Bél mikrobiotától függő energiacsere-moduláció

Dr. Louise E. Olofsson

Wallenberg laboratórium, Sahlgrenska Egyetemi Kórház

Bruna Stråket 16

SE-413 45 Göteborg (Svédország)

Kapcsolódó cikkek a következőhöz: "

Facebook
Twitter
LinkedIn
Email

Absztrakt

A bél mikrobiota olyan környezeti tényezőként jelent meg, amely modulálja a gazda energiaegyensúlyát. Növeli a gazda azon képességét, hogy energiát gyűjtsön az emésztett táplálékból, és metabolitokat és mikrobiális termékeket állít elő, például rövid láncú zsírsavakat, másodlagos epesavakat és lipopoliszacharidokat. Ezek a metabolitok és mikrobiális termékek jelzőmolekulaként működnek, amelyek módosítják az étvágyat, a bélmozgást, az energiafelvételt és -tárolást, valamint az energiafelhasználást. Számos eredmény arra utal, hogy a bél mikrobiota befolyásolhatja az elhízás kialakulását. A csíra nélküli egerek karcsúbbak, mint a hagyományos tenyésztésű egerek, és védettek az étrend okozta elhízás ellen. Ezenkívül az elhízott emberek és rágcsálók megváltoztatták a bél mikrobiotájának összetételét, és a filogén diverzitásuk kisebb, mint a sovány kontrolloké, és a bél mikrobiota transzplantációja elhízott alanyoktól csíra mentes egerekbe átviheti az elhízott fenotípust. Összességében ezek az eredmények azt jelzik, hogy a bél mikrobiota szerepet játszik az elhízásban, és arra utalnak, hogy a bél mikrobiota az anyagcsere-betegségek, például az elhízás javítására irányulhat. Ez az áttekintés a bél mikrobiota szerepét vizsgálja az energiamérleg szabályozásában és annak lehetséges szerepét az elhízásban.

A Host-Microbiota szimbiózis

Születésekor az emberi test mikrobák által kolonizálódik, ami az emberi test gyakorlatilag minden olyan részének kolonizációjához vezet, amelyek közvetlen kapcsolatban vannak a külső környezettel. A közelmúltban becslések szerint 3,8 × 10 13 mikroba van jelen egy átlag 70 kg-os embernél [1]. A bélben, különösen a vastagbélben található a mikrobák legnagyobb mennyisége [2]. Az embereknél a bél mikrobiotájának összetétele az élet első évében megváltozik, és érettebb mikrobiota összetételt 1 éves koráig megszereztek [3]. Ez az érés táplálékfüggő, és a szilárd táplálék bevezetése helyett a szoptatás abbahagyását igényli. Számos tényező befolyásolja a felnőttek mikrobiotájának összetételét, beleértve az étrendet, az antibiotikumok használatát, a higiéniát és a gazda genetikáját [4,5]. Az étrendi beavatkozások növényi és állati eredetű étrenddel kimutatták, hogy az étrend gyorsan és reprodukálhatóan megváltoztathatja a mikrobiota összetételét [4]. A TwinsUK populációra vonatkozó tanulmány kiemelte a gazda genetikájának fontosságát a mikrobiota összetételében [5].

Az emberi bélben kolonizáló mikrobák többsége a phyla Firmicutes és Bacteroidetes, valamint kisebb mértékben az Actinobacteria, a Proteobacteria, a Verrucomicrobia, a Fusobacteria és az Euryarchaeota [3] közé tartozik. A környezet a bél mentén változó; 2 példa a gyomor és a vastagbél közötti pH és oxigénkoncentráció rendkívüli különbségeire. Az ilyen környezeti tényezők befolyásolják a különböző baktériumok kolonizációs képességét, ami a mikrobiota összetételének regionális variációihoz vezet [6]. Például a vékonybélben magasabb oxigénkoncentráció miatt, mint a vastagbélben, a felső vékonybélben fakultatív anaerob és aerotoleráns mikrobák dominálnak, míg a vastagbélben szigorúan anaerob mikrobák dominálnak [6].

A gazda és a bél mikrobiota szoros kölcsönhatása miatt a mikrobiota befolyásolhatja a gazda fiziológiáját és anyagcseréjét. Becslések szerint a kolonizáló mikrobák együttes genomja legalább százszor annyi gént tartalmaz, mint az emberi genom, és a mikrobiális termékek és metabolitok közvetlenül befolyásolhatják a gazda fiziológiáját [2,7]. A mikrobiotának számos fontos szerepe van, ideértve a gazda immunrendszerének érését, a bélsorompó funkciójának javítását és a patogén mikrobák kolonizációjának megakadályozását. Így a kommenzális mikrobák szimbiózisban élnek gazdájukkal. A gazda kórokozókkal szembeni védelme mellett a kommenzális mikrobák is befolyásolhatják a gazda energia homeosztázisát, és szerepet játszhatnak az elhízásban.

A mikrobiota összetételének változásai az elhízásban

Az anyagcsere-betegségek, például az elhízás, mind a bél mikrobiotájának összetételében bekövetkező változásokkal társulnak mind az emberek, mind a rágcsálók esetében. Néhány tanulmány megállapította, hogy az elhízott embereknél és rágcsálóknál a Firmicutes/Bacteroides arány megnövekedett a sovány kontrollokhoz képest [8,9,10], de más tanulmányokban nem sikerült ilyen különbséget megfigyelni [11]. Azonban következetesebben, a legtöbb tanulmány csökkenő filogenikus sokféleségről és csökkent baktérium gének számáról számol be az elhízott és a sovány alanyok esetében [10,12]. Ezenkívül az alacsony mikrobiális gazdagság más metabolikus paraméterekkel is korrelál, mint például a szérum inzulin, a HOMA inzulinrezisztencia, valamint a szabad zsírsav- és trigliceridszint a plazmában [12].

A bél mikrobiota és a fogadó energiamérlege

A bél-agy tengely

Az agy információkat kap perifériás szervektől, például a belektől, és ezeket az információkat felhasználja az energiaegyensúly szabályozására. A bél és az agy között kétirányú kommunikáció van, amelyet bél-agy tengelynek neveznek. Az agy efferens vagális jelzéssel, valamint neuroendokrin utakon keresztül jelezhet a bélbe. Az agy kommunikációja a bélmikrobákkal közvetlen lehet, azaz amikor a mikrobák érzékelik a neurotranszmittereket, beleértve a katekolaminokat, az 5-hidroxi-triptamint (5-HT) és a γ-amino-vajsavat (GABA), vagy közvetett módon, a a bél miliője. A bél miliőjét befolyásolhatják a bél működését szabályozó vagális efferens idegek, például a bélmozgás, a sav és a nyálka szekréciója, a bélsorompó funkció, valamint a nyálkahártya immunválasza, amelyek ezáltal befolyásolják a bél mikrobiota összetételét és működését [19].

A bél vérrel terjedő anyagokon vagy afferens gerinc- és vagális idegeken keresztül kommunikál az agyval, lehetővé téve a bél és a bél mikrobiota közvetlen jelzését az agy felé. A mikrobiális termékek és a mikrobák által előállított metabolitok jelzőmolekulaként működhetnek, és szabályozhatják a hormonok szekrécióját a bél enteroendokrin sejtjeiből. Ezek a hormonok magukban foglalják az YY peptidet (PYY) [20] és a glukagonszerű peptid-1-et (GLP-1) [21,22], amelyek mind a receptorok az agy energia-egyensúlyát szabályozó régióiban expresszálódnak, beleértve a hipotalamust is [20]., 23].

Leptin, mikrobiota és hipotalamusz energiaegyensúly szabályozás

Mint fent említettük, a hipotalamusz az agy azon része, amely fontos az energiaegyensúly szabályozásában. A leptin, a zsírszövetben termelődő hormon a leptin receptor hosszú formájára hat, amelyet a hipotalamusz neuronjai nagyon expresszálnak. A leptin a test zsírmennyiségének arányában választódik ki a zsírszövetből, és így az energiakészleteket kommunikálni tudja az agyval [24]. A proopiomelanokortint (POMC) expresszáló neuronok és az agouti-rokon fehérjét (AgRP) és az Y neuropeptidet (NPY) együttesen expresszáló neuronok a legtöbbet vizsgált leptin-célzott idegsejtek közé tartoznak. Mindkét ilyen típusú neuron a hipotalamusz íves magjában (ARC) található. A leptin gátolja az orexigén AgRP neuronokat és aktiválja az anorexigén POMC neuronokat, ami csökkentett táplálékfelvételt és megnövekedett energiafelhasználást eredményez. Mind az AgRP, mind a POMC neuronok a melanocortin 4 receptor (MC4R) -et expresszáló neuronokra hatnak a paraventricularis magban [24].

A legtöbb elhízott alanynak és a DIO egereknek magas a keringő leptin szintje, de leptin-rezisztensek és a leptinre adott válaszuk károsodott. Így csökken a leptin által közvetített táplálékfelvétel csökkenése és az energiafelhasználás növekedése. A rágcsálókban a HFD-re való áttérést követően néhány napon belül megfigyelhető a hipotalamusz-leptin rezisztencia, mielőtt bármilyen jelentős súlykülönbség megfigyelhető lenne. Ezért úgy gondolják, hogy a heptinrezisztencia központi szerepet játszik az elhízás patogenezisében. Érdekes módon a GF egerekről kimutatták, hogy jobb a leptin érzékenységük a CONV-R egerekhez képest [21]. A leptin intraperitoneális injekciója nagyobb súlyvesztést eredményez a chow-vel táplált GF egerekben, összehasonlítva a CONV-R egerekkel. Továbbá a citokin jelátvitel 3 (SOCS3), az intracelluláris leptin szignálozás gátlója, szuppresszora fokozódik a CONV-R egerekben, mint a GF egerekben, ami hozzájárulhat a leptin érzékenység különbségéhez [21].

A mediobasalis hipotalamusz, beleértve az ARC-t is, egyedülállóan helyezkedik el a medián eminenciához közel, egy hiányos BBB-vel rendelkező régióban. Ennek a helynek köszönhetően a mediobasalis hipotalamusz neuronjai könnyebben érzékelik a vérben lévő anyagokat, például mikrobiális termékeket és metabolitokat, valamint mikrobiálisan indukált hormonális jeleket. A bél mikrobiota szabályozhatja az agy hozzáférését a keringő tényezőkhöz azáltal, hogy befolyásolja a BBB permeabilitását. Braniste és mtsai. [28] kimutatta, hogy a GF egereknek megnövekedett a BBB permeabilitása a CONV-R egerekhez képest. Ez a különbség már az embrionális állapotban megfigyelhető volt, ami arra utal, hogy az anyai bél mikrobiota befolyásolhatja a BBB fejlődését az embrióban. A GF egereknek nem volt megfelelő a szoros kapcsolódása, és csökkentették a szoros kötésű fehérjék, az occludin és a claudin-5 expresszióját. Ezenkívül a GF egerek kolonizációja csökkent BBB permeabilitáshoz vezetett, ami az okkludin fokozott expressziójával járt együtt [28]. Összességében a mikrobiota módosíthatja az energiaegyensúly hipotalamusz-szabályozását, például befolyásolhatja a leptin érzékenységét, a mikroglia működését és a BBB permeabilitását.

Jelzés mikrobiális metabolitokon keresztül

A bél mikrobiota mikrobiális termékei és metabolitjai révén befolyásolja a gazda energia-anyagcseréjét (1. ábra). Erős kapcsolat van az étrend, a bél mikrobiota és a gazda anyagcseréjére gyakorolt hatás között [29,30]. Mint fent említettük, bizonyos étrendi összetevők előnyben részesítik egyes mikrobákat, másokat nem, ezért az étrend erősen befolyásolja a bél mikrobiotájának összetételét. Ezenkívül az étrend összetétele meghatározza azt is, hogy a bél mikrobiota mely metabolitokat termeli.

1. ábra

SCFA jelzés

Az erjedéssel előállított SCFA-k, a butirát, a propionát és az acetát a legtöbbet vizsgált bakteriális metabolitok közé tartoznak. Amellett, hogy ezek az SCFA-k energiaforrásként működnek, jelzőmolekulaként is működhetnek, kötődve a GPR43 és GPR41 G fehérjéhez kapcsolt receptoraikhoz [31]. A GPR43 főleg az immunsejtekben és az adipocitákban expresszálódik, és felvetették, hogy fontos szerepet játszik az energia homeosztázisban. A GPR43-hiányos egerek elhíznak, ha chow-étrendet etetnek, és a GPR43-t túlzott mértékben expresszáló egerek a zsírszövetben ellenállnak a DIO-nak HFD-vel etetve [32]. A GPR43 SCFA által közvetített aktiválása a zsírszövetben elnyomja az inzulin jelátvitelt és csökkenti a zsírtartalmat az adipocitákban, emellett növeli a lipidek oxidációját más szövetekben, ami megnövekedett energiafelhasználást eredményez [32]. A zsírszövetben a GPR43-t túlzott mértékben expresszáló egerek és a GPR43 nélküli egerek testtömeg-fenotípusai mikrobák jelenlétét igénylik [32].

A GPR43 mellett az SCFA-k a GPR41-re is hatnak, amely nagyon expresszálódik a zsírszövetben, valamint a bélhám enteroendokrin sejtjeinek egy részében [31,33]. Míg a GPR41 nélküli CONV-R egerek soványabbak, mint a vad típusú egerek, ekkora súlykülönbség nem figyelhető meg, ha az egereket GF körülmények között tartják [33]. Kimutatták, hogy a GPR41 zsírszövetben történő SCFA általi aktiválása stimulálja a leptin expresszióját in vitro, és a propionát orális beadása növeli a leptin keringő szintjét [34]. Ezeknek az eredményeknek megfelelően a GPR41-hiányos egerek csökkentették a keringő leptin szintjét zsírtömegük arányában, ez a hatás megszűnik, ha az egereknek nincs mikrobiota [33]. A leptinszintre gyakorolt ezen hatások mellett a CONV-R GPR41-hiányos egereknél csökkent a Pyy gén, amely a PYY enteroendokrin hormont kódolja. A PYY gátolja a bélmozgást, és a GPR41-hiányos egereknek gyorsabb volt a béltranzit ideje, kevesebb kalóriát vontak ki egy poliszacharidban gazdag chow-étrendből, és több SCFA-t választottak ki, ami a sovány fenotípust eredményezte. Ezek az eredmények együttesen azt sugallják, hogy a mikrobiálisan előállított SCFA-k mind a GPR43-ra, mind a GPR41-re hatnak, és ezáltal nagy szerepet játszanak az energia homeosztázis szabályozásában.

A GLP-1 béltranzitra gyakorolt hatása mellett anorexiás hatása is van [37]. Továbbá rágcsálókon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a GLP-1 intravénás beadása megnöveli az egész test oxigénfogyasztását, valamint megnöveli a testhőmérsékletet [37]. A GLP-1 felezési ideje körülbelül 1-2 perc a keringésben a dipeptidil-peptidáz IV enzim általi gyors lebomlás következtében [22]. Ezért úgy gondolják, hogy a GLP-1 hatásainak nagy részét úgy fejti ki, hogy receptorokat köt a vagális afferens idegekre. A gyomor vagalis afferens idegei gyorsan reagálnak az intravénás GLP-1 beadásra, és ezt a választ csökkenti az Exendin 9-39 GLP-1 receptor antagonistával végzett előkezelés, ami azt jelzi, hogy a GLP-1 hatását a GLP-1 receptor közvetíti. a vagális afferens idegek [23]. Azonban a GLP-1 receptor a hipotalamuszban és az agytörzsben, az agy homeosztázisának szabályozásában részt vevő régióiban is expresszálódik, és a GLP-1 így közvetlenül is megcélozhatja a GLP-1 receptort expresszáló neuronokat [21,38 ]. A bélmikrobiota együttvéve SCFA-kat termel, amelyek jelzőmolekulaként működnek, és ezáltal modulálják a GLP-1, PYY és leptin szekrécióját, és befolyásolják a bélmozgást és a béltranzit időt, valamint a zsírréteget a zsírszövetben.

Epesav jelzés

5-hidroxi-triptamin jelzés

Jelzés mikrobiológiai termékeken keresztül

A metabolitok mellett a mikrobák mikrobiális termékek, például LPS és kazeinolitikus proteáz B (ClpB) előállításával is befolyásolhatják a gazdaszervezetet.

LPS jelzés

Az anyagcserebetegségeket, például az elhízást és a 2-es típusú cukorbetegséget alacsony fokú gyulladás jellemzi, megnövekedett keringési LPS-szinttel, azaz endotoxémiával [46]. A megnövekedett LPS-szintek, hasonlóan a HFD 4 hetes táplálása után megfigyelt szintekhez, önmagában is súlygyarapodást és inzulinrezisztenciát okozhatnak az LPS-receptortól, CD14-től függő mechanizmus révén [46]. Míg mind a magas zsírtartalmú táplálás, mind az LPS beadása fokozta a gyulladásos mediátorok expresszióját, a fehér zsírszövet makrofág infiltrációját és a vad típusú egerek súlygyarapodását, ezek a hatások tompák voltak azoknál az egereknél, akiknek hiányzott a CD14. Az antibiotikum-kezelés megszüntette a fehér zsírszövetben a HFD által kiváltott endotoxémiát, az adipocita hipertrófiát, a gyulladást és a mikrofág infiltrációt [47].

A mikrobiota által kiváltott fehér zsírszövet-gyulladás a HFD étrendi összetételétől függ. A sertészsír alapú HFD táplálása a bél mikrobiota összetételének megváltozásához vezet, ami viszont megnövekedett LPS plazmaszintet és gyulladást okoz a zsírszövetben (Toll-szerű receptor jelzéssel) [48]. Ezzel szemben a halolajokon alapuló HFD táplálása más bélmikrobiota-összetételhez vezet, és nem okoz ugyanolyan mértékű zsírszöveti gyulladást, mint amikor a HFD zsírsav-alapú. Érdekes, hogy amikor a befogadó egereket zsírral táplált vagy halolajjal táplált egerek bélmikrobiotájával ültették át, majd ezt követően zsíros alapú HFD-vel táplálták, akkor a halolajjal táplált egerek bélmikrobiotáját kapó egerek súlygyarapodása és a zsírszövet gyulladásának csökkenése összehasonlítva azokéval, akik bélmikrobiotát kaptak sertészsírral táplált egerekből.

A bizonyítékok azt sugallják, hogy a magas zsírtartalmú táplálás után a megnövekedett keringő LPS-szint egy átjárhatóbb bélsorompó eredménye lehet. A HFD táplálása növelte a bélpermeabilitást azáltal, hogy csökkentette a szoros kötésű fehérjék expresszióját, beleértve a zonula occludens 1-t és az occludint [47]. Az antibiotikum-kezelés azonban helyreállította ezeknek a szoros kötésű fehérjéknek az expresszióját, és a HFD-vel táplált antibiotikummal kezelt egerek bélpermeabilitása hasonló maradt a chow-vel táplált egereknél. Bizonyíték van arra is, hogy a belekben képződő chilomicronok megkönnyítik az LPS felszívódását a belekben [49]. A bélhámsejtek internalizálják az LPS-t, és elszállítják a Golgi-készülékbe, ahol az újonnan képződött chilomikronokkal társulnak, és felszabadulnak a laktálákba. A HFD táplálása növeli a chilomicron képződést, ami viszont növelheti az LPS abszorpciót.

Ezek az eredmények együttesen azt sugallják, hogy a bélmikrobákból származó LPS hozzájárulhat az anyagcsere-betegségek kialakulásához. A HFD táplálása megváltoztatja a bél mikrobiota összetételét és növeli az LPS abszorpciót, ami megnöveli a keringő LPS szintet.

ClpB jelzés

A bél mikrobiotáját az étvágyszabályozásban is érintették a hipotalamusz POMC neuronfunkciójának modulálásával a ClpB baktériumtermék révén [50]. A tápanyagok vastagbél-infúziója kezdeti exponenciális baktériumnövekedést vált ki, amely körülbelül 20 perc elteltével stacionárius növekedési fázisra vált. A rengeteg különböző E. coli a fehérjék a különböző növekedési fázisokban változnak. Például a ClpB, az a-melanocita-stimuláló hormon baktériumfehérje-utánzója, növekszik az álló növekedési fázisban. Breton és mtsai. [50] kimutatta, hogy a ClpB közvetlenül képes hatni a hipotalamusz POMC neuronjaira és fokozni ezen neuronok tüzelését, és ezáltal jóllakottságot indukálni. Így a kommenzális mikrobák, mint pl E. coli baktériumfehérjéin keresztül szabályozhatja a gazdaszervezet jóllakottságát, amelyek bősége a tápanyagok által kiváltott baktériumok növekedésével jár.

Összegzés

Összegzésként elmondhatjuk, hogy a kommenzális bélmikrobák szimbiózisban élnek gazdájukkal, és sok fontos funkciót érintenek, beleértve az energiaegyensúly szabályozását. A bél mikrobiota növeli az energiafelvételt, és metabolitokat és baktériumtermékeket állít elő, amelyek jelátviteli molekulákként működnek, kötődnek a bélben és más metabolikusan aktív szervekben lévő receptorokhoz. Ezek a jelek megváltoztatják az étvágyat, a bélmozgást, az energia felvételét és tárolását, valamint az energiafelhasználást, ami nettó pozitív energiamérleget és súlygyarapodást eredményez. Az elhízott emberek és rágcsálók megváltoztatták a bél mikrobiotájának összetételét, kisebb változatossággal, mint a sovány kontrollokban, és a mikrobiota transzplantáció átadja ezt az elhízott fenotípust, ami arra utal, hogy a bél mikrobiota szerepet játszik az elhízás kialakulásában. További vizsgálatokra van szükség annak meghatározásához, hogy miként lehet megváltoztatni a bél mikrobiota funkcióját a hosszú távú előnyös metabolikus hatások elérése érdekében.

Köszönetnyilvánítás

Köszönjük Hallén Annának a figurához nyújtott segítséget. A szerzőket támogatják a Svéd Kutatási Tanács, az Åke Wiberg Alapítvány, a Magnus Bergvall Alapítvány, a Wilhelm és Martina Lundgren Alapítvány támogatásai, valamint a Sahlgrenska Akadémia nemzetközi indulási támogatása.