Éhség az elhízás kezelésére

Az éhséggel járó komplex molekuláris jelek megértése jobb elhízás elleni gyógyszereket eredményez?

Jyoti Madhusoodanan, a C&EN szakembere
HIRDETÉS

kezelésére

A chipek, a sütik és más magas kalóriatartalmú snackek táplálják a táguló derékvonalak tetemes problémát jelentenek. Az Egészségügyi Világszervezet az elhízást globális egészségügyi járványnak nevezte 2003-ban. 2015-től az Egyesült Államokban a felnőttek egyharmada elhízott, további egyharmada pedig túlsúlyos. Amint az elhízás aránya szárnyal, úgy nőnek a kapcsolódó egészségügyi problémák, mint például a cukorbetegség, a szívbetegségek és még sok más. Ilyen arányú járvány miatt a kutatók régóta keresnek egyszerűbb gyógymódokat - palackozhatóakat.

Korai súlycsökkentő gyógyszereket, amelyek olyan molekulákat használtak, mint a dinitrofenol és a szibutramin, veszélyes mellékhatásaik miatt később visszavonták. Néhány évvel ezelőttig az egyetlen elhízás elleni gyógyszer, amelyet mind az Egyesült Államokban, mind Európában engedélyeztek, az orlisztát volt, egy molekula, amely blokkolja a bél tápanyag felszívódását, de kevéssé csökkenti az étvágyat.

De ez változik. Két súlyt és étvágyat szabályozó kulcsfontosságú hormon - a leptin és a ghrelin - felfedezése az 1990-es években felvillanyozta a kutatókat az elhízás elleni gyógyszerekre. Bár az ezeket a molekulákat megcélzó gyógyszerek kevés klinikai sikert arattak, felfedezésük utat nyitott a vágyainkat irányító komplex mechanizmusok és a test reagálásának az ételekre való jobb megértéséhez.

"Néhány évvel ezelőtt valóban nem voltak gyógyszerek az elhízás kezelésére" - mondja Gregory J. Morton, a Washingtoni Egyetem munkatársa. "Most van egy bizonyos életképes kezelések sora, amelyek részben a központi idegrendszeren keresztül hatnak - itt az alaptudományok nagy része kezd némi jutalmat aratni." Amellett, hogy a központi idegrendszerre (CNS) keressék a célpontokat, a kutatók olyan gyógyszerek kombinációit is tesztelik, amelyek nemcsak egy biokémiai útvonalat érnek el, és így hatékonyan szabályozhatják az elhízást.

Éhséghormonok keresése

1994-ben Jeffrey M. Friedman, a Rockefeller Egyetem felfedezte a leptint, a zsírsejtek által kiválasztott hormont, amely az agyban elfojtja az étkezést, és féken tartja a súlygyarapodást. A leptin gént nélkülöző egerek súlyosan túlsúlyosak és nem tudják abbahagyni az evést. Amikor a normális állatok (vagy emberek) fogynak, a leptin szintje csökken, ahogy a zsírsejtek eltűnnek, így az egyének éhesebbé válnak, ami gyakran ismét súlygyarapodáshoz vezet.

A leptin napok és hetek alatt hat. De mitől vagyunk éhesek az ebédre pusztán a reggeli után, amikor a két étkezés között nem vesztettünk el jelentős zsírtartalékot?

Hat évvel a leptin felfedezése után a Kurume Egyetem Masayasu Kojima által vezetett kutatók találtak nyomot: az úgynevezett éhséghormont, a grelint. Kojima és más kutatók munkájából kiderült, hogy a ghrelin a gyomor által kiválasztott peptid, amely az étkezések előtt megpattan és a véráramon keresztül az agyba jut. Ott többek között a hipotalamuszon hat az étvágy fokozása érdekében, és kiváltja az éhséggel kapcsolatos neurotranszmitter felszabadulást. A Ghrelin volt „az étvágy- és étkezési beavatkozási jel régóta keresett közvetítője” - mondja David E. Cummings, a Washingtoni Egyetem munkatársa, aki a korai munkák egy részét a grelinnel kapcsolatosan végezte.

A mai napig a ghrelin az egyetlen ismert étvágy-stimuláló hormon; más molekulák jóllakottságot jeleznek vagy elnyomják az étvágyat. Számos tanulmány bebizonyította drámai hatásait: A ghrelin hiányában szenvedő állatok kevesebbet esznek és ellenállnak az étrend által kiváltott súlygyarapodásnak, az emberek és az állatok pedig, akik dózisban kapnak ghrelin-t, többet esznek és összegyűlik a font. A Prader – Willi szindróma nevű emberi genetikai állapot növeli a ghrelin szintet, és ellenőrizetlen étkezést és elhízást okozhat a gyermekeknél.

A Ghrelin erőteljes hatása a ghrelin-blokkoló molekulákkal kapcsolatos kutatások sokaságához vezetett, amelyek új utat jelentenek a lehetséges elhízás elleni gyógyszerek felé. Ám az állatkísérletek során, még akkor is, ha a ghrelin antagonistákat biztonságosnak találták és képesek blokkolni a hormon aktivitását, nem sikerült kezelniük az elhízást. "Senki sem tervezett olyan ghrelin receptor antagonistát, amely valóban elnyomja az etetési viselkedést" - mondja Roy G. Smith, a floridai Scripps Kutató Intézet.

A leptin és a ghrelin mellett más tényezőket is felfedeztek, amelyek szabályozzák az etetési magatartást, az évtizedek során, néhányat már az 1970-es években. A gyomor fehérjeszenzorai a nyúlást, a nyomást és a térfogatot megváltoztatják, amikor az étel belép a szervbe, teltségérzetet keltve. A bél endokrin sejtjei rengeteg szignálhormont szabadítanak fel, ha étellel találkoznak, beleértve a glukagonszerű peptidet (GLP-1), az YY peptidet és az oxyntomodulint. "Mindezeket a peptidhormonokat az elhízás kezelésének potenciális gyógyszercéljainak tekintik" - mondja Cummings.

De a specifikus peptidhormonokat szem előtt tartó gyógyszerek részben kudarcot vallottak, mivel az ételekre adott válaszaink meglepően összetettek. Az evés iránti törekvés hatalmas; évezredek alatt arra ösztönözte az embereket és az állatokat - ragadozó és zsákmány egyaránt -, hogy a biztonságos menedékhelyeken túl vadászatra és takarmányozásra vállalkozzanak. E kockázatos magatartás ösztönzése érdekében az éhséget és a jóllakottságot kiváltó bél- és agyjelek közül sok olyan bonyolultan kapcsolódik a motivátorokhoz, mint a stressz, a félelem és a jutalomkeresés. Az étkezés ellenőrzéséhez szinkronizáló hormonális, idegi és fizikai jelek többszörös, gyakran felesleges összefüggéseket hoznak létre a rövid távú étkezési magatartás és a hosszú távú testtömeg között.

Az időbeli eltolódások azt jelentik, hogy sok ember ma jutalomként eszik, a stressz visszaszorításáért vagy más jelekre reagálva. "Az emberi agy sokkal bonyolultabban reagál az ételre és az étvágy kontrolljára, mint a rágcsálók vagy a főemlősök agya" - mondja Olivia M. Farr, a Harvard Orvostudományi Kar. "Ahhoz, hogy az elhízás középpontjába kerüljünk, valóban meg kell vizsgálnunk az emberi agyat."

A legújabb tanulmányok azt mutatják, hogy a bélpeptidek, a hormonok, például a leptin és a ghrelin, valamint más jelek hogyan konvergálnak az agyban. A bélszekréció mellett a szokásos neurotranszmitterek, például a dopamin, a szerotonin és a noradrenalin is csípik az éhség és a jóllakottság érzését. És ezek a jelek több agyi régióban együttesen hatnak.

Farr, aki Christos S. Mantzoros Harvard laboratóriumában dolgozik, agyi képalkotó technikákkal tanulmányozza, hogy a különböző hormonok és ételek hogyan váltanak ki különféle válaszokat. Például Farr és munkatársai emberekben teszteltek egy leptin analógot, és megfigyelték, hogy az agy mely területei aktiválódtak (J. Clin. Endokrinol. Metab. 2014, DOI: 10.1210/jc.2014-2774). "Láttuk, hogy a leptin az emberi kéreg számos területén hat, nemcsak a hipotalamuszon." De elhízott embereknél előfordulhat, hogy a leptin nem képes megfelelően cselekedni ezekre a célokra. Ha képesek leszögezni ezeket a központi idegrendszeri utakat, és azonosítani azokat a gyógyszereket, amelyek specifikus idegsejt-csoportokat tudnak megcélozni, az új, hatékony terápiákhoz vezethet - írja a Washingtoni Egyetem Cummings.