Elhízás a diagnózisnál és a prosztatarák prognózisa és kiújulásának kockázata radikális prosztatektómiával végzett elsődleges kezelést követően

Absztrakt

Háttér: A diagnózis során az elhízás és a prosztatarák előrehaladásának összefüggése bizonytalan. Ennek a tanulmánynak a célja a testtömeg-index (BMI; 18,5–2) és a diagnosztizált prognosztikai kockázat kapcsolatának vizsgálata volt, összehasonlította a diagnosztikai biopsziánál értékelt prognosztikai kockázat és a műtéten értékelt patológiás kockázat közötti összhangot a BMI-kategóriák között, és megvizsgálta az elhízás közötti összefüggést valamint a prosztatarák kiújulása és minden okból bekövetkező halál.

Mód: Megvizsgáltuk a CaPSURE-be beiratkozott férfiakat, akik 1995 és 2017 között radikális prosztatektómián estek át. A hiányzó adatok kezelésére több imputációs módszert alkalmaztak, és a teljes esetleírásokkal együtt beszámoltak róla.

Eredmények: A résztvevőket (n = 5 200) 4,5 év mediánnal követték; 685-en tapasztalták megismétlődésüket. Az elhízás magasabb prognosztikai kockázattal járt a diagnózis felállításakor (ORobese = 1,5; ORnagyon elhízott = 1,7) és a betegség felfelé történő átsorolásával a biopszia és a műtét között, amelyet a tumor stádiumának változása vezetett (ORobese = 1,3; ORnagyon elhízott = 1,6). Megállapítottuk, hogy összefüggés van a BMI és a kiújulás között a betegség súlyosságának kiigazításával diagnosztikai tényezők alkalmazásával (HRvery obese = 1,7); ez az összefüggés eltűnt, amikor a műtét során kapott betegség súlyossági tényezőihez igazították.

Következtetések: Eredményeink arra utalnak, hogy a maradék zavaró tényezők részben magyarázhatják az elhízás prosztatarák előrehaladására gyakorolt hatásának ellentmondó bizonyítékait. A T-stádium értékelése digitális rektális vizsgálaton keresztül bonyolultabb lehet nagyobb férfiaknál, ami befolyásolhatja a klinikai kezelési döntéseket. A minden okból eredő halálozással való szoros összefüggés azt mutatja, hogy a BMI a diagnózis felállításakor még javíthatja az általános túlélést.

Hatás: A nagyobb BMI-vel rendelkező betegek hajlamosak a fejlettebb betegségre a diagnózis felállításakor, és valószínűbb, hogy a diagnózis során alulbecsülik a tumor stádiumukat.

Bevezetés

A prosztatarák biológiájában betöltött szerep mellett az adipozitás közvetlenül befolyásolhatja a klinikai szűrés és a kockázatértékelés hatékonyságát a populációra alkalmazott standard kritériumok alkalmazásával. Nevezetesen az elhízás esetén bekövetkező fizikai vértérfogat és a prosztata mirigy méretének növekedése hígíthatja a prosztata-specifikus antigén (PSA) szintjét, és csökkentheti annak valószínűségét, hogy biopszián kis tumorokat találjanak (6, 15, 16). Ezenkívül a gondos digitális végbélvizsgálat nehezebb lehet elhízott betegeknél. Ennek eredményeként, az információ megszerzésének mechanizmusa miatt (azaz fizikai vizsgálat és tűbiopszia segítségével diagnosztikai körülmények között, szemben a műtéti eltávolítással és a teljes prosztata mirigy későbbi kóros értékelésével) a klinikai értékelés alábecsülheti a betegség valódi súlyosságát, különösen az elhízottak körében a normál testsúlyú férfiakkal szemben, elhízott férfiak alult kezeléséhez és a prosztatarák progressziójának vagy halálának kockázatának megfigyelt növekedéséhez vezet (17–21).

Anyagok és metódusok

Dizájnt tanulni

A projekt adatait a CaPSURE-tól (22, 23) szereztük be. A CaPSURE egy longitudinális megfigyelési nyilvántartás, amely 15 310 férfit tartalmaz, akiknél biopsziával igazolt prosztata adenokarcinóma diagnosztizált. A résztvevőket a részt vevő urológusok toborozták az Egyesült Államok 43 tudományos és közösségi alapú urológiai gyakorlatába 1995 és 2018 között. A klinikai jellemzőkre vonatkozó adatok, beleértve a prognosztikai és kóros tényezőket (stádium, Gleason-pontszám, PSA stb.), Kezelések és kiújulásról a részt vevő urológusok számoltak be. Az intézményi felülvizsgálati bizottság (IRB) jóváhagyását követően minden résztvevő írásos tájékozott beleegyezést adott. A vizsgálatot a Belmont-jelentés és az Egyesült Államok általános szabálya szerint végezték helyi IRB felügyelet mellett. A betegeket halálig vagy a vizsgálatból való kivonulásig követték. A tanulmány további részleteit korábban közöltük (22, 23).

A 15 310 CaPSURE résztvevő közül kizártuk azokat, akik 9 hónapon belül nem részesültek elsődleges kezelésben (n = 1128), és azokat a betegeket, akiket 1995 előtt diagnosztizáltak (n = 2369). Kizártuk továbbá azokat a betegeket, akiknél radikális prosztatektómia nem volt elsődleges kezelés (n = 6590), és azokat, akiknél áttétet diagnosztizáltak (n = 7). Az alulsúlyos személyek jól dokumentált egyensúlyhiánya miatt mind a betegség, mind a halálozási kockázat szempontjából a 2-es BMI (alsúlyú) résztvevőket szintén kizárták ebből az elemzésből (n = 16), ahelyett, hogy a normál súlykategóriába sorolták volna (24, 25). . Ez összesen 5 200 CaPSURE résztvevőt hagyott maga után, akik megfeleltek a felvételi kritériumoknak (1. ábra); 3230 (62%) teljes nyilvántartással rendelkezik. A fennmaradó 1 970 (38%) hiányzó adatokkal rendelkezett legalább egy érdeklődésre számot tartó változóról, ezek többségének hiányzó BMI-jével (n = 1,353; lásd a Hiányzó adatok részt).

A CaPSURE kohortból származó prosztatarákban szenvedő férfiak bevonását bemutató betegábrák. BMI, testtömeg-index; CaPSURE, a prosztata stratégiai urológiai kutatási rákja; RP, radikális prosztatektómia.

Elhízási intézkedések

A BMI kiszámításához a diagnózis során kitöltött kiindulási kérdőívből saját maguk által megadott magasságot és súlyt használtunk. A BMI-t normál testsúly (18,5–2), túlsúlyos (25–2), elhízott (30–2) és nagyon elhízott (≥35 kg/m 2; ref. 26) kategóriába sorolták. Megvizsgáltuk az elhízást mint bináris változót is (≥30 kg/m 2).

Kimeneti intézkedések

A betegség súlyosságát a diagnózis felállításakor egy jól validált eszköz, a prosztatarák kockázatának felmérése (CAPRA) segítségével határozták meg, alacsony (0–2), köztes (3–5) vagy magas pontszámú (≥6; refs) kategóriába sorolva. 27–30). A CAPRA az életkort, a stádiumot, a PSA-t, a Gleason-pontszámot és a pozitív biopsziás magok százalékát használja a prognosztikai kockázat előrejelzéséhez. A betegség kockázatának felfelé történő átsorolását a diagnosztikai és műtéti értékek közötti növekedésként határozták meg vagy a Gleason-pontszám (változás 2-ről), vagy a nonobese csoportra (18,5-ről 2-re). A többváltozós elemzések kovariátjait eleve meghatározták, és magukban foglalták a diagnózis korát, a fajt, a dohányzási állapotot (a diagnózis felállításakor jelentették), a sebészeti megközelítést (nyitott, robotikus, egyéb), a társbetegségeket, a PSA-t (log-transzformált folyamatos) és a prognosztikai tényezőket (Gleason-pontszám)., T-stádium, N-stádium) diagnosztikai vagy műtéti értékelés alapján nyertek (32, 35–37). A finomszürke modellek alkalmasak voltak arra is, hogy felmérjék a versengő események iránti érzékenységet a kiújulás modellezésénél. Az arányos veszélyek feltételezését grafikusan vizsgáltuk log-mínusz-log grafikonok felhasználásával és statisztikailag a Schoenfeld-teszt alkalmazásával. Az elemzést a Stata 15.1 változatában végeztük.

Hiányzó adatok

A BMI-adatok 1353 (26%) résztvevő esetében hiányoztak. Az elsődleges prediktorunkon (BMI) hiányzó adatok magas gyakorisága miatt a hiányzó adatok kezeléséhez több imputációt választottunk. Többszörös imputáció feltételezi, hogy véletlenszerűen hiányoznak az adatok. Annak felmérésére, hogy nem megfigyelt BMI-adatok hiányoznak-e véletlenszerűen (ami azt sugallja, hogy a többszörös imputáció nem lenne megfelelő), a diagnózis dátumánál vagy annak közelében az egyik helyszínen lévő orvosi nyilvántartás adataiból levontuk a magasság és a súly értékeit a hiányzó nyilvántartásokból. saját maga által bejelentett BMI (1. ábra). Ezen adatok felhasználásával összehasonlítottuk a helyreállított (vagyis az önjelentésnél hiányzó) BMI-értékek megoszlását a jelentett BMI-eloszlással. Az eredmények szerint valószínű adatok hiányoztak véletlenszerűen (S1. Kiegészítő táblázat).

Ezután két módszert alkalmaztunk a nem megfigyelt adatok kezelésére. Először egy teljes esetanalízist alkalmaztunk, kizárva az elemzésből azokat a személyeket, akiknek hiányos adatai voltak (38). Másodszor, több imputációt hajtottunk végre láncolt egyenleteken keresztül a Stata láncolt parancsával, azzal a feltevéssel, hogy véletlenszerűen hiányoznak az adatok (39). A többes imputálás a láncolt egyenleteken keresztül egy többlépcsős folyamat, amely először n (itt, 50) teljes elfogadható adatsort generál becslés (és újbóli becslés) felhasználásával. Ezután az elemzéseket minden egyes imputált adathalmazon lefuttatjuk, és az eredményeket Rubin-szabályok (40) segítségével egyesítjük. Az imputációs modellünk tartalmazta a teljesen megfigyelt változókat (életkor a diagnózishoz, faj, műtéti megközelítés, halál, idő a műtéttől a kiújulásig, az idő a műtéttől a halálig, az intézmény típusát kezelték, és a CaPSURE helyét), valamint a hiányos értékekkel rendelkező változókat ( BMI; a betegek dohányzása, családi és biztosítási állapota, iskolai végzettsége és jövedelme; PSA a diagnózis felállításakor; teljes Gleason-pontszám, T-stádium és N-stádium biopszián és műtéten; CAPRA; dohányzási állapot; extracapsularis extenzió jelenléte, pozitív műtéti peremek és a szemhólyag érintettsége a radikális prosztatektómiánál). A teljes értékek számát, valamint a hiányos változók hiányzó és imputált értékeit az S2 kiegészítő táblázat mutatja.

Eredmények

Az 5200 CaPSURE résztvevő közül, akik megfeleltek a felvételi kritériumoknak, 3230 volt teljes eset; a legtöbb hiányos nyilvántartást hiányosnak tekintették hiányzó BMI-adatok miatt (n = 1 353), és ezt követően kizárták a teljes esetanalízisből. A fennmaradó 617 rekordból hiányoztak az adatok legalább egy változó esetében, amelyet legalább egy modellben használtak, és ezért csak a teljes esettanulmányok közül kerültek ki.

A betegek kiindulási és klinikai jellemzőit az 1. táblázat mutatja be BMI kategóriák szerint. Összességében a betegeket átlagosan 4,5 évig (IQR: 2,1–8,3) követték nyomon radikális prosztatektómia után. 685 beteg volt dokumentáltan kiújulva, medián 1,8 év (IQR: 1,0–3,5) poszt-radikális prosztatektómia. A legtöbb páciens megemelkedett PSA-értékkel radikális poszt-radikális prosztatektómia során (n = 510) fordult elő, nem pedig másodlagos kezelésre (n = 175). Összesen 671 halálesetet figyeltek meg a követési periódus alatt, átlagosan 8,6 éves (IQR: 5,1–11,6) poszt-radikális prosztatektómia.

Radikális prosztatektómián átesett 5200 CaPSURE-beteg kiindulási beteg- és klinikai jellemzői

Klinikai bemutatás és átsorolás a biopsziától a műtétig

A BMI és a klinikai betegség súlyossága közötti összefüggés korrigált imputációs elemzése azt mutatta, hogy az elhízott (ORobese = 1,5; 95% CI, 1,2–1,8) és a nagyon elhízott (ORnagyon elhízott = 1,7; 95% CI, 1,2–2,3) betegek nagyobb valószínűséggel magasabb a CAPRA pontszám a diagnózis felállításakor, a normál testsúlyú társaikkal összehasonlítva (2. táblázat). Az asszociáció akkor is fennmaradt, amikor dichotomizáltuk az elhízást (ORBMI ≥30 = 1,4; 95% CI: 1,2–1,6). A teljes esetelemzés eredményei hasonlóak voltak (2. táblázat).

A BMI és a klinikai betegség súlyossága (CAPRA) közötti összefüggés rendes logisztikai regressziójának eredményei a diagnózis idején az imputált és teljes esetadatok között

A BMI és a betegség státuszának felfelé történő átsorolásának esélye a klinikai és a műtéti értékelés között az imputált és teljes esetadatok között

Ismétlődés és minden okot okozó halálozás

Amikor a diagnosztikai biopsziától származó prognosztikai kockázati intézkedéseket alkalmaztuk a betegség súlyosságának kiigazítására a BMI és a különféle eredmények közötti összefüggés értékelésére, találtunk néhány bizonyítékot arra, hogy az nagyon elhízott (≥35 kg/m 2) betegeknél nagyobb a visszatérés kockázata (HRvery elhízott) = 1,7; 95% CI, 1,1–2,5; P-trend = 0,066) és minden okból bekövetkező halálozás (HRnagyon elhízott = 1,7; 95% CI, 1,1–2,7; P-trend = 0,001) az imputált elemzésben (4. táblázat) . Az asszociációk megmaradtak, amikor a BMI dichotomizált változatát használtuk (ORBMI ≥30; megismétlődés = 1,2; 95% CI, 1,0–1,5; ORBMI ≥30; mortalitás = 1,5; 95% CI, 1,2–1,8). Hasonló eredményeket figyeltünk meg a teljes esetanalízis során (4. táblázat).

A BMI és a prosztatarák kimenetele közötti összefüggés klinikai és műtéti értékelések felhasználásával az imputált és teljes esetadatok között

Amikor a műtétből származó kóros kockázati tényezők (és nem a diagnosztikai biopszia prognosztikai kockázata) alapján kiigazítottuk a betegség súlyosságát, a BMI és a kiújulás közötti összefüggések pozitívak voltak, de már nem statisztikailag szignifikánsak, még a legelhízottabb betegeknél sem (HRvery obes = 1,3; 95 % CI, 0,9, 2,0; P-trend = 0,495). Ezt a BMI dichotomizált változatának alkalmazásával is megfigyelték (HRBMI ≥30 = 1,2; 95% CI, 0,9–1,4). Az elhízás és az összes okból bekövetkező halálozás közötti összefüggés megmaradt a műtéti prognosztikai kockázati tényezők kiigazítása után, mind a kategorikus (nagyon elhízott = 1,7; 95% CI, 1,1–2,6; P-trend = 0,0012), mind a bináris (HRBMI ≥30 = 1,5); 95% CI, 1,2–1,8) a BMI változatai. A teljes esettanulmányban bizonyíték volt a BMI és a minden okot okozó mortalitás közötti általános összefüggésre (P-trend = 0,008), bár egyetlen BMI-kategórián belül sem volt statisztikailag szignifikáns összefüggés (HRoverweight = 0,8; 95% CI, 0,6–1,1; HRobese = 1,2; 95% CI, 0,8–1,6; HRnagyon elhízott = 1,5; 95% CI, 0,9–2,5); a BMI bináris változata azonban megragadta ezt az összefüggést (HRBMI ≥30 = 1,4; 95% CI, 1,1–1,8). A többi megállapítás hasonló volt a teljes esetanalízis során (4. táblázat).

Továbbá fontolóra vettük a kiigazítást a pozitív műtéti margók jelenlétére nézve, de a becslésekben nem észleltünk érdemi változást. Továbbá elemeztük a BMI-t a diagnózis időpontjában és a prosztatarák megismétlődése közötti összefüggést, a Fine-Grey modellek illesztésével, figyelembe véve a versengő kockázatokat (azaz a halált), és az eredmények nem különböztek lényegesen az egyszerű rétegzett Cox-modellünktől (adatok nem látható).

Vita

Ebben a jelentésben megkíséreltük tisztázni az irodalomban látható nyilvánvaló eltéréseket a BMI és a prosztatarák megismétlődése közötti összefüggésben. Habár találhatunk ellenpéldákat, a betegség súlyosságának mértékét igazító modelljeink eredményei a diagnosztikai biopsziából származó prognosztikai kockázati tényezők felhasználásával összhangban vannak az irodalom nagy részével, amely a diagnosztikai biopsziából származó kovariált adatokat is felhasználta, ami arra utal, hogy a diagnózis során a BMI függetlenül kapcsolódik egy a megismétlődés fokozott kockázata (41–45). Ezután, amikor ehelyett a műtéttől származó kóros kockázati intézkedéseket alkalmaztunk a betegség súlyosságának kiigazításához, nem figyeltünk meg összefüggést, összhangban az irodalom két olyan jelentésével, amelyek szintén igazodtak a műtéti intézkedésekhez (46, 47). Egy nemrégiben készült jelentés ellentmond ennek a megállapításnak, a szigorúbb recidíva definícióval (PSA> 0,2 ng/ml 2 egymást követő látogatáson; 48. hivatkozás). Összességében ezek az eredmények alátámasztják azt a következtetést, hogy a BMI-t a prosztatarák megismétlődésével összefüggésben vizsgáló tanulmányokban maradhat zavaró, ha az elemzések a diagnosztikai biopszián keresztül értékelt prognosztikai tényezőkhöz (pl. Stádium és pontszám) igazodnak, szemben a patológiás stádium és a műtét által értékelt pontszámmal. Ez megmagyarázhatja az irodalom nyilvánvaló eltéréseit is.

A BMI és a betegség felfelé történő átsorolása közötti összefüggés elemzése az elhízott férfiak fokozott kockázatát mutatta át az átsorolásban. Úgy tűnik, hogy ezt az összefüggést a diagnosztikai biopszia és a patológia közötti T-stádium változása vezérli, amelyet a prosztata műtéti eltávolítása után határoztak meg. Ezek az eredmények összhangban vannak hipotézisünkkel, és arra utalnak, hogy a tumor stádiumának értékelése digitális rektális vizsgálattal nehezebb lehet - és egyes esetekben a képalkotás kevésbé ideális - nagyobb férfiaknál, ami befolyásolhatja a későbbi kezelés típusát és sürgősségét érintő klinikai döntéseket . Pontosabban, a T-stádium átsorolása az átsorolt elhízott és a nagyon elhízott férfiak 18% -ára, illetve 22% -ára a stádium változását eredményezte, amely valószínűleg befolyásolta volna a kezelési döntéseket (azaz a T1 vagy T2 átsorolva T3-ra vagy T4-re), összehasonlítva a normál testsúlyú férfiak mindössze 14% -ával.

Összességében azt figyeltük meg, hogy a nagyobb BMI-vel rendelkező betegek hajlamosak a fejlettebb betegségre a diagnózis idején, és valószínűbb, hogy a diagnosztikai biopsziánál a tumor stádiumát alábecsülik. Ezenkívül a BMI eredményei és a kiújulás kimenetele a betegség súlyosságához való alkalmazkodáshoz használt intézkedések típusától függően változott (diagnosztikai biopszia vs. műtéti patológia), ami segíthet elmagyarázni az irodalomban megfigyelt eltéréseket. Ezeknek a megállapításoknak fontos módszertani következményei vannak, amelyek arra utalnak, hogy a betegség súlyosságának műtéti intézkedései pontosabban rögzíthetik a valódi betegség állapotát, különösen az elhízott férfiak körében. Ezen megállapítások fontos klinikai vonatkozásai között szerepel az, hogy potenciálisan eltérő prognosztikai kockázati osztályozásokra és pontosabb szűrési módszerekre van szükség az elhízott férfiak számára, hogy a kezelési döntéseket a lehető legjobban tájékoztassák és elősegítsék a betegség korábbi felismerését.

A lehetséges összeférhetetlenség nyilvánosságra hozatala

Potenciális összeférhetetlenséget nem hoztak nyilvánosságra.

A szerzők közreműködése

Koncepció és tervezés: C. S. Langlais, S. A. Kenfield, J. M. Chan

Módszertan kidolgozása: C. S. Langlais, P. Carroll, J. M. Chan

Adatgyűjtés (biztosított állatok, megszerzett és kezelt betegek, biztosított létesítmények stb.): J. E. Cowan, J. M. Broering, P. Carroll

Az adatok elemzése és értelmezése (pl. Statisztikai elemzés, biostatisztika, számítási elemzés): C. Langlais, J. Neuhaus, S. A. Kenfield, E. L. Van Blarigan, M. R. Cooperberg, P. Carroll, J. M. Chan

A kézirat megírása, áttekintése és/vagy átdolgozása: C. Langlais, J. E. Cowan, J. Neuhaus, S. A. Kenfield, E. L. Van Blarigan, J. M. Broering, M. R. Cooperberg, P. Carroll, J. M. Chan

Adminisztratív, technikai vagy anyagi támogatás (azaz adatszolgáltatás vagy -rendezés, adatbázisok összeállítása): C.S. Langlais, P. Carroll

Tanulmányi felügyelet: J. M. Chan

Egyéb (adatkezelés): J. E. Cowan

Köszönetnyilvánítás

A szerzők köszönetet mondanak a CaPSURE résztvevőinek, akik lehetővé tették ezt a kutatást, és a kutatócsoportnak, akik szorgalmasan dolgoztak az adatok minőségének biztosításán. A szerzők ezúton is szeretnék köszönetet mondani azon sok kollégának, akik értékes visszajelzéseket nyújtottak a munka korai szakaszában, különösképpen Maria Glymournak, ScD-nek és Jacqueline Torresnek, PhD. És végül a szerzők köszönetet mondanak a T32 AG 049663 támogatás fő kutatóinak: Maria Glymour, ScD, Robert Hiatt, PhD, és Mary Haan, DrPH. C.S. Langlais-t az NIH/NIA támogatja (T32 AG 049663). J.M. Chant a Steven & Christine Burd-Safeway megkülönböztetett professzorok díja finanszírozza. S.A. Kenfieldet a Helen Diller családelnöke finanszírozza az urológiai rákos populációtudományban. E.L. Van Blarigant az NIH/NCI támogatja (K07CA197077). A CaPSURE-t az Egyesült Államok Védelmi Minisztériumának prosztatarák-kutatási programja finanszírozza (W81XWH-13-2-0074 és W81XWH-04-1-0850).

A cikk megjelenésének költségeit részben az oldaldíjak megfizetése fedezte. Ezért ezt a cikket a 18 U.S.C. Az 1734. § kizárólag ennek a ténynek a feltüntetésére.

Lábjegyzetek

Jegyzet: A cikk kiegészítő adatai elérhetők a Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention Online webhelyen (http://cebp.aacrjournals.org/).

Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2019; 28: 1917–25