termogenezissel (hideg és étrend által kiváltott) az energiaegyensúly szabályozásában is szerepet játszik, elhízott egereken végzett vizsgálatok és a cafeteria étrendet kapott patkányok túltáplálási kísérletei során jött létre ( 2). Kevés előrelépés történt azonban ennek a koncepciónak az emberi elhízás vizsgálata során történő alkalmazásában, és a BAT iránti érdeklődés alábbhagyott. Ez annak ellenére történt, hogy az 1980-as években bizonyítást nyert az UCP-1 jelenléte és a felnőttek szöveti aktiválási képessége (3).

A BAT iránti érdeklődés reneszánszát a 2000-es évek végén katalizálták, miután felnőtt embereknél feltételezhetően több szöveti helyet azonosítottak fluorodeoxi-glükóz-pozitron emissziós tomográfia (FDG-PET) alkalmazásával végzett vizsgálatokból (4). Az FDG-PET alkalmazása és az UCP-1 detektálása ugyanazon területeken a BAT végleges azonosítását eredményezte sok felnőttnél (5,6). További FDG-PET vizsgálatok kimutatták, hogy a BAT aktivitása fordítottan kapcsolódik a BMI-hez, mivel az elhízott alanyok aktivitása alacsonyabb volt, mint a sovány alanyoknál, és az idősebbeknél csökkent (7–9). Az inzulin stimulálja a BAT glükózfelvételét az emberekben, az akut hideg expozíció pedig aktiválja a szövetet, mint a rágcsálóknál (6,10–12). Kimutatták, hogy a hosszan tartó, időszakos hideg expozíció, amely egyenértékű a hideg akklimatizációval, BAT toborzást eredményez fiatal, sovány alanyokban (13–15) (1. ábra). Ezzel szemben a BAT metabolikus aktivitásának csak korlátozott növekedése volt nyilvánvaló a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, ezek az egyének túlsúlyosak és idősebbek voltak, mint más vizsgálatokban (16). Ezért nem világos, hogy a BAT indukálható-e elhízott alanyokban, különösen az idősebb korosztályban, és ennek eredményeként fokozódik-e a nem reszkető termogenezis. Ez természetesen központi jelentőségű abban a felvetésben, hogy a BAT ésszerű célpont az elhízás kezelésében.

A hideg akklimatizáció kulcsfontosságú hatásainak vázlata a BAT szövetek toborzására. A sejtproliferáció stimulálódik, és a barna adipocytán belül több változás van, különösen a mitokondriumok számának növekedése és az UCP-1 koncentrációjának növekedése a mitokondriumokban. A lipolízist, a lipogenezist és a glükózfelvételt serkentik a szubsztrát kihasználtságában és a sejtanyagcserében bekövetkező széleskörű változások részeként. SNS, szimpatikus idegrendszer; β3, β3-adrenoreceptor.

Érdekes módon a BAT toborzása hideg akklimáció során nem volt összefüggésben a teljes energiafelhasználás emelkedésével vagy a nem reszketõ termogenezissel. Ez a megfigyelt BAT szerény növekedésének következménye lehet, ami tükrözi az emberre alkalmazható korlátozott akklimatizációs ingert, vagy arra utalhat, hogy a szövet csak kis mértékben járul hozzá a felnőttek kiadásaihoz. A vizsgált alanyok átlagos BMI-je 32,9 kg/m 2 volt, a legmagasabb 36,8 kg/m 2; hogy a BAT alkalmazható-e súlyosan elhízott alanyokban, nyitott kérdés, különösen a szöveti hipoxia esetén. Az elhízott betegeknél a BAT fokozott glükózfelvétele elhízott személyeknél a hosszan tartó hideg expozíciót követően befolyásolja a glükóz homeosztázisát (a plazma glükózszintje hidegben csökken), és megakadályozza az elhízással összefüggő inzulinrezisztencia kiváltását. Az egérrel végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a barna zsír a glükóz ártalmatlanításának egyik fő szerve és fontos az inzulinérzékenység szempontjából; a triglicerid-clearance-ben is szerepet játszik (18,19).

A BAT kulcsfontosságú szerepe az anyagcsere szabályozásában, különösen a hideg hatásának kitettsége alatt vagy azt követően azt sugallja, hogy a szövet hiányának vagy aktivitásának csökkenésének szerepe lehet a metabolikus szindrómában, valamint az elhízásban (18, 19). A BAT minden bizonnyal terápiás célpontként jelent meg az elhízásban, és a szelektív β3-adrenoceptor agonisták alkalmazásának stratégiája nemrégiben sikert aratott (20). Alternatív megközelítéseket is fontolóra vettek, ideértve a brite/bézs zsírsejtek indukciójának potencírozását, BAT transzplantációt és őssejt terápiát. Hogy egyáltalán megvalósíthatók-e a műszakilag innovatívabb stratégiák, egyelőre nem világos. Az is bizonytalan, hogy a BAT kiterjesztése és aktiválása, vagy a fehér zsírraktárak megbarnulása biztosíthatna-e tartós és kellő hatást az energiamérlegre, és ezt megteheti-e anélkül, hogy kardiovaszkuláris problémákat vetne fel.

Cikk információk

Érdeklődési kettősség. A cikk szempontjából lényeges összeférhetetlenségről nem számoltak be.