Élelmiszerbevitel, anyagcsere és homeosztázis

Stephen C. Woods

1 Cincinnati Egyetem

Douglas S. Ramsay

2 Washingtoni Egyetem

Absztrakt

Ez a tiszteletadás Bart Hoebel előtt röviden áttekinti a következő témákat. Az anyagcsere folyamatok szorosan összefonódnak az étel bevitelével, valamint a kábítószer-fogyasztással. Ezen folyamatok bármelyikében bekövetkezett változások megfelelően adaptálhatók a környezethez, hogy kizárják a nagyobb zavarokat a homeosztatikusan szabályozott rendszerekben, de csak akkor, ha a környezet kiszámítható. A tanulás kritikus szerepet játszik ezeknek a folyamatoknak a speciális helyzetekhez való adaptálásában. A szabályozási kontextus kritikus szerepet játszik az anyagcsere és a táplálékbevitel kölcsönhatásában.

Táplálékbevitel

Mi szabályozza az ételbevitelt? Másképp fogalmazva: milyen tényezők vagy ingerek határozzák meg, hogy mikor következik be az étkezés, és milyen ingerek határozzák meg, hogy mikor fog véget érni, és mennyit ettek? Az ilyen kérdésekre adott válaszok létfontosságúak ahhoz, hogy megértsék az elhízás világszerte elterjedtségének etiológiáját és lehetséges kezelési módjait, és történelmileg azt hitték, hogy megtévesztően egyszerűek. A korai konceptualizációk kulcsfontosságúnak tartották a gyomrot. Amikor a gyomor üres volt, éhség következett be, és az egyén addig evett, amíg volt étel; és mivel az étel felhalmozódott a gyomorban, és étkezés közben feszültséget okozott, az éhség alábbhagyott, és a jóllakottság elhatalmasodott, ami végül az evés leállítását okozta. Azok a megfigyelések támogatták a koncepciót, mint például a nyílt gyomorszögeletű állatok folyamatos étkezése, amikor a bevitt táplálék kilép a testből és kizárja a gyomor jelentős feltöltődését [6]; és az olyan bariatrikus eljárások, mint a gyomorszalagok, amelyek lenyeléskor csökkentik a gyomor funkcionális térfogatát, legalább részben azon az előfeltevésen alapulnak, hogy a fennmaradó tasak szétfeszítése fontos a kevesebb étel elfogyasztásában [7].

Alternatív lehetőség, amelyet a laikusok többsége támogat, az, hogy az energiatárolás vagy az anyagcsere valamilyen összefüggése szabályozza az étkezés kezdetét és végét. Például Jean Mayer glükosztatikus hipotézise szerint a kritikus kontroll a ventrális hipotalamusz speciális szenzoros sejtjeinek glükóz metabolizmusának sebessége volt [8]. A glükóz tárolásának korlátozott kapacitásával az agysejtek az energiában gazdag glükózmolekulák folyamatos beáramlására támaszkodnak a vérből a sejtaktivitásuk vezérléséhez; ezért az alacsony vércukorszintet (hipoglikémia) elegendőnek tartották az éhségérzet kiváltásához és az evés kiváltásához. Ezzel összhangban a vércukorszintet csökkentő eljárások, például az inzulin beadása előidézik az étkezés kezdetét [9]. A kritikus inger azonban nem a vér glükózszintje, hanem egyes agysejtek képessége arra, hogy elegendő energiát nyerjenek a glükózból. Ezt olyan gyógyszerek adagolásával lehet kimutatni, mint a 2-dezoxi-glükóz (2DG), amelyek zavarják az agy intracelluláris glükóz metabolizmusát és táplálékot váltanak ki [10].

Bár kétségtelen, hogy az agyban a glükóz anyagcseréjének drasztikus csökkentése elegendő az étkezéshez, ez a kísérletileg kiváltott jelenség alig kapcsolódik a normális étkezéshez, mivel gyakorlatilag minden étkezés akkor kezdődik, amikor a vércukor és az agy glükóz metabolizmusa sokkal magasabb szinten van. Ennélfogva az inzulin vagy a 2DG hatására történő étkezést sürgősségi reagálásnak tekintik, ami egy létfontosságú reflex, amelyet aktiválni kell a hosszú távú túlélés fokozása érdekében [9]. Hasonlóképpen, a rendelkezésre álló glükózszint vagy a glükózfelhasználás emelkedése nem tekinthető a szaturáció fő szabályozójának a legtöbb folyamatban lévő étkezés során.

Agy és anyagcsere

Az utóbbi években kialakult kép az, hogy a hipotalamusz ezen területe általános energiaérzékelőnek tekinthető, amely integrálja az összes fő molekuláris energiaforrás anyagcseréjére (vagy potenciális anyagcseréjére) vonatkozó információkat [11, 17–19]. Bár ez a koncepció nem új [20, 21], talán újszerű az a felismerés, hogy a test legtöbb sejtjén közös energiaérzékeny enzimatikus rendszerek működnek, amelyek irányítják helyi aktivitásukat. Például, ha bőséges energia áll rendelkezésre a keringésből, a sejt képes erőfeszítéseket tenni a növekedés és a javítás érdekében, valamint elvégzi egyedi funkcióit. Ha az energia szűkös, a lényegtelen tevékenységek csillapodnak, és az energiát arra irányítják, hogy egyszerűen életben maradjon [11, 12].

Két molekulát azonosítottak, amelyek meghatározzák, hogy a sejtek metabolikus aktivitása növekedésre, fenntartásra vagy túlélésre irányul-e. Az AMP-aktivált protein-kináz (AMPK) aktivitása növekszik az energiaigény alatt (például hipoglikémia alatt), míg az emlősök által megcélzott rapamicin (mTOR) aktivitás nő az energiafelesleg során. A megemelkedett AMPK vagy az mTOR csökkenése lokálisan a ventrális hipotalamuszon belül növeli a táplálékfelvételt és fordítva, és az egyensúlyt a sejtek energiacseréje befolyásolja [11, 12].

Ételbevitel és a testzsír szabályozása

A testben tárolt zsír mennyiségét olyan hormonok jelzik az agynak, amelyek szekréciójának sebessége és a vér szintje arányos a raktározott zsírral [22, 23]. A legismertebb ilyen adipozitási jelek a leptin, amelyet a zsírsejtek választanak ki, és az inzulin, amelyet a hasnyálmirigy β-sejtjei választanak ki. Mindkét hormon a keringésből az agyba szállul, és mindegyikre specifikus receptorokat a ventrális hipotalamuszban, valamint az agy más részein található neuronok expresszálnak [22–24]. Ezért az agyi terület, amely érzékeny a helyi energiadús üzemanyagokra és anyagcseréjükre, érzékeny a molekulákra is, amelyek a test zsírtartalmát jelentik. A leptin és az inzulin növeli a hipotalamusz mTOR-ját és csökkenti az AMPK-t, és fordítva, ami csökkent táplálékfelvételhez és fogyáshoz vezet [11, 25, 26]. Meggyőző bizonyíték van arra, hogy maga a teljes testzsír szabályozott abban az értelemben, hogy amikor csökken, a homeosztatikus reflexek aktiválódnak a zsír normális helyreállításához, és ha megnövekszik, akkor ellenkező hatású reflexek aktiválódnak a fogyás kiváltására. Ezek a folyamatok viszonylag stabil testtömeg-fenntartást jelentenek hosszú időközönként.

A táplálékfelvétel ellenőrzése

Az ételbevitel (vagyis az evés viselkedési cselekedete) nem szabályozott változó; az ételbevitel inkább effektor vagy válaszmechanizmus, amely toborozható vagy kikapcsolható a testzsír szabályozásában [27]. A testtömeget/zsírt szabályozó agyi áramköröknek több effektora van a parancsukra, beleértve a testmozgást/általános fizikai aktivitást és az egész test anyagcseréjét, valamint az étel bevitelét. Ha a testzsír magasabb vagy alacsonyabb a normálnál, akkor bármelyik effektor felvehető, a pontos folyamat (ok) más tevékenységektől és korlátoktól függően. Fontos szempont, hogy az élelmiszer-bevitel és más effektorok toborozhatók más szabályozott változók szolgálatában is. Az agy egyes sejtjeinek vércukorszintjét és glükóz-anyagcseréjét homeosztatikusan szabályozzák, és ahogy fentebb tárgyaltuk, amikor kísérletileg csökkentek, az evés kiváltódik [27, 28]. Ehhez hasonlóan a testhőmérséklet is homeosztatikusan szabályozott, és ha csökken, akkor fokozott fizikai aktivitást, perifériás vazokonstrikciót vagy az egész test anyagcseréjét veszik fel a normothermia védelmére [28, 29]. Átfedő és redundáns következményeik miatt az adott effektor aktiválása valószínűleg több szabályozott változót is befolyásol.

Összefoglalva, számos homeosztatikus reflex áll rendelkezésre a test bizonyos létfontosságú paramétereinek szigorú korlátok között történő fenntartására. Amikor ezeket a határokat egyik vagy másik irányban túllépik, a rendelkezésre álló reflexek egy részhalmazát toborozzák, a pontos effektorokat a környezeti és a belső viszonyoktól függően alkalmazzák [28]. Például, ha a glükóz metabolizmusa csökken, a kezdeti védekezés magában foglalhatja a katekolaminok vagy glükagon szekrécióját az akut glükóz szekréció növelése érdekében a májból; ha a hipoglikémia tartósabb, krónikusabban ható hormonok, például kortizol/kortikoszteron válhatnak ki. A fokozott étkezés toborozható, de a glükóz helyreállító képessége viszonylag lassú, és a rendelkezésre álló glükóz növelésének semmilyen előnye nem azonnali. Valójában a hipoglikémiával szembeni étkezést jobban lehet úgy tekinteni, mint amely kizárja a jövőbeli glükózhiányt, mint egy meglévő kijavítását [9, 30].

Ha a testtömeget elmozdítják a szokásos szintről, az első aktiváló hatás általában megváltoztatja az étkezés mennyiségét. Például azok a személyek, akik diétáztak és lefogytak, hajlamosak több ételt (általában nagyobb ételt) enni, amíg a súly helyre nem áll. Az anyagcsere vagy a testmozgás változása kevésbé előnyös stratégia, mivel más költségekkel jár, és befolyásolja az egyéb szabályozott paramétereket. Mindazonáltal, ha az egyén súlya meghaladja vagy meghaladja a súlyt, az agy arra törekszik, hogy fenntartsa (néha a súlynak meghatározott értéknek vagy beállási pontnak nevezik), és az étkezés bevitelének megfelelő megváltoztatása nem lehetséges, akkor az anyagcsere és/vagy a testmozgás megváltozik. effektorként toboroztak [31, 32]; és bár több időre lehet szükségük, mint a táplálékbevitel megváltoztatása, végül elvégzik a munkát.

Negatív visszacsatolás az előremenő vezérléssel szemben

Összefoglalva: a táplálékfelvételt befolyásolja a metabolikus aktivitás a hipotalamusz neuronjaiban és másutt; hormonok által, amelyek jelzik a test zsírtartalmát az agy számára; és más homeosztatikus szükségleti helyzetek, például az alacsony vércukorszint. Mindezek negatív visszajelzéseket jelentenek. Ha az agy anyagcseréje túl alacsony vagy túl magas, az evés hatással van; ha a testzsír túl alacsony vagy túl magas, az étkezés befolyásolja; ha a vércukorszint túl alacsony vagy túl magas, az étkezés befolyásolja; stb. Mindegyik példa arra, hogy az evés effektor, amelyet egy homeosztatikusan szabályozott változó kihívására adott válaszként toboroztak. Ez a felfogás azonban nem képes felfogni az evés fölötti domináns hatásokat; azaz ahelyett, hogy az étkezés reflex lenne a homeosztatikus zavar korrekciójára, inkább úgy tekintünk rá, mint a homeosztatikus zavarok megelőzésére és így kijátszására [27, 28, 33].

Az étkezés várakozó magatartásként

Amint máshol kifejtettük, rosszul alkalmazkodó, ha a vitális paraméterek változásaira és a korrekciós reflexek későbbi felvételére kell támaszkodnunk, mint elsődleges szabályozási módra [34]. Inkább, legalábbis viselkedési szinten, a szabályozás nagy része előrejelző, biztosítva, amire szükség lehet, mielőtt bármilyen szükséglet felmerülne. Ebben a megvilágításban az evés úgy tekinthető, mint a bőséges energiaigényű tápanyagok készlete a jövőbeni anyagcsere-szükségletek kielégítésére.

Ahelyett, hogy negatív visszacsatolással reagálna a homeosztatikus zavarokra, az effektor aktivitás kalibrálható a korábbi tapasztalatok alapján, és ezáltal megakadályozhatja a jelentős homeosztatikus eltérések bekövetkezését. Az étkezés tekintetében az étkezés nagysága, az étkezés gyakorisága és az étrend választása rendkívül rugalmas effektor mechanizmusok, amelyek a test adipozitásának, a vércukorszintnek, az agyi anyagcserének és más szabályozott változóknak a legjobb fenntartása érdekében állíthatók be. Például olyan korlátozások bevezetése, amelyek ideiglenesen korlátozzák az élelmiszerek elérhetőségét (például az ingyenes élelmiszer-hozzáférés helyett egyetlen napi időablakra váltanak, amikor élelmiszer áll rendelkezésre) drámai módon megnöveli az étkezés méretét, ami enyhíti a testzsír csökkenését [35, 36]. Ahhoz, hogy ez a megelőző stratégia hatékony lehessen, az állatok a múlt tapasztalatait felhasználják a környezeti kihívások pontos előrejelzésére annak érdekében, hogy a tényleges homeosztatikus zavarok előtt korrekciós vagy kompenzációs effektor aktivitás indulhasson el. A tanulás az adaptív mechanizmus, amely lehetővé teszi ezen effektor-változások ilyen irányítását. A megtanult jelek, mint például a napszak, a körülmények függőben lévő változását jelzik, így az effektor aktivitása megfelelően beállítható a helyzet igényeinek megfelelően.

Ennek az előremenő stratégiának fontos következményei vannak. A rendkívül rugalmas viselkedési effektor, például az étkezés, nagy kihívásokat jelenthet az anyagcserében. Például, ha a környezet azt diktálja, hogy az étel csak naponta egyszer áll rendelkezésre egyszerre, a testtömeg fenntartása érdekében az egyénnek változtatnia kell a viselkedésén, és minden nap csak egy nagyon nagy ételt kell elfogyasztania. Ebben a helyzetben az állat alkalmazkodik azzal, hogy megtanul olyan válaszokat adni, amelyek előre jelzik az élelem elérhetőségét, és ennek következtében növelik az emésztőrendszer hatékonyságát és kapacitását, korlátozva ezáltal annak hatását, hogy egyszerre annyi új energiát szívnak be a vérbe [33, 37].

Étkezés és drogfogyasztás

Bart Hoebel úttörőjeként néhány anyag, például a cukor fogyasztása sok tulajdonsággal rendelkezik a drogfüggőséggel együtt [5]. Fontos, hogy az étkezéshez hasonlóan a drogfogyasztás is komoly kihívásokat jelent a homeosztatikusan szabályozott változók előtt; azaz az effektorok aktiválásának megtanulása a szabályozott változók túlzott megzavarásának megakadályozása érdekében ugyanolyan releváns a kábítószer-fogyasztás szempontjából, mint a fogyasztás szempontjából. Az effektormechanizmusok alkalmazását a kábítószer-hatások okozta zavarok fokozatos csökkentésére olyan gyógyszer-tolerancia jellemzi, amely lehetővé teszi a drogfogyasztás fokozódását. Azt állítottuk [28, 33, 34], hogy a tolerancia az ételek iránt is fejlődik, mivel az evés okozta fiziológiai zavarokat a tanulás által lehetővé tett kontrollált effektorok jól szinkronizált aktiválásával lehet enyhíteni. Fontos következménye, hogy az erősen kondicionált egyének, akár toleránsak, akár drogfüggők, akár extrém étkezési ütemterv szerint edzettek, kiszolgáltatottak az anyagcsere-baleseteknek. Várakozó válaszok adása, de a várt gyógyszer vagy étel be nem jutása elvonási tüneteket okoz, és fokozódó függőségi spirálhoz vezethet mind a várakozó válaszoktól, mind a gyógyszer/étel hatásaitól [28, 38].

Köszönetnyilvánítás

Hálásan köszönjük a pénteki kikötői laboratóriumok Helen Riaboff Whiteley Központját, amely ideális környezetet biztosított a cikk megírásához. Részben az NIH DK 067550 és DA 023484 támogatásai támogatják.