Elhízás elleni gyógyszerek: áttekintés azok hatásáról és biztonságáról

Június Goo Kang

1 Endokrinológiai és anyagcsere osztály, Hallym Egyetem Szent Szív Kórház, Hallym Egyetem Orvostudományi Kar, Anyang, Korea.

Cheol-Young Park

2 Endokrinológiai és anyagcsere osztály, Kangbuk Samsung Kórház, Sungkyunkwan Egyetem Orvostudományi Kar, Szöul, Korea.

Absztrakt

Az elhízott emberek kezelésére vonatkozó jelenlegi ajánlások közé tartozik a fokozott fizikai aktivitás és a csökkentett kalóriabevitel. Ha a viselkedési megközelítés nem elegendő, farmakológiai kezelést javasolnak. Az elmúlt években számos gyógyszert hagytak jóvá az elhízás kezelésére; többségüket azonban hátrányos hatásuk miatt kivonták a piacról. Valójában az amfetamin, a rimonabant és a sibutramin engedélyét visszavonták a pszichiátriai rendellenességek és a nem halálos kimenetelű szívinfarktus vagy a stroke fokozott kockázata miatt. Még akkor is, ha az orlisztát nem olyan hatékony a testtömeg csökkentésében, mint más gyógyszerek, az orlisztát jelenleg az egyetlen rendelkezésre álló választás az elhízás kezelésére, a szív- és érrendszeri események biztonságossága, valamint a diabéteszes kontrollra gyakorolt pozitív hatása miatt. Remélhetőleg hatékonyabb és jobban tolerálható elhízás elleni gyógyszereket fejlesztenek ki az étvágyat célzó többféle mechanizmus és komplex fiziológiai rendszerek jobb megértése révén.

BEVEZETÉS

Az elhízás ma már globális probléma [1], és számos krónikus betegséghez kapcsolódik, beleértve az osteoarthritist, az obstruktív alvási apnoét, az epeköveket, a zsíros májbetegségeket, a reproduktív és a gyomor-bélrendszeri rákokat, a diszlipidémiát, a magas vérnyomást, a 2-es típusú cukorbetegséget, a szívelégtelenséget, a koszorúér betegségét, és a stroke [2,3]. Az életmód módosítása, mint például a diéta és a testmozgás, elengedhetetlen mind az elhízás megelőzése, mind kezelése szempontjából, és a gyógyszeres terápia fontolóra vehető, ha a beavatkozások hatástalanok azoknál az egyéneknél, akiknek testtömeg-indexe [BMI] ≥ 30 kg/m 2, vagy azoknak, akiknek BMI-je van. ≥27 kg/m 2, ha társbetegségek, például magas vérnyomás vagy 2-es típusú diabetes mellitus jelentkeznek [4]. Az elhízás elleni gyógyszerek azonban gyakori kiegészítői, mivel ezeknek a beavatkozásoknak korlátozott hosszú távú sikere van [5], és a súly visszanyerhető, amikor a kezelést abbahagyják.

Az évek során számos gyógyszert alkalmaztak az elhízás kezelésére. Az elhízás elleni gyógyszerek többségét azonban, amelyeket jóváhagytak és forgalomba hoztak, mára súlyos káros hatások miatt visszavonták. Az 1990-es években a fenfluramint és a dexfenfluramint kivonták a forgalomból a szívbillentyűk károsodása miatt [6]. 2000-ben az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) számos elhízás elleni gyógyszer - köztük a fentermin, a dietil-propion és a mazindol - forgalomba hozatalát javasolta kedvezőtlen kockázat-haszon arány miatt [7]. Az első szelektív CB1 receptor blokkoló, a rimonabant 56 országban volt elérhető 2006-tól, de az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) soha nem hagyta jóvá a pszichiátriai nemkívánatos események, köztük a depresszió, a szorongás és az öngyilkossági gondolatok fokozott kockázata miatt [8]. ]. Ezt követően a rimonabantot 2009-ben kivonták az európai piacról (1. táblázat).

Asztal 1

Az elhízás elleni gyógyszereket visszavonták

Módosítva: Powell és mtsai. Clin Pharmacol Ther 2011; 90: 40-51 [9] és Ioannides-Demos et al. Drug Saf 2006; 29: 277-302 [10].

A gyógyszer (rimonabant) egy jóváhagyott gyógyszer volt az európai piacon.

FDA, amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal.

A közelmúltban számos újabb hatóanyagot kipróbáltak, bár csak az orlisztátot és a sibutramint engedélyezték hosszú távú használatra. 2010 októberében az Egyesült Államok FDA 1997-es jóváhagyása után széles körben használt szibutramint kivonták a piacról, mivel fokozott kardiovaszkuláris eseményekkel és stroke-okkal volt összefüggésben [11], és csak az orlisztát hagyta meg (2. táblázat). Nemrég, 2011 februárjában az Egyesült Államok FDA elutasította a Contrave néven forgalmazott bupropion/naltrexon kombináció jóváhagyását a lehetséges kardiovaszkuláris kockázatok miatt. Az újonnan kifejlesztett gyógyszerek hosszú távú biztonságosságát és hatékonyságát az elhízás kezelése során is értékelni kell, amely gyakran folyamatos kezelést igényel a fogyás elérése és fenntartása érdekében, bár az új elhízás elleni gyógyszerek jóváhagyásával foglalkozó szabályozó bizottság merevsége és az elhízás elleni terápia szabályozási irányelvei jelentős korlátot jelentenek a gyógyszerek kifejlesztésében. Ez a cikk az elhízás kezelésére rendelkezésre álló gyógyszerek hatásait és biztonságosságát tekinti át, beleértve a közelmúltban a piacról kivont számos gyógyszert, és számos újabb kezelést tárgyal.

2. táblázat

Általánosan alkalmazott elhízás elleni gyógyszerek

Módosítva: Vetter et al. Nat Rev Endocrinol 2010; 6: 578-88 [12].

a Li és munkatársai adatai. Ann Intern Med 2005; 142: 532-46 [13].

SZIMPATOMOMETIKUS KÁROK

Phentermine

Kombinált kezelések fejlesztése folyamatban van

Az elhízás elleni gyógyszerek kombinált kezelése kiábrándító eredményeket mutatott. A súlycsökkentés első fontos klinikai vizsgálata a gyógyszerek kombinálásával fentermint és fenfluramint használt, amint azt korábban említettük. A vizsgálat rendkívül jelentős súlycsökkenést mutatott. A fenfluramint azonban 1997. szeptember 15-én kivonták a piacról a szívbillentyűk károsodása miatt [6]. Az orlisztát és a sibutramin kombinált kezelése, amelyet csak hosszú távú használatra engedélyeztek, nem váltott ki további fogyást [53]. Mivel a jóváhagyott vagy a jóváhagyáshoz közel állónak tűnő egyetlen hatóanyagú gyógyszerek egyike sem tudta folyamatosan elérni a testtömeg körülbelül 10% -át meghaladó súlycsökkenést [54], a létező gyógyszerek számos más kombinációja jelenleg fejlesztés alatt áll, és az elhízás kezelésének következő terápiás lehetősége lehet.

A Qnexa (Vivus Pharmaceuticals, Mountain View, CA, USA), az alacsony dózisú fentermin és az antiepileptikus szer topiramát kombinációja, nemrégiben bizonyítottan hatékony az elhízás hosszú távú kezelésében, bár a topiramát továbbra is engedély nélküli az elhízás szempontjából. Ennek a kombinált gyógyszernek az elhízás kezelésének hatékonyságát és biztonságosságát nemrég értékelték 3 3. fázisú vizsgálatban (EQUATE, EQUIP, CONQUER) [55,56] több mint 4500 elhízott betegnél, és az Egyesült Államok FDA elismerte a súlycsökkentés hatását. 2010 októberében azonban az FDA nem hagyta jóvá a Qnexát, és további bizonyítékokat kért arról, hogy az emelkedett pulzusszám nem növeli a kardiovaszkuláris kockázatot. Ezenkívül a Vivus Pharmaceuticals aggályait fejezte ki a gyógyszer teratogén potenciálja miatt. 2011 januárjában az ügynökség bejelentette, hogy az FDA további információkat kért a teratogenitással kapcsolatban, és az FDA endokrinológiai és metabolikus gyógyszerekkel foglalkozó tanácsadó bizottságának a tervek szerint 2012 februárjában felül kell vizsgálnia az NDA-t a Qnexa számára az elhízás kezelésére. A vállalat 2011 októberében újból benyújtotta az NDA-t. A Qnexa forgalmazásának jóváhagyása az Egyesült Államokban és az FDA 2011 novemberében elfogadta az NDA felülvizsgálatát. Az FDA által a Qnexa NDA felülvizsgálatának teljes dátuma 2012. április.

A Contrave (Orexigen Pharmaceuticals, La Jolla, Kalifornia, USA) a naltrexon nyújtott felszabadulású (SR) és a bupropion SR fix dózisú kombinációja. A bupropion, egy dopamin és norepinefrin újrafelvétel gátlója jóváhagyott depresszió és dohányzásról való leszokás esetén, és szerény fogyást mutatott. Az opioid-függőség és az alkoholizmus kezelésére jóváhagyott naltrekson nem jár súlycsökkenéssel. A bupropionnal és a naltrexonnal való kombináció azonban szinergikus hatást eredményez a súlykontrollra, bár a mechanizmus, amellyel a naltrexon/bupropion kombináció súlycsökkenést vált ki, nem teljesen ismert. Számos 3. fázisú vizsgálat (COR, COR-BMOD és COR-Diabetes) fejeződött be, hogy értékeljék ezt a kombinációt mind cukorbeteg, mind nem cukorbeteg elhízott betegeknél [57-59].

3. táblázat

A jelenleg vizsgált monoterápiák és kombinált terápiák