Cukorbetegség és prediabétesz Észak-Amerikában élő hepatitis B-ben szenvedő betegeknél

Mandana Khalili

1 Kaliforniai Egyetem, San Francisco

Manuel Lombardero

2 Pittsburghi Egyetem

Raymond T. Chung

3 Massachusettsi Általános Kórház

Norah A. Terrault

1 Kaliforniai Egyetem, San Francisco

Marc G. Ghany

4 Nemzeti Egészségügyi Intézet

W. Ray Kim

5 Stanford Egyetem

Daryl Lau

6 Beth Israel Deaconess Medical Center

Mauricio Lisker-Melman

7 Washington Egyetemi Orvostudományi Kar

Arun Sanyal

8 Virginia Nemzetközösségi Egyetem

Anna S. Lok

9 Michigani Egyetem

Absztrakt

Következtetések

A cukorbetegség gyakoribb a HBV-fertőzött észak-amerikai felnőtteknél, mint az általános populáció, és ismert metabolikus kockázati tényezőkkel és májkárosodással jár, az ALT-szintek alapján. A külföldi születésűek közül az észak-amerikai tartózkodási idő hosszabb időtartama jósolta a cukorbetegség kockázatát a nem ázsiaiaknál. Ezek az eredmények kiemelik a cukorbetegség megelőzésére irányuló beavatkozások lehetőségeit, különösen a HBV-ben szenvedő, veszélyeztetett etnikai csoportok körében.

Tekintettel az adatok kevésségére és az anyagcsere-rendellenességek magas gyakoriságára Észak-Amerikában, felmértük a cukorbetegség és az IFG prevalenciáját, valamint a gazda- és vírustényezők, valamint a glükóz-anyagcsere rendellenességeinek összefüggését egy nagy faji szempontból sokszínű észak-amerikai kohortban, krónikus HBV-vel. fertőzés.

Betegek és módszerek

Az összes protokollt jóváhagyta a résztvevő helyszínek HBRN Irányítóbizottsága és az Intézményi Ellenőrző Testületek (Kutatási Etikai Tanács a torontói helyszín esetében), és minden résztvevő írásos beleegyező nyilatkozatot adott.

Statisztikai analízis

A leíró statisztika adott esetben tartalmazta a mediánt és a tartományt, valamint az átlag ± szórást. A túlsúlyt testtömeg-indexként (BMI) határozták meg: 23–27,5 kg/m 2, ha ázsiai, és 25–30 kg/m 2 az összes többi fajcsoport esetében, az elhízás pedig a BMI-t> 27,5 kg/m 2, ha ázsiai és> 30 kg/m 2 az összes többi fajcsoport esetében. 25 A magas kockázatú derék kerülete a nőknél ≥88 cm volt (az ázsiai nőknél ≥80 cm), a férfiaknál ≥102 cm (az ázsiai férfiaknál ≥90 cm). A normál (ULN) felső határa az alanin-aminotranszferáz (ALT) esetében 30 U/L volt a férfiaknál és 20 U/L a nőknél. 2 A hipertónia és a hiperlipidémia kórtörténetét klinikai előzmények vagy gyógyszerek alkalmazásával nyerték meg ezekre a betegségekre. Az aszpartát-aminotranszferáz (AST) és a thrombocyta-index index (APRI) pontszámot használták a szignifikáns májfibrózis felmérésére, és ezt az (AST-szint osztva az ULN-jével)/thrombocyta-számmal (10 9/L) × 100. 27 Az alkoholfogyasztást nem értékelték. vagy minimális (28

A nem paraméteres Kruskal-Wallis tesztet használtuk a folytonos változók összehasonlítására, a chi-square tesztet vagy a Fisher pontos tesztjét, ha szükséges, a kategorikus változók összehasonlítására. Logisztikai regressziós modelleket használtunk a kiindulási változók és a kiindulási diabétesz és/vagy IFG jelenléte közötti korrigált összefüggés becslésére. Hiányzó értékű változók esetében a hiányzó értékeket egy tetszőleges numerikus értékkel helyettesítették (0), és egy külön indikátor változót (0/1) vontak be a modellbe, ahol az 1 számértéke a hiányzó értékű rekordokat jelentette. ezt a technikát az összes nyilvántartást a regressziós modellekben vezették. Az összes elemzéshez SAS szoftvert (9.3 verzió; SAS Institute Inc., Cary, NC) használtunk.

Eredmények

A HBRN Felnőtt Kohort Tanulmányba a vizsgálati időszak alatt beiratkozott, összesen 1 559, krónikus HBV-fertőzésben szenvedő és nem terhes páciens közül 677 olyan beteg került kizárásra, akiknek az anamnézisében nem ismert cukorbetegség volt, mivel az éhomi éhgyomri szint nem volt elérhető a cukorbetegség vagy a prediabétesz állapotának megállapításához (ábra 1). A fennmaradó 882-et ebbe a vizsgálatba bevonták. Azok a betegek jellemzői, akik (n = 882) vagy nem (n = 677) voltak, hasonlóak voltak az átlagéletkorhoz (43,9 vs. 43,2; P = 0,2), a nemhez (47,2% nő vs. 46,4% nő; P = 0,8), és faj (fehér 10,9% vs. 10,8%, fekete 14,5% szemben 14,3%, ázsiai 71,3% szemben 70,6%, és a latin/más faji csoport 3,3% vs. 4,3%; P = 0,8).

A beteg kiválasztásának sémája.

A cukorbetegség és az IFG előfordulása

A normális glükóz, IFG és cukorbetegség prevalenciája a különböző fajcsoportok között.

(A) A normál glükóz, IFG és cukorbetegség prevalenciája a kiindulási ALT szerint: normális, 1-2 × ULN és> 2 × ULN, korcsoportok szerint rétegezve (összes P = 0,04). (B) A normál glükóz, IFG és cukorbetegség prevalenciája HBeAg + és HBeAg negatív betegeknél, korcsoportok szerint rétegezve (összes P = 0,47).

Kapcsolat a gazda és a HBV-hez kapcsolódó tényezők és a glükóz metabolizmus rendellenességei között

Az életkor, a nem és a faj alapján kontrollált, többváltozós logisztikus regressziós modellekben a magas ALT (≥2 × ULN) szinttel rendelkező betegeknél közel kétszer nagyobb volt a cukorbetegség esélye, mint az alacsonyabb ALT-val (esélyhányados [OR]): 1,86; 95% konfidencia intervallum [CI]: 1,05–3,30). A HBV vírusterhelés vagy a HBeAg státusz nem volt összefüggésben a cukorbetegséggel a kiigazított modellben. A cukorbetegség további prediktorai között szerepelt az elhízás (OR, 2,13; 95% CI: 1,01–4,49), a hiperlipidémia kórelőzménye (OR, 4,13; 95% CI: 2,33–7,32), a hipertónia kórelőzménye (OR, 3,67; 95% CI: 2,05 –6,57), valamint a cukorbetegség családi kórtörténete (OR, 3,43; 95% CI: 2,00–5,88; 2. táblázat). Másrészt, míg az elhízás és a hipertónia kórtörténete megjósolta az IFG-t, a HBeAg-pozitív állapot (OR, 0,39; 95% CI: 0,16–0,98) negatívan társult az IFG-hez. További elemzés során (az adatokat nem mutatjuk be) a HBeAg státusz és az IFG közötti negatív összefüggés nem változott az életkor függvényében (P = 0,23). Tekintettel arra, hogy a betegek csupán 18,7% -ának volt ismert a HBV-fertőzés ismert becsült időtartama, amely életkorától függ (a feltételezett nemvertikális átvitel miatt a fertőzés módja), a HBV-fertőzés időtartama nem szerepelt a multivariábilis modellekben.

2. táblázat

Az IFG-vel és a cukorbetegséggel függetlenül összefüggő tényezők a krónikus HBV-ben szenvedő betegek körében

3. táblázat

Az ázsiaiak cukorbetegségével függetlenül összefüggő tényezők a krónikus HBV-vel rendelkező nem-ázsiaiakkal szemben

Jóslatok Nem ázsiai N = 229 ázsiai N = 584 VAGY (95% CI) P értékOR (95% CI) P érték

Életkor (évtizedenként)	1,71 (1,09, 2,64)	0,02	1,87 (1,33, 2,64)	0,0004
Férfi nem	2,02 (0,81, 5,02)	0,13	1,17 (0,58, 2,37)	0,66
Versenyen alapuló BMI kategóriák (szemben a normál)
Túlsúly	0,96 (0,27, 3,45)	0,95	1,04 (0,45, 2,41)	0,92
Elhízott	3,04 (0,89, 10,3)	0,08	1,61 (0,57, 4,54)	0,37
Külföldiek születtek és vándoroltak ≥20 évvel ezelőtt (szemben az USA-ban/Kanadában született vagy külföldi születtek és vándoroltak> 20 évvel ezelőtt)	0,30 (0,10, 0,94)	0,04	1,09 (0,52, 2,30)	0,82
Hyperlipidemia története	2,75 (1,07, 7,05)	0,04	6,14 (2,87, 13,1)	Mivel a cukorbetegségben szenvedő betegeknél gyakoribb a HBV-fertőzés, a prediabetes és a cukorbetegség szűrése és kezelése különösen releváns ebben a populációban, mivel a káros glükóz-anyagcsere elősegíti a 8–10 májfibrózist és növeli a HCC kockázatát. 4 Ez a tanulmány a glükóz-rendellenességek prevalenciáját és a kapcsolódó tényezőket értékelte az Egyesült Államokban és Kanadában élő, soknemzetiségű HBV-fertőzött személyek nagy csoportjában. Kimutattuk, hogy ennek a kohorsznak csaknem egynegyede cukorbetegségben (13%) vagy prediabéteszben (8%) szenved. A cukorbetegség prevalenciájának jelenlegi becslése az amerikai és kanadai felnőtteknél 9, illetve 8%, a 20 éves vagy annál idősebb amerikai lakosság 15,31, illetve kb. 37% -a rendelkezik IFG-vel, 15 arra utal, hogy a cukorbetegség gyakoribb volt, de az IFG kevésbé volt elterjedt, HBV kohorszunkban az általános populációhoz viszonyítva. A HBRN kohorsz faji/etnikai összetétele azonban jelentősen eltér az Egyesült Államok vagy Kanada általános népességétől. Jelentős összefüggést mutattunk ki az ALT-szint által meghatározott májkárosodás és a cukorbetegség között krónikus HBV-fertőzésben szenvedő betegeknél, ami arra utal, hogy az ALT-szint csökkentése vírusellenes terápiával vagy fogyással, valamint a hatékony cukorbetegség-kezelés potenciálisan fontos eszköze lehet a csökkentésnek a májbetegség progressziójának kockázata ebben a populációban.

Korábbi tanulmányok szerint a krónikus vírusfertőzésekkel járó gyulladásos környezet befolyásolhatja a máj glükózérzékenységét és növelheti az inzulinrezisztenciát. 32 A májgyulladás szintén kimutatták, hogy a prediabetes kockázati tényezője a hepatitis C fertőzés hátterében. 33 Az a megállapítás, hogy a szérum ALT cukorbetegséghez társult, alátámasztja azt a hipotézist, miszerint az aktív májelégtelenség, függetlenül attól, hogy HBV-vel kapcsolatos-e vagy sem, hajlamosít a hiperglikémia kialakulására, talán oxidatív vagy endoplazmatikus retikulum // ER stressz révén. Alternatív megoldásként a cukorbetegek körében az emelkedett ALT-érték tükrözheti az egyidejű zsírmájat, bár májbiopszia vagy standardizált képalkotó adatok nem álltak rendelkezésre ennek a diagnózisnak a megerősítésére. Ebben a keresztmetszeti elemzésben nem tudjuk megkülönböztetni az okot és a következményt, de ennek a kohorsznak a hosszirányú nyomon követésével tanulmányozni lehet a HBV-vel kapcsolatos májkárosodás hozzájárulását a cukorbetegség/prediabétesz kockázatához, és a glükóz rendellenességek májra gyakorolt hatását a betegség progressziója értékelhető.

Bár a vírusspecifikus tényezők nem társultak a cukorbetegséghez, a HBeAg státus negatívan kapcsolódott az IFG-hez az életkor kontrollálásakor. Ennek a megállapításnak a jelentősége nem világos, de a HBeAg státushoz kapcsolódó becslés körüli konfidencia intervallum széles volt, és bizonyos fokú bizonytalanságot tükröz a becsült hatással kapcsolatban. A HBV-DNS szintek nem voltak függetlenül társítva a cukorbetegséghez vagy az IFG-hez. Ezek a megfigyelések azt sugallják, hogy míg a HBV-DNS szintek előrejelzik a klinikai eredményeket, például a májcirrhosis vagy a HCC, 35,36, önmagukban nem jelennek meg összefüggésben a cukorbetegség vagy a cukorbetegség kockázatával. Hasonlóképpen, egy nagy, népességalapú Alaska Native kohorsz nemrégiben végzett tanulmányában, több mint 20 éves követéssel, a HBV fertőzés jelenléte nem volt hatással a cukorbetegség kialakulására. Ehelyett eredményeink arra utalnak, hogy a cukorbetegség szorosabban kapcsolódik a gazda tényezőkhöz, mint a vírusos tényezőkhöz.

Összefoglalva, az Egyesült Államokban és Kanadában élő HBV-fertőzött betegek körében elterjedt a cukorbetegség és a prediabetes. A külföldi születésű HBV-fertőzött lakosság körében, akik az Egyesült Államokban és Kanadában a HBV-fertőzések többségét teszik ki, az Egyesült Államokban/Kanadában való tartózkodás időtartamát a cukorbetegség/prediabétesz kockázatának előrejelzőjének találtuk, de csak a nem -Ázsiaiak. Fontos, hogy az ismert anyagcsere-kockázati tényezők mellett a cukorbetegség krónikus HBV-fertőzésben szenvedő betegeknél emelkedett ALAT-szinttel jár, de nem HBV vírusszinttel. Vizsgálatunk eredményei alapot nyújtanak a HBV-fertőzött betegek cukorbetegségének megelőzésére és jobb kezelésére irányuló oktatáshoz és beavatkozásokhoz. Ez fontos cél, tekintettel arra, hogy a cukorbetegség várhatóan tovább növeli a HBV-vel kapcsolatos cirrhosis és HCC kockázatát. Sőt, megállapításunk arra utal, hogy lehetséges szerepet játszhat a cukorbetegség megelőzésében az ALT és a májkárosodás csökkentése az antivirális terápia révén, vagy a májbetegség progressziójának megakadályozása a cukorbetegség kezelése, a fogyás és a májkárosodás csökkentése révén. Ezek a hipotézisek további tanulmányozást igényelnek.

Köszönetnyilvánítás

Rövidítések

ADA	American Diabetes Association
ALT	alanin-aminotranszferáz
APRI	AST/thrombocyta arány index
AST	aszpartát-aminotranszferáz
BMI	testtömeg-index
CI	megbízhatósági intervallum
HBeAg	hepatitis B burok antigén
HBRN	Hepatitis B kutatási hálózat
HBsAg	hepatitis B felületi antigén
HBV	Hepatitis B vírus
HCC	Májtumor
HIV	humán immunhiány vírus
IFG	károsodott éhomi glükóz
VAGY	esélyhányados
ULN	a normál felső határa

Függelék

Lábjegyzetek

Lehetséges összeférhetetlenség: Dr. Chung támogatást kapott Gileadtól és Bristol-Myers Squibb-től. Dr. Lisker-Melman a Gilead, az Simply Speaking és az AbbVie előadóinak irodájában van. Dr. Sanyal konzultál a Gilead, az Echosens-Sandhill, az Ikaria, a Salix, a Takeda, a Novartis és a Galectin támogatásaiért. Konzultál az Abbott, a Genentech, a GenFit, az Immuron, az Intercept, a Merck, a Norgine, a Roche, a Nimbus, a Nitto Denko, a Sequana és a Bristol-Myers Squibb ügyekben. Conatus és Astellas támogatásokat kapott, az UpToDate pedig jogdíjakat kapott.