A bizonyítékokon alapuló orvoslás központja

Bizonyítószolgálat a COVID-19 válaszának támogatására

Joseph Lee, Oliver van Hecke, Nia Roberts

Az Oxford COVID-19 Evidence Service Team nevében
Bizonyítékokon alapuló Orvostudományi Központ, Nuffield Egészségügyi Alapellátási Tanszék
Oxfordi Egyetem

ÍTÉLET
Nem találtunk klinikai bizonyítékot a D-vitaminra a COVID-19-ben. Nem voltak bizonyítékok a D-vitamin-hiányra, amely hajlamos volt a COVID-19-re, és nem is végeztek tanulmányokat a COVID-19 megelőzésére vagy kezelésére szolgáló kiegészítésekről (Keresés dátuma 2020. április 4-ig, klinikai vizsgálatok.gov április 23-ig keresték).

Bizonyos bizonyítékok vannak arra, hogy a napi D3-vitamin-kiegészítés hetekről hónapokra megakadályozhatja az egyéb akut légúti fertőzéseket, különösen alacsony vagy nagyon alacsony D-vitamin-státusú embereknél. Ennek a bizonyítéknak vannak korlátai, beleértve a vizsgálati populációk heterogenitását, az intervenciókat és a légúti fertőzések definícióit, amelyek magukban foglalják a felső és az alsó légutak érintettségét.

A jelenlegi tanács az, hogy az Egyesült Királyság teljes lakosságának D-vitamin-kiegészítőket kell szednie a D-vitamin-hiány megelőzése érdekében. Ez a tanács a légúti fertőzéssel való esetleges összefüggéstől függetlenül érvényes.

A klinikusoknak a D-vitamin-hiányban szenvedő betegeket kell kezelniük, függetlenül a légúti fertőzésekkel fennálló kapcsolattól.

A döntéshozóknak gondoskodniuk kell a közegészségügyi intézkedésekről annak biztosítása érdekében, hogy a lakosság elegendő D-vitamint fogyasszon.

HÁTTÉR
D-vitamin
A D-vitamin egy vitamincsoportnak adott név (lásd az 1. keretet). A D2-vitamin (a növényekben található ergokalciferol) és a D3-vitamin (az állati szövetekben található kolekalciferol) farmakológiailag inaktívak, és a májban, majd a vesékben hidroxilezéssel átalakítjuk aktív vegyületekké (1. ábra). [1] A máj a D3-vitamint 25-hidroxi-kolekalciferollá alakítja, amely gyengén aktív. A vesék ezt követően vagy 24,25-dihidroxi-kolekalciferollá alakítják, amely szintén gyengén aktív, vagy 1α, 25-dihidroxi-kolekalciferollá, a D-vitamin legaktívabb formájává (1. háttérmagyarázat). [1] A D-vitamin fontos a csontanyagcseréhez és szabályozza a vér kalciumkoncentrációját. A D-vitamin növeli a kalcium felszívódását a bélből és csökkenti a vesék által elveszített mennyiséget. Sok szövet rendelkezik D-vitamin receptorral, és a D-vitaminnak más szerepe is lehet. [2]

1. ábra: A D-vitamin metabolikus útvonalai, az Oxfordi Klinikai Farmakológia és Kábítószerterápia engedélyével reprodukálva

D-vitamin hiány
A D-vitamint általában a vérszérumban mérik, viszonylag stabil 25-hidroxi-kolekaliferol formájában (25 (OH) D3). Az Egyesült Királyságban 25 nmol/L-t (10 ng/ml) használnak hiánycsökkentésként, de nincs egyetemesen elfogadott meghatározás, ezért a klinikai vizsgálatok különböző értékeket alkalmaztak a D-vitamin-hiány meghatározására. [4]

A D-vitamin hiány nagyon gyakori, különösen télen. Január és március között az Egyesült Királyságban a 65 éves és annál idősebb emberek 30% -ának, a 19–64 éves emberek 40% -ának a szérum D-vitamin-koncentrációja 25 nmol/L alatt volt. [6]

Az Egyesült Királyság kormányának SACN-jelentése azonosítja azokat az embereket, akiknél nagy a hiányhiány kockázata [4]:

Csecsemők és négy évnél fiatalabb gyermekek;
Terhes és szoptató nők, különösen tinédzserek és fiatal nők;
65 év feletti emberek;
Olyan emberek, akiknek nincs vagy nagyon nincs kitéve a napsütés, például azok, akik kulturális okokból eltakarják a bőrüket, és olyanok, akik hosszú időn keresztül házhoz vannak kötve vagy bent vannak;
Sötétebb bőrű emberek, például afrikai, afrikai-karibi vagy dél-ázsiai családból származó emberek.

In vitro bizonyíték a D-vitamin immunitásban és fertőzésben betöltött szerepére

In vitro bizonyíték van arra, hogy a D-vitamin részt vesz egyes vírusos és bakteriális légúti kórokozókra adott immunsejt-válaszokban. Úgy tűnik, hogy a D-vitamin szabályozza a Streptococcus pneumoniae-nak kitett immunsejtekben a válaszokban részt vevő géneket. [7] Vannak laboratóriumi vizsgálatok, amelyek azt mutatják, hogy a légzőszervi hámsejtek képesek átalakítani a D-vitamint aktív formájává, és hogy a D-vitamin-metabolitok a légzőszervi vírusokra reagálva növelik az immunitásban részt vevő citokineket. Úgy tűnik azonban, hogy a D-vitamin metabolitok nem gátolják a vírusreplikációt sejttenyészetekben. [2, 8]

Miért érdemes figyelembe venni a D-vitamint a COVID-19-ben?

Néhányan azt feltételezték, hogy az alacsony szérum D-vitaminnal rendelkező emberek nagyobb kockázattal járhatnak a COVID-19 fertőzésével, vagy rosszabbul járhatnak, ha fertőzöttek. [9] Átfedés van a magas D-vitaminhiány és a súlyos COVID-19 kockázatának kitett csoportok között. Ilyenek például a krónikus betegségben szenvedők, az idősebb korosztály, valamint a fekete és kisebbségi etnikai (BAME) emberek. A csecsemőket és a gyermekeket azonban veszélyezteti a D-vitamin-hiány, de nem tekintik őket a súlyos COVID-19 súlyos kockázatának. [10]

A média tudósításai rámutattak a COVID-19 magas terhelésére a BAME populációkban. [11] 2020. április 10-én az Egyesült Királyság Intenzív Terápiás Nemzeti Ellenőrzési és Kutatóközpontja (ICNARC) arról számolt be, hogy az előrehaladott légzési támogatást igénylő betegek 31% -a (310/993) nem fehér kategóriába sorolta etnikai hovatartozását, szemben a betegek 24% -ával (99/408) alapvető légzési támogatásban részesül. [12] Ezek az adatok érdekesek, de óvatosnak kell lennünk a túlértelmezéssel kapcsolatban. Ezek az ellenőrzések nem a D-vitamin hiány kockázatának vizsgálatát tűzték ki célul, mint a COVID-19 fertőzés kockázati tényezőjét, és sok olyan tényezőt, amely magyarázhatja ezt a látszólagos összefüggést, nem vették figyelembe.

Ha a D-vitamin valóban szerepet játszik a COVID-19 fertőzés megelőzésében vagy enyhítésében, a kiegészítés olcsó és alacsony kockázatú beavatkozás lenne. Ezért azt a klinikai bizonyítékot kívántuk áttekinteni, hogy a D-vitamin szerepet játszik a COVID-19 megelőzésében vagy kezelésében.

Klinikai bizonyítékok a COVID-19-ben
Kerestük a PubMed és a Google Scholar tanulmányait, amelyek tartalmazzák a D-vitamin és a COVID-19 kifejezéseket. Nem találtunk olyan D-vitamin-vizsgálatot a COVID-19-ben, amely eredményeket közölt volna. Számos olyan tanulmányt találtunk, amelyet regisztráltak, de még nem jelentettek. Úgy tűnt, hogy egyik sem leplezett össze a placebóval.

A D3-vitamin és a cink, valamint a szokásos ellátás vizsgálatát egy nyílt, randomizált, kontrollált vizsgálatban (RCT) tervezik 60 évesnél idősebb, „intézményesített”, de tünetmentes felnőtteknél. [13] A D3-vitamin adagja 2000 NE (50 µg) plusz 30 mg cink-glükonát naponta két hónapig. Az elsődleges eredménymérő a halálozás; a COVID-19 fertőzés előfordulása másodlagos eredmény.

Egy vizsgálat azt vizsgálja, hogy a 25 000 NE (625 µg) egyszeri orális D-vitamin (forma nincs meghatározva) javítja-e a SARS-CoV-2-vel fertőzött, de súlyos tünetekkel nem rendelkező betegek mortalitását a szokásos ellátáshoz képest. [14] Az indoklás arra az állat-egészségügyi megállapításokra támaszkodik, hogy a borjak D-vitamin-szintjének csökkenése a szarvasmarha koronavírus fertőzéséhez kapcsolódott.

Egy másik RCT összehasonlítja a D3-vitamin egyszeri adagjait, 50 000 NE és 200 000 NE (1250 Vs 5000 µg) COVID-19 tüdőgyulladásban szenvedő, 75 évesnél idősebb vagy 70 év feletti, alacsony oxigéntelítettségű embereknél; az elsődleges kimenetel a 14 napos halálozás. [15]

Egycsoportos vizsgálatok:
Egyetlen csoportos nyílt vizsgálat hidroxi-klorokin, C- és D-vitamin (forma nincs meghatározva) és cink kombinációját alkalmazza profilaxisként olyan egészséges egészségügyi dolgozóknál, akiknél a COVID-19 veszélye fenyegeti a fertőzött betegeket. [16] Ugyanez a kutató regisztrált egy másik vizsgálatot, amely minden résztvevő számára hidroxi-klorokint, C- és D-vitamint (forma nincs meghatározva), cinket és azitromicint ad, azzal a céllal, hogy megállapítsa, képes-e ez a kombináció hatékonyan kezelni a COVID-19-et. [17] Nem világos, hogy ezek a tanulmányok összehasonlító csoportok nélkül hogyan fogják elérni a kitűzött célokat.

D VITAMIN AZ EGYÉB AKUT LÉGZÉSRE VONATKOZÓ FERTŐZÉSEK MEGELŐZÉSÉRE
Mivel kereséseink nem hoztak releváns eredményt, kiszélesítettük a kritériumokat, hogy más akut légúti fertőzésekre (ARTI) is kiterjedjenek. Az ARTI-ket a legtöbb tanulmány a felső és az alsó légúti fertőzéseket egyaránt tartalmazó széles csoportként határozta meg.

Megfigyelési bizonyítékok arra utalnak, hogy az alacsony, különösen nagyon alacsony szérum D-vitamin-koncentráció az ARTI-k nagyobb gyakoriságával jár együtt. A megfigyelési vizsgálatok nemrégiben készült metaanalízise szignifikánsan nagyobb ARTI-kockázatot mutatott a legalacsonyabb 25 (OH) D3 kategóriájú betegeknél, a legmagasabb kategóriákkal összehasonlítva (esélyhányados (OR) 1,83; 95% CI 1,42–2,37; I 2 = 78,8 %, 14 vizsgálat, n = 78 217 felnőtt). [18] Összevonták a D-vitamin kategóriákat, amint azt a mellékelt vizsgálatok meghatározták (amelyek nagyon változatosak voltak), és különféle ARTI-ket tartalmaztak a felső légúti fertőzésektől a tüdőgyulladásig. Dózis-válasz összefüggést kerestek, és nemlineáris összefüggést találtak a fertőzések és a szérum D-vitamin között (2 = 49,8, 5 vizsgálatban a legnagyobb kockázat, n = 1495), és magasabb a halálozás kockázata is (OR 2,46; 95% CI 1,65 3,66; I 2 = 49,8%; 4 vizsgálat, n = 1422). A szerzők néhány fontos aggályt vetettek fel az adatokkal kapcsolatban, beleértve a publikációs elfogultság bizonyítékát és az eredmények nagyfokú heterogenitását.

Az RCT-k áttekintései és metaanalízisei azt találták, hogy a D3-vitamin pótlása védőhatást mutat hetekig, hónapokig. Ez kifejezettebb volt azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási D-vitamin-koncentráció a legalacsonyabb volt (bár a hiány definíciói eltérőek voltak). [19, 20] Az RCT-k egyik áttekintése azt mutatta, hogy a D-vitamin-kiegészítés csökkent ARTI-kkal jár (OR kombinált felső és alsó RTI esetén 0,64; 95% CI 0,49–0,84; p = 0,0014, I 2 = 72%; 11 vizsgálat, n = 5389, NNT-k 3 hónap alatt 9-33). [19] Azt is megvizsgálták, hogy más tényezők magyarázhatják-e ezt a hatást, mint például a D3-vitamin ritka és napi adagolása, a kiindulási D-vitamin állapota, a felnőttek és a gyermekek, a szex, vagy az egészséges résztvevők, illetve a betegek. Az egyetlen szignifikáns összefüggés az adagolási intervallum volt: amikor a D3-vitamint naponta adták be, az ARTI-k jelentős csökkenésével járt (OR, 0,51; 95% CI, 0,39-0,67), míg a D3-vitamin nem volt hatással, ha egyszer nagy adagokban adták be havonta vagy ritkábban (OR 0,86; 95% CI, 0,62–1,20).

Az RCT-kből származó egyedi betegadatok nagy metaanalízise hasonló eredményeket mutatott. [20] A D3-vitamin-kiegészítés szignifikáns csökkenést eredményezett a legalább egy ARTI-t tapasztaló betegek arányában (korrigált OR 0,88, 95% CI 0,81 - 0,96, P = 0,003; NNT = 33 [20-101], n = 10 933). A kiegészítés hatása azoknál a betegeknél volt a legnagyobb, akiknek szérumkoncentrációja 25 nmol/L alatt volt (korrigált OR 0,58, 95% CI 0,40-0,82, NNT = 8 [5-21], n = 538). A napi vagy heti adagolás védőnek tűnt, még akkor is, ha a kiindulási koncentráció meghaladta a 25 nmol/L-t, de az időszakosan nagyobb adagok nem voltak hatékonyak, még D-vitamin-hiányos betegeknél sem. Az alcsoport elemzések nem mutattak szignifikáns hatást, ha a felső és az alsó légúti fertőzéseket külön elemezték.

Végül a D-vitamin szisztematikus áttekintéseinek áttekintése az összes nem csontvázos állapotról azt sugallja, hogy a D2- vagy D3-vitamin-kiegészítésnek nincs jelentős klinikai hatása a legtöbb állapotra, beleértve a krónikus gyulladásokat is, megerősítve azt a hipotézist, hogy az alacsony D-vitamin-állapot a rossz egészségi állapot következménye, nem pedig annak oka. [21]

KÖVETKEZTETÉSEK
Nem találtunk klinikai bizonyítékot arra, hogy a D-vitamin-kiegészítők hasznosak lennének a COVID-19 megelőzésében vagy kezelésében. Mielőtt a D3-vitamin-kiegészítőket javasolnánk a COVID-19 fertőzés kezelésére vagy megelőzésére, jól maszkolt randomizált vizsgálatokból kellene bizonyítékokat meghatározni, hogy vannak-e hatások.

Bizonyos bizonyítékok vannak arra, hogy a D-vitamin szerepet játszhat más légúti fertőzések megelőzésében, különösen az alacsony vagy nagyon alacsony D-vitamin státusú emberek esetében. Míg ez a bizonyíték a randomizált vizsgálatok szisztematikus áttekintéséből származik, számos korlátja van, beleértve a légúti fertőzések heterogén definícióit, a tanulmányi populációkat, a beavatkozásokat és a D-vitamin-hiány meghatározását.

A D-vitamin-hiány kockázatának kitett embereknek mindenképpen szedniük kell a kiegészítéseket a jelenlegi útmutatásoknak megfelelően. Jelenleg az Egyesült Királyság teljes lakosságának ajánlott kiegészítőket szednie. Hasonlóképpen, a klinikusoknak továbbra is kezelniük kell a D-vitamin-hiányos embereket - de nem a légúti fertőzésekkel való esetleges összefüggés miatt. A döntéshozóknak figyelembe kell venniük a SACN ajánlásait, beleértve az élelmiszer-alapú stratégiák kidolgozását a lakosság számára a megfelelő D-vitamin bevitel elérése érdekében.

Jogi nyilatkozat: Ezt a cikket még nem értékelték szakértők; nem helyettesítheti az egyedi klinikai megítélést, és a hivatkozott forrásokat ellenőrizni kell. Az ebben a kommentárban kifejtett nézetek a szerzők véleményét képviselik, nem feltétlenül a befogadó intézmény, az NHS, az NIHR vagy az Egészségügyi Minisztérium véleményét. A nézetek nem helyettesítik a szakmai orvosi tanácsot.

Köszönetnyilvánítás: Ezúton szeretnénk köszönetet mondani Susan Jebb professzornak és Dr. Jeffrey Aronsonnak hasznos megjegyzéseikért, valamint Dr. Aronsonnak az Oxfordi Klinikai Farmakológia és Kábítószerterápia tankönyvének anyagának sokszorosításáért.

SZERZŐI
Joseph Jonathan Lee háziorvos és doktori kutató az Oxfordi Egyetem Nuffield Általános Egészségügyi Tudományok Tanszékén.
Oliver van Hecke háziorvos és az NIHR Akadémiai Klinikai Tanára az Oxfordi Egyetem Nuffield Általános Egészségügyi Tudományok Tanszékén.
Nia Wyn Roberts információs szakember az Oxfordi Egyetem Nuffield Általános Egészségügyi Tudományok Tanszékén.

* 1 Nemzetközi Egység (NE) biológiai egyenértékű 25 nanogramm kolekalciferol vagy ergokalciferol; azaz 40 NE = 1 mikrogramm D-vitamin. Ez az a D-vitamin teljes mennyisége, amely 10 napon belül keskeny kalcium-lerakódást eredményez a standard rachitikus patkányok sugarainak és ulnáinak distális végeinek rachitikus metafízisében. [1]

KERESÉSI FELTÉTELEK
2020. április 4-én a Pubmed, a Google Scholar és a medRxiv szolgáltatásai között kerestünk bizonyítékokat a COVID-19-ben található anyagok, köztük a D-vitamin, számos felülvizsgálatára. A D-vitaminra a következő kifejezéseket vontuk be: D-vitamin * VAG vit d * VAGY kolekalciferol koronavírus, SARS-Cov-2, 2019-NCov és COVID-19; és szélesebb körű keresési kifejezések D-vitamin * VAG vit d * VAGY kolekalciferol ÉS hörghurut VAGY nátha VAGY influenza VAGY tüdőgyulladás VAGY SARS VAGY MERS VAGY súlyos légúti fertőzések VAGY akut légúti fertőzések VAGY „Légzőrendszeri fertőzések” [Mesh]. Megkerestük a clintrials.gov webhelyet is a D-vitamin regisztrált vizsgálatai után a COVID-19-ben, 2020.04.23-án. Ezenkívül áttekintést készítettünk a témában létező szakirodalomról. Elbeszélő összefoglalót adunk a jelenlegi irodalomról.

HIVATKOZÁSOK

TOVÁBBI VÉLEMÉNYEK:
A NICE 2020. június 29-én közzétette a COVID-19 D-vitamin bizonyítékainak gyors áttekintését. Itt található.
A SACN frissítést tett közzé a D-vitamin és az akut légúti fertőzések felülvizsgálatáról 2020. június 11-én. Itt található.