Elie Metchnikoff: A természetes immunitás atyja

Sir William Dunn Patológiai Iskola, Oxfordi Egyetem, Oxford, Egyesült Királyság

Sir William Dunn Patológiai Iskola, Oxfordi Egyetem, South Parks Road, Oxford, OX1 3RE, Egyesült Királyság Fax: + 44-1865-275515 A szerző további cikkeinek keresése

Sir William Dunn Patológiai Iskola, Oxfordi Egyetem, Oxford, Egyesült Királyság

Sir William Dunn Patológiai Iskola, Oxfordi Egyetem, South Parks Road, Oxford, OX1 3RE, Egyesült Királyság Fax: + 44-1865-275515 A szerző további cikkeinek keresése

Absztrakt

Megünnepeljük az Elie Metchnikoff Nobel-díj századik évfordulóját 2008-ban, amelyet Paul Ehrlich-lel osztottak meg, mint a sejt- és humorális immunológia úttörőit. Metchnikoff méltán híres arról, hogy felismerte a leukocita-toborzás és a mikrobák fagocitózisának biológiai jelentőségét a gazda fertőzés, gyulladás és immunitás elleni védelmében. Összehasonlító zoológusként a mikroorganizmusok széles skáláját alkalmazta mikroszkópos vizsgálatokhoz in vivo és in vitro. Munkája előrevetíti a veleszületett immunitás korabeli kutatásainak nagy részét. Ebben a rövid áttekintésben Európa-szerte Oroszországban (főleg Odesszában) és a párizsi Pasteur Intézetben élete néhány részletével foglalkozom. Komplex személyiség volt, alkotói zsenialitása, fantáziája és meglátásai mégis igazolják a „természetes immunitás atyja” címet.

Bevezetés

Elie Metchnikoff, 1875 1 .

Elie Metchnikoff: Nadar 2 fényképészeti portréja .

Elie Metchnikoff laboratóriumában. Fotó: Branger, 5 rue Cambon, Párizs 3 .

Elie és Olga Metchnikoff, körülbelül 1906 4 .

Illusztrációk eredeti legendákkal, újranyomtatva 5-ből (A, C) és [6] (B, D).

Rajzfilm, Metchnikoff probiotikumok iránti lelkesedését csodaszerként hamisítva. Újranyomás a Pasteur Institute archívumának engedélyével.

De Metchnikoff hozzájárulása meghaladja ezt a már amúgy is jelentős hozzájárulást. Figyelemre méltóan előrevetítette, hogy a jelenlegi immunobiológia számos aspektusára, az összehasonlító megközelítés szükségességére és értékére számított, átfogva a természettörténetet és az egysejtű organizmusoktól kezdve a kísérleteket, számos gerinctelenig, a Daphnia bolhától a főemlősökig, beleértve az embereket is. Ötletesen kiaknázta a Leitz cég által gyártott, újonnan továbbfejlesztett mikroszkópokat, szabadon hozzáférhető tengeri organizmusokat in vivo vizsgálatok, valamint a kísérleti állatok és mikrobák köre, amelyek később a kutató laboratóriumokban, például a Pasteur Intézetben elérhetők.

A fagocita-biológia gyakorlójaként, nem pedig a tudomány történészeként, saját szemszögemből közelítem meg ezt a megemlékezést, hangsúlyozva Metchnikoff és személyes zsenialitásának tudományos hozzájárulását, amely véleményem szerint igazolja a „természetes immunitás atyja” elismerését. A kép kiegészítése érdekében röviden áttekintem életét és publikációit, értékelem eredményeit és kapcsolatait a kortárs nagy tudósokkal, ugyanakkor nem hanyagolom el az egészséges életmóddal és az emberi társadalommal kapcsolatos későbbi aggályait.

Élet és személyiség

1845. május 16	Született (Ilya Ilyich Mechnikov) az ukrán Oroszországban, Kharkov (ma Kharkiv) közelében lévő faluban
1863	A Kharkovi Egyetemen tanult
1864	Tengeri tanulmányok Helgoland és a Giesseni Egyetem (Leuckart), ahol intracelluláris emésztést fedezett fel egy laposféregben
Münchenbe látogatott (von Siebold)
Nápoly (Alekszandr Kovalevszkijvel); doktori értekezés - tintahal és rákfélék embrionális fejlődése
1866	A gerinctelenek embriológiája
1867	Doktor az új odesszai, majd a szentpétervári egyetemen
1870–	Zoológia és összehasonlító anatómia címzetes professzor, Odesszai Egyetem
Feleségül vette Ludmilla Feodorovitchot (1868), aki tuberkulózis miatt halt meg 1873-ban
1874	Nős Olga Belokopytova
1882	Lemondott az odesszai egyetemről
Messina magán laboratórium összehasonlító embriológiát tanulmányozott, fagocitózist és leukocita diapedézist írt le
Visszatérve Odesszába, találkozott Claus bécsi zoológiai professzorral, aki kitalálta a „fagocita” kifejezést
Odessa - Daphniát, lépfenét tanulmányozta
1886	Igazgató, veszettség elleni oltási intézet, Odessza
1888	A Pasteur Intézetbe költözött
Dolgozzunk a sejtek immunitásával, amely jelentős ellenségeskedéssel szembesült
1908	Nobel-díj
Munka a fertőzéssel, beleértve a szifiliszt is
Kidolgozott elmélet, miszerint a szenilitás a baktériumflóra miatt következik be
Olyan étrendet javasolt, amely magas tejsavat termelő bacilusok által erjesztett tejet tartalmaz
1916	Szívelégtelenség miatt július 16-án halt meg

A II. Sándor merénylet által okozott zavart követően és kutatási lehetőségeinek javítása érdekében elfogadta Louis Pasteur ajánlatát, hogy csatlakozzon Párizsba, 1888-ban, eredetileg ösztöndíj nélkül, ahol egy tehetséges mikrobiológus csoporttal vezetett, Bordet, Roux és Gengou. Bár mindig is az összehasonlító megközelítést részesítette előnyben, egyszerű organizmusok felhasználásával a fizio-patológia általános elveinek összegyűjtésére, Pasteur és munkatársai aggodalmait átfogta, a kísérleti fertőző betegség és az immunitás felé fordítva. Feltűnő megfontolni, hogy a Metchnikoffhoz hasonló tudósok hogyan tudtak lépést tartani Európa-szerte gyakori látogatások, levelezések és kongresszusok útján. Figyelemre méltó az is, hogy milyen szenvedélyes kritikát kínált és cáfolt, nem utolsósorban Metchnikoff részéről, de az ő esetében mindig kísérleti tényeken alapult, jelentős polemikai készséggel kombinálva. A francia-porosz nacionalizmus légköre befogadta Pasteurt, Kochot és még sokan mások, és az orosz és brit nyomozókat gyakran a tudományos ügyükhöz toborozták a főbb főszereplők.

Élete vége felé Metchnikoff erősen elterjedt ötleteket dolgozott ki olyan változatos témákban, mint a vastagbél növényzete, az öregedés és az egészséges életmód, és támogatta a laktobacillusok rendszeres bevitelét, a kortárs probiotikumok előfutárát. A nagy háború kitörésével, 1914-ben a párizsi laboratóriumi munka leállt, Metchnikoff pedig alkalmat adott arra, hogy Pasteurról, Kochról és Listerről írjon, akiket egy korábbi generáció úttörőjeként tisztelt. Metchnikoff 1916-ban halt meg.

Publikációk és munka: Fagocitózis és gyulladás

A 2. táblázat összefoglalja az írásos kiadásában szereplő témákat, számos cikket és monográfiát felölelve (oroszul, németül és franciául). A legtöbb monográfia és könyv olvasható angol fordításban könnyen elérhető.

1865	Embriológia, gerinctelenek (német, orosz)
1883 – b) b) b) A „-” szimbólum az ettől a dátumtól kezdődő folyamatos közzétételt jelzi.	Phagocytosis „Untersuchung uber die mesodermalen Phagocyten einiger Wirbel tiere.” Biological Centralblatt. 18.: 560. p., Bd iii
1887–	Fertőzés, fagocitózis (francia, német)
1890–	Immunitás
1893	A gyulladás összehasonlító patológiája - Előadások a Pasteur Intézetben, Paul, London
1901–	Biológiai vizsgálatok az idős korról
1902	Az ember természete. Optimistikus filozófia tanulmányok, G. P. Putnam fiai, New York, London
1905	Immunitás fertőző betegségekben, Binnie, F.G. (fordítás), Cambridge University Press, Cambridge
1906	Az új higiénia: Három előadás a fertőző betegségek megelőzéséről, Lankester, E. R. (ford.), Heinemann, London
1907	Az élet meghosszabbítása: optimista tanulmányok, Mitchell, P. C. (fordítás), Heinemann, London
1908	Etudes Sur le flore intestinale Ann de l'Institut Pasteur
Nobel-előadás: A fertőző betegségekkel szembeni immunitás kérdésének jelenlegi állásáról: Nobel-előadások, élettan vagy orvostudomány 1901–1921, Elsevier, Amszterdam 1967
1909	Megjegyzések savanyú tejhez és a kiválasztott tejsavcsírák bélbaktériumos terápiában történő alkalmazásának egyéb módszereihez, J. Bale, Sons & Co., London
1915	A modern orvoslás alapítói: Pasteur, Koch, Lister (Orosz, francia, később angol), Walden Publications, New York

a a) A folyóiratokban való teljes közzététel részleteit lásd a 6. oldalon .
b) b) A „-” szimbólum az ettől a dátumtól kezdődő folyamatos közzétételt jelzi.

Az antitest (hőstabil, amboceptor, „fixáló”) és a komplement (hőlabilis, alexin) szerepe, amelyet számos kutató tanulmányozott, továbbra is zavaros és ellentmondásos. Metchnikoff leírja a baktériumok fokozott fagocitózisát in vivo juhok, tengerimalacok és nyulak oltása után, vagy immunszérummal való keverés után, in vitro, bár az opszonizáció és a receptor által közvetített fagocitózis kifejezett fogalma a jövőben rejlik. Almroth Wright, aki a 20. század második évtizedében támogatta az opszoninok fontosságát, sokat tanult Metchnikofftól.

Érdekes módon Metchnikoff hozzájárult a tetanusz és a diftéria toxinok makrofágok általi méregtelenítéséhez és emésztéséhez is, amelyek érzékenységükben markáns faji különbségeket mutatnak, a „receptorok” különböző kifejeződésének tulajdonítva, valamint más természetes rezisztencia mechanizmusoknak.

Értékelés

Metchnikoff néhány tudományos eredményét a 3. táblázatban soroltam fel. Bár nem feltétlenül az első vagy egyetlen kutató tette ezeket a megállapításokat és spekulációkat, felfedezéseit lenyűgöző, teljes biológiai látásmóddal integrálta. A fent említett specifikus szempontokon kívül Metchnikoff nevéhez fűződik, hogy hangsúlyozza a természetes/veleszületett immunitás fontosságát az evolúció során, a gazdaszervezet univerzális rezisztenciájában a fertőzésekkel szemben, beleértve a növényeket is. A szervezetek sokféleségét (egysejtűek, gerinctelenek, gerincesek) tanulmányozta, rámutatva az embrionális fejlődés és a felnőtt élet különböző szakaszai és állapotai során bekövetkezett fontos változásokra. A vizsgált fajok közül vízibolhákról (Daphnia), békákról, lámpákról, madarakról, aligátorokról, valamint számos emlősről számolt be, beleértve a majmokat is. A sérülésekkel szembeni természetes rezisztencia mechanizmusainak jelenlegi megértésében még mindig sok hiányosság tapasztalható az ilyen különféle fajok között.

• Természet egysége - egyszerűbb/legegyszerűbb rendszerek használata a fagociták széles biológiai funkcióihoz (összehasonlító és fejlődési biológia)

• A fagocitózis, mint aktív folyamat, és a gazdaszervezet védelmében betöltött szerepének ismertetése az élőlények széles körében

• A fertőzéssel szembeni természetes immunitás leírása (gazda-patogén kölcsönhatás a fagocitákkal, amelyek központi szerepet játszanak)

• A gyulladás mint előnyös folyamat jelentősége

• A sejtvándorlás (kemiokinezis) és a leukocita-toborzás leírása

• A mikrofágok (polimorfonukleáris leukociták) szerepe akut fertőzésben. A vér emelkedése, fokozott fagocitózis, akut gyulladás megszűnése

• A makrofágok szerepe az öregedő és sérült sejtek eltávolításában

• Fokozott fagocitózis adaptív válasz, nem specifikus bakteriális stimuláció után

• Az emésztés (baktériumok, toxinok) szerepe a gazda rezisztenciájában, a lítikus szerek (citázok) termelésében, ami fertőző mikroorganizmusok elpusztítását és inaktiválását eredményezi

• A kísérleti modellorganizmusok széles skálájának felhasználása, némelyik átlátszó, némelyik rendkívül összetett, a fertőzésre való hajlam tesztelésére, beleértve a főemlősöket is, és a fajok variációinak kimutatására.

• In vivo sejtek megfigyelése, kísérleti manipulálása és intravitális jelölése

• A szelekciós nyomás nemcsak a fajok között, hanem az egyes szervezeteken belül is

• Az én identitásának kérdése ellen nem önmaga

• Az alapvető betegségfolyamatok összefüggése az emberi populáció epidemiológiájával (tuberkulózis Oroszországban)

• A bélflóra jelentősége, mind előnyös, mind káros

• A kórokozó (gomba) kártevők (bogarak) elleni támadásának ötlete (oroszországi birtokán)

• A megfigyelésekről a hipotézisekre való áttérés kísérleti tesztelés céljából

• Nyilvános tájékoztatás - népszerű írások, egészségfejlesztés

Beszámolt a megnövekedett fagocita-funkcióról a baktériumtermékek nem specifikus expozíciója után, majd bizonyos kórokozókkal való fertőzés következtében, amely jelenséget ma a makrofág-aktivációként definiálnak Toll-szerű receptor-függő utakon.

Noha a fagociták szerepe leginkább akut (steril vagy fertőző eredetű) gyulladásban mutatkozott meg, Metchnikoff és csoportja pontos leírást adott a sejtfúzióból adódó mikobakteriális fertőzés lefolyásáról, a granulomák kialakulásáról és az óriássejtek megjelenéséről. Megfigyelték a mikobaktériumok elpusztítására és perzisztenciára gyakorolt hatásokat. Kevésbé részletesen leírják a maláriát, annak komplex kölcsönhatásait a gazdával és a tripánoszómákkal. Spekulatívabb megjegyzésként a jövőben azonosítandó fertőző etiológiát feltételezi atheroma, rosszindulatú daganatok és cukorbetegség esetén, mint krónikus gyulladás példáját.

Óhatatlanul túlzott egyszerűsítések vannak, nem pedig egyenes hibák. Mivel a fagociták voltak a fő sejtek, amelyek részt vettek az organizmusok befogásában, mint pl Salmonella typhi, mivel a fertőzés után rosszul meghatározott anyagok (antitestek) jelentek meg a vérben, mivel a lépben gazdag fagociták találhatók, és mivel a lépműtét csökkentette az oldható agglutininek megjelenését a vérben, úgy vélte, hogy a fagociták jelentik az ilyen keringő „fixáló szerek” forrását, amelyek képesek megkötni a baktériumoknak. Érdekes módon, bár a limfociták egyértelműen nagy számban voltak jelen a lépben és más limfoid szervekben, és nem fagocitákként különböztethetők meg, különösen a kis mononukleáris sejtek minimális citoplazmával, úgy tűnt, hogy nem veszi figyelembe a funkciójukat. Talán ennek oka az volt, hogy a nem gerinceseket részesítette előnyben, amelyekben hiányoznak a limfoid sejtek. De mindenekelőtt munkája ezen vonatkozásában nem lépte túl a tudományos bizonyítékokat.

Filozófia

Kapcsolatok

Következtetés

Metchnikoff hangja minden írásán át hangzik - a tudományos módszerbe vetett hit, az orvosbiológiai kutatás által elért történelmi fejlődés tudatossága, érdeklődési körének elképesztő sokfélesége, szenvedélye és elkötelezettsége. Mélyen depressziós volt a nagy háború kitörése miatt, aggódott a fiatal élet pazarlása miatt. Noha biológiai bázisa különbözik a kor mikrobiológiai és immunológiai hősi alakjaitól, szélesebb körű, és jelentős mértékben a fertőzés és az immunitás összehasonlító megközelítése csak most jön létre. Tekintettel az időszak korlátozott ismereteire, meglátásai figyelemre méltóak voltak, valóban méltók a „Természetes immunitás atyja” címhez, és folyamatos érdeklődésnek örvendtek a mai olvasók számára.

Ajánlott olvasmány

Brock, T. D., Robert Koch: Egy élet az orvostudományban és a bakteriológiában, ASM Press, Washington, DC, 1999.

Debre, P., Louis Pasteur, Forster, E. (ford.), Johns Hopkins University Press, Baltimore 2000.

Dunnill, M., A Praed utcai platón. Almroth Wright élete és ideje, The Royal Society of Medicine Press, London, 2000.

Ehrlich, P., Nobel-előadás: Részleges sejtfunkciók, in: Nobel Lectures, Physiology or Medicine 1901–1921, Elsevier, Amsterdam 1967. Elérhető a következő címen is: http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1908/ehrlich‐ előadás.pdf

Guarente, L., Korhatatlan küldetés: Egy tudós keresése az ifjúságot meghosszabbító génekről, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor 2003.

Metchnikoff, E., A modern orvoslás alapítói Pasteur, Koch, Lister, Walden Publications, New York 1935.

Metchnikoff, E., Immunitás fertőző betegségekben, Binnie, F. G. (ford.), Cambridge University Press, 1905 London.

Metchnikoff, E., Előadások a gyulladás összehasonlító patológiájáról a Pasteur Intézetben 1891-ben, Starling, F. A. és Starling, E. H. (fordítás), Dover Publications Inc., New York 1968.

Metchnikoff, E. Az ember természete. Tanulmányok az optimista filozófiáról, Mitchell, P. C. (ford.), G. P. Putnam fiai, New York, London, 1903.

Metchnikoff, E. (Mechnikov, I.), Nobel-előadás: Az immunitás kérdésének jelenlegi állapotáról a fertőző betegségekben, in: Nobel előadások, élettan vagy orvostudomány 1901–1921, Elsevier, Amszterdam 1967. A http: /nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1908/mechnikov‐lecture.html

Metchnikoff, O., Elie Metchnikoff élete 1845–1916. Houghton Mifflin Co., Boston, New York, 1921.

Silverstein, A. M., Paul Ehrlich Receptor Immunology. The Magnificent Obsession, Academic Press, London, 2001.

Stossel, T. P., A fagocitózis korai története, in: Gordon, S. (Szerk.), Phagocytosis: The Host. köt. 5.

Tartakoff, A. M. (sorozat szerk.), Advances in Cell and Molecular Biology of Membranes and Organelles, JAI Press Inc., Stamford, Connecticut 1999, 3–18.

Tauber, A. I. és Chernyak, L., Metchnikoff and the Origins of Immunology. A metaforától az elméletig, Oxford University Press, New York, Oxford 1991.

Tauber, A. I., Metchnikoff és a fagocitózis-elmélet. Nat. Tiszteletes Mol. Sejt. Biol. 2003. 4: 897–901.

Tauber, A. I. Az immun én. Elmélet vagy metafora, Cambridge University Press, Cambridge, New York 1994.

Köszönetnyilvánítás

Köszönöm Alberto Mantovaninak, Genevieve Milonnak és Amelia Molloy-nak a segítségüket az esszé elkészítésében. A szerző laboratóriumában végzett munkát az Egyesült Királyság Orvosi Kutatási Tanácsa támogatta.

Összeférhetetlenség: A szerző nem jelent pénzügyi vagy kereskedelmi összeférhetetlenséget.

Kérjük, vegye figyelembe: A kiadó nem felelős a szerzők által szolgáltatott bármilyen kiegészítő információ tartalmáért vagy működéséért. Bármilyen kérdést (a hiányzó tartalom kivételével) a cikk megfelelő szerzőjéhez kell irányítani.