Célzott rákterápiák

Melyek a célzott rákterápiák?

A célzott rákterápiák olyan gyógyszerek vagy egyéb anyagok, amelyek blokkolják a rák növekedését és terjedését azáltal, hogy beavatkoznak a rák növekedésében, progressziójában és terjedésében részt vevő specifikus molekulákba ("molekuláris célpontok"). A célzott rákterápiákat néha "molekulárisan célzott gyógyszereknek", "molekulárisan célzott terápiáknak", "precíziós gyógyszereknek" vagy hasonló neveknek nevezik.

A célzott terápiák több szempontból különböznek a szokásos kemoterápiától:

A célzott terápiák a rákhoz társuló specifikus molekuláris célpontokra hatnak, míg a legtöbb szokásos kemoterápia az összes gyorsan osztódó normál és rákos sejtre hat.
A célzott terápiákat szándékosan választják vagy tervezik, hogy kölcsönhatásba lépjenek a célpontjukkal, míg számos standard kemoterápiát azért azonosítottak, mert elpusztítják a sejteket.
A célzott terápiák gyakran citosztatikusak (vagyis blokkolják a tumorsejtek szaporodását), míg a szokásos kemoterápiás szerek citotoxikusak (vagyis elpusztítják a tumorsejteket).

A célzott terápiák jelenleg a rákellenes gyógyszerek fejlesztésének középpontjában állnak. Ők a precíziós orvoslás sarokköve, egy olyan gyógyszerforma, amely az emberek génjeiről és fehérjéiről szóló információkat használja fel a betegségek megelőzésére, diagnosztizálására és kezelésére.

Az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) számos célzott rákterápiát hagyott jóvá a rák bizonyos típusainak kezelésére. Másokat klinikai vizsgálatok (emberekkel végzett kutatások), és még sok más preklinikai vizsgálat (állatkísérletek) tanulmányoz.

Hogyan azonosítják a célzott rákterápiák célpontjait?

A célzott terápiák kifejlesztéséhez meg kell határozni a jó célpontokat - vagyis azokat a célpontokat, amelyek kulcsszerepet játszanak a rákos sejtek növekedésében és túlélésében. (Éppen ezért a célzott terápiákat néha a "racionális" gyógyszertervezés termékének nevezik.)

A lehetséges célok azonosításának egyik megközelítése az, hogy összehasonlítjuk az egyes fehérjék mennyiségét a rákos sejtekben a normál sejtekben található fehérjék mennyiségével. Azok a fehérjék, amelyek a rákos sejtekben vannak, de normál sejtekben nem, vagy amelyek a daganatos sejtekben nagyobb mennyiségben vannak, potenciális célpontok lehetnek, különösen akkor, ha ismert, hogy részt vesznek a sejtek növekedésében vagy túlélésében. Ilyen, differenciálisan expresszált célra példa az emberi epidermális növekedési faktor 2 receptor fehérje (HER-2). A HER-2 magas szinten expresszálódik egyes rákos sejtek felületén. Számos célzott terápia irányul a HER-2 ellen, beleértve a trastuzumabot (Herceptin®), amelyet bizonyos, a HER-2 túlexpresszáló emlő- és gyomorrák kezelésére engedélyeztek.

A potenciális célpontok azonosításának másik megközelítése annak meghatározása, hogy a rákos sejtek mutáns (megváltozott) fehérjéket termelnek-e, amelyek hajtják a rák progresszióját. Például a sejtnövekedést jelző BRAF fehérje megváltozott formában (BRAF V600E néven) van jelen sok melanomában. A Vemurafenib (Zelboraf®) a BRAF fehérje ezen mutáns formáját célozza meg, és ezt a megváltozott BRAF fehérjét tartalmazó, operálhatatlan vagy metasztatikus melanómában szenvedő betegek kezelésére engedélyezték.

A kutatók olyan kromoszómák rendellenességeit is vizsgálják, amelyek jelen vannak a rákos sejtekben, de a normális sejtekben nem. Néha ezek a kromoszóma-rendellenességek egy fúziós gén (egy két különböző gén részeit tartalmazó gén) létrejöttét eredményezik, amelynek fúziós fehérjének nevezett terméke a rák kialakulását ösztönzi. Az ilyen fúziós fehérjék a célzott rákterápiák lehetséges célpontjai. Például az imatinib-mezilát (Gleevec®) megcélozza a BCR-ABL fúziós fehérjét, amely két gén darabjaiból készül, amelyek egyes leukémiás sejtekben összekapcsolódnak és elősegítik a leukémiás sejtek növekedését.

Hogyan fejlesztik a célzott terápiákat?

Miután meghatározták a jelölt célpontot, a következő lépés egy olyan terápia kifejlesztése, amely hatással van a célpontra oly módon, hogy megzavarja annak képességét a rákos sejtek növekedésének vagy túlélésének elősegítésére. Például, egy célzott terápia csökkentheti a cél aktivitását, vagy megakadályozhatja, hogy egy olyan receptorhoz kötődjön, amelyet általában aktivál, egyéb lehetséges mechanizmusok mellett.

A legtöbb célzott terápia vagy kis molekulák, vagy monoklonális antitestek. A kis molekulájú vegyületeket általában a sejt belsejében található célpontok számára fejlesztik ki, mivel az ilyen szerek viszonylag könnyen képesek bejutni a sejtekbe. A monoklonális antitestek viszonylag nagyok és általában nem tudnak bejutni a sejtekbe, ezért csak a sejteken kívüli vagy a sejtfelszínen lévő célpontokhoz használják őket.

A jelölt kis molekulákat általában az úgynevezett "nagy áteresztőképességű szűrőkön" azonosítják, amelyekben több ezer tesztvegyület hatását vizsgálják egy adott célfehérjére. A célpontra ható vegyületeket (néha "ólomvegyületeknek" nevezik) ezután kémiailag módosítják az ólomvegyület számos, egymással szorosan kapcsolódó változatának előállítására. Ezeket a rokon vegyületeket ezután tesztelik annak meghatározására, hogy melyek a leghatékonyabbak és a legkevesebb hatást gyakorolják a nem célzott molekulákra.

A monoklonális antitesteket úgy fejlesztik ki, hogy az állatoknak (általában egereknek) megtisztított célfehérjéket adnak be, és ezáltal az állatok sokféle antitestet termelnek a cél ellen. Ezeket az antitesteket ezután teszteljük, hogy megtaláljuk azokat, amelyek a legjobban kötődnek a célhoz anélkül, hogy a nem célzott fehérjékhez kötődnének.

Mielőtt monoklonális antitesteket alkalmaznának emberben, "humanizálják" őket azáltal, hogy az egér antitestmolekulájának minél nagyobb részét helyettesítik az emberi antitestek megfelelő részeivel. A humanizálás azért szükséges, hogy megakadályozzuk az emberi immunrendszert abban, hogy a monoklonális antitestet idegenként ismerje fel és tönkretegye, mielőtt esélye lenne a célfehérjéhez kötődni. A humanizálás nem kérdés a kis molekulájú vegyületeknél, mert a test általában nem ismeri fel őket idegenként.

Milyen típusú célzott terápiák állnak rendelkezésre?

Sokféle célzott terápiát hagytak jóvá a rák kezelésében. Ezek a terápiák magukban foglalják a hormonterápiákat, a szignáltranszdukció-gátlókat, a génexpresszió-modulátorokat, az apoptózis induktorokat, az angiogenezis-gátlókat, az immunterápiákat és a toxint szállító molekulákat.

Rák elleni oltások és génterápia néha célzott terápiának tekintik, mert zavarják a specifikus rákos sejtek növekedését. A rák elleni oltásokról az NCI rákkezelő oltások oldalán talál információkat.

Hogyan állapítható meg, hogy a beteg jelölt-e célzott terápiára?

Egyes rákfajták esetében a rákos betegek többségének megfelelő célpontja lesz egy adott célzott terápiára, és ezért jelöltjei lehetnek az adott terápiának. A CML egy példa: a legtöbb betegnek van BCR-ABL fúziós gén. Más ráktípusok esetében azonban a páciens tumorszövetét meg kell vizsgálni annak megállapítására, hogy van-e megfelelő célpont vagy sem. A célzott terápia alkalmazása korlátozható azokra a betegekre, akiknek a tumora specifikus génmutációval rendelkezik, amely a célpontot kódolja; azok a betegek, akik nem rendelkeznek a mutációval, nem lennének jelöltek, mert a terápiának nem lenne mit megcéloznia.

Előfordul, hogy a beteg csak akkor jelölt célzott terápiára, ha megfelel a meghatározott kritériumoknak (például rákja nem reagált más terápiákra, elterjedt vagy működésképtelen). Ezeket a kritériumokat az FDA határozza meg, amikor jóváhagy egy adott célzott terápiát.

Milyen korlátai vannak a célzott rákterápiának?

A célzott terápiáknak vannak bizonyos korlátai. Az egyik az, hogy a rákos sejtek rezisztenssé válhatnak velük szemben. Az ellenállás kétféleképpen fordulhat elő: maga a célpont mutációval változik meg, így a célzott terápia már nem lép kölcsönhatásba vele, és/vagy a tumor új utat talál a tumor növekedésének elérésére, amely nem a céltól függ.

Emiatt a célzott terápiák kombinációban működhetnek a legjobban. Például egy nemrégiben végzett tanulmány megállapította, hogy két olyan terápia alkalmazása, amelyek a BRAF V600E mutáció által a melanómában megváltoztatott sejtjelátviteli út különböző részeire irányulnak, nagyobb mértékben lassította az ellenállás kialakulását és a betegség előrehaladását, mint csak egy célzott terápia (1). ).

Egy másik megközelítés egy célzott terápia alkalmazása egy vagy több hagyományos kemoterápiás gyógyszerrel kombinálva. Például a célzott terápiás trastuzumabot (Herceptin®) a docetaxellel, egy hagyományos kemoterápiás gyógyszerrel kombinálva alkalmazták a HER2/neu fehérjét túlzottan expresszáló metasztatikus emlőrákban szenvedő nők kezelésére.

A célzott terápia másik korlátja jelenleg az, hogy néhány azonosított célpontra ható gyógyszereket nehéz fejleszteni a cél szerkezete és/vagy a sejtben történő működésének szabályozása miatt. Az egyik példa erre a Ras, egy jelátviteli fehérje, amely az összes rák (és bizonyos ráktípusok, például a hasnyálmirigy-rák) több mint negyedében mutálódik. A mai napig nem sikerült kifejleszteni a Ras szignalizáció inhibitorait a meglévő gyógyszerfejlesztési technológiákkal. Az ígéretes új megközelítések azonban reményt adnak arra, hogy ez a korlát hamarosan leküzdhető.

Melyek a célzott rákterápiák mellékhatásai?

A tudósok arra számítottak, hogy a célzott rákterápiák kevésbé mérgezőek lesznek, mint a hagyományos kemoterápiás gyógyszerek, mert a rákos sejtek jobban függnek a célpontoktól, mint a normál sejtek. A célzott rákterápiáknak azonban jelentős mellékhatásai lehetnek.

A célzott terápiák során a leggyakoribb mellékhatások a hasmenés és a májproblémák, például a hepatitis és az emelkedett májenzimszintek. A célzott terápiák során észlelt egyéb mellékhatások a következők:

Bőrproblémák (pattanásos kiütés, száraz bőr, körömelváltozások, haj depigmentációja)
Véralvadási és sebgyógyulási problémák
Magas vérnyomás
Gasztrointesztinális perforáció (néhány célzott terápia ritka mellékhatása)

Egyes célzott terápiák bizonyos mellékhatásai a betegek jobb kimeneteléhez kapcsolódnak. Például azok a betegek, akiknél pattanásszerű kiütés (pattanásokra emlékeztető bőrkiütések) alakul ki, miközben az erlotinib (Tarceva®) vagy a gefitinib (Iressa®) szignáltranszdukció-gátlókkal kezelik őket, és mindkettő az epidermális növekedési faktor receptorokat célozza meg, általában jobban reagálnak ezeknél a gyógyszereknél, mint azoknál a betegeknél, akiknél nem alakul ki kiütés (2). Hasonlóképpen azok a betegek, akiknél magas vérnyomás alakul ki, miközben a bevacizumabbal kezelik az angiogenezis gátlót, általában jobb eredményeket értek el (3).

Az a néhány célzott terápia, amelyet gyermekeknél engedélyeztek, eltérő mellékhatásokkal járhatnak a gyermekeknél, mint a felnőtteknél, beleértve az immunszuppressziót és a károsodott spermiumtermelést (4).

Milyen célzott terápiákat engedélyeztek a rák bizonyos típusaihoz?

Az FDA célzott terápiákat hagyott jóvá a következő típusú rákos betegek kezelésére (egyes célzott terápiákat több mint egyfajta rák kezelésére engedélyeztek):