Elhízás és rákkockázat: Legutóbbi áttekintés és bizonyíték

Karen Basen-Engquist

Texasi Egyetem MD Anderson Rákközpont, 1330-as egység, P.O. Box 301439, Houston 77230-1439, USA

Maria Chang

Texasi Egyetem MD Anderson Rákközpont, 1330-as egység, P.O. Box 301439, Houston 77230-1439, USA

Texasi Egyetem Közegészségügyi Iskola, Houston 77230-1439, USA

Absztrakt

A túlsúly és az elhízás elterjedtsége világszerte növekszik, és egyre növekszik az elhízás és a rák közötti kapcsolatra vonatkozó bizonyíték. Az Egyesült Államokban évente körülbelül 85 000 új rákos eset kapcsolódik az elhízáshoz. A legújabb kutatások szerint a testtömeg-index 5 kg/m 2 -el nő, a rákos halálozás 10% -kal nő. Ezenkívül azok a betegek vizsgálata, akiknek súlygyarapodás miatt bariatrikus műtétet végeztek, a rák előfordulásának és halálozásának csökkenéséről számolnak be, különösen a nők esetében. A felülvizsgálat célja a legújabb kutatások frissítése, különös tekintettel az elhízás és a rák közötti kapcsolat epidemiológiai tanulmányaira. Ezenkívül röviden áttekintjük az elhízás és a rák közötti kapcsolat mögött álló feltételezett mechanizmusokat. A jövőbeli kutatások kiemelt prioritásai további munkát igényelnek az alapul szolgáló mechanizmusok iránt, és kísérleteket folytatnak az életmódbeli viselkedésváltozás és a súlycsökkentő beavatkozások rákra és köztes biomarkerekre gyakorolt hatásának vizsgálatára.

Bevezetés

Asztal 1

A rákok a testtömeg túlsúlyával kapcsolatosak nemek és bizonyítékok alapján

Férfi nő

Erős/meggyőző bizonyíték a megnövekedett rákkockázatra a túlsúly miatt	• Colorectalis rák	• Vastagbélrák a
	• Nyelőcső adenokarcinóma	• Endometrium rák
	• veserák	• Nyelőcső adenokarcinóma
	• Hasnyálmirigyrák	• Epehólyagrák
	• Pajzsmirigy rák	• veserák
	• Hasnyálmirigyrák a
	• Postmenopauzális emlőrák a b
Gyengébb/valószínűbb bizonyíték a megnövekedett rákkockázatra a túlsúly miatt	• Leukémia	• Leukémia
	• Malignus melanoma	• Pajzsmirigy rák
	• Myeloma multiplex	• Premenopauzális emlőrák (csak az ázsiai-csendes-óceáni népességcsoport) a b
	• Non-Hodgkin-limfóma	• Non-Hodgkin-limfóma
	• Rektális rák

Az Egyesült Államokban Polednak [8] elvonta azokat a relatív kockázatokat, amelyek az elhízott (BMI ≥30) és a normál testsúly (BMI 2) értékeket hasonlították össze mindkét nem esetében [10 •]. Minden 5 kg/m 2 -es növekedéssel 30% -kal nőtt az összes betegség okozta mortalitás és 10% -kal nőtt a rákos halálozás [10 •].

Az elhízás – rák kapcsolat alapját képező mechanizmusok

Az elhízás és a rákkockázatok közötti kapcsolat további meghatározása érdekében több tanulmány foglalkozik az elhízást és a rákot összekötő mechanizmusokkal. Az elhízás bonyolultsága és a sok lehetséges mechanizmus miatt, amelyek a rákos helyeken eltérőek lehetnek, számos patofiziológiai mechanizmust feltételeztek és teszteltek [21 •]. Az összes elhízható és rákos mechanizmus átfogó összefoglalása túlmutat ezen áttekintés keretein, de megtalálható a nemrég megjelent könyvben, amelyet Berger szerkesztett [22 ••]. Az ezen a területen elért haladás kiemelésére az elhízást és a karcinogenezist összekapcsoló népszerű és kialakuló mechanizmusok közelmúltbeli publikációira fogunk összpontosítani.

Egyre több bizonyíték áll rendelkezésre a nemi hormonok lehetséges hatásáról, valamint az elhízás és a rák kapcsolatáról, különös tekintettel a hormonfüggőnek tekintett rákokra, mint például az endometrium, emlő, méh, petefészek és prosztata rák [21 •, 22 ••]. A nemi szteroid hormonokat főleg a mellékvesék termelik, az endogén hormonok közé tartoznak az ösztrogének (E1-ösztron és E2-ösztradiol), az androgének (tesztoszteron, androszténdion, dihidrotesztoszteron és dehidroepiandroszteron), valamint a progesztogének (például a progeszteron) [22 ••] . Az ösztrogén például kötődik a receptorhoz (ER), aktiválva az intracelluláris jelátviteli utakat, amelyek a sejtosztódás stimulálásával elindítják a tumor progresszióját. Ezenkívül a zsírszövetből származó aromatáz felesleg még magasabb ösztradiolszinthez vezethet, amely nem kötődik, és további DNS-károsodást okoz. Végül az ösztrogének kölcsönhatásba lépnek az IGF-mel is, amely az apoptózis gátlásán keresztül elősegíti a tumor növekedését.

Az adipokinek, a zsírszövetből előállított hormonok szintén javasoltak az elhízás és a rák közötti lehetséges kapcsolatként [29]. A legismertebb adipokin a leptin; azonban adiponektint, rezisztint és visfatint is tanulmányoztak [21 •]. A leptin hormon közvetett módon elnyomja az étvágyat az α-melanocita stimuláló hormon megnövekedett szintje és a melanocortin receptorok megkötése révén [22 ••]. A vastagbél, a prosztata és az emlőrák összefüggésbe hozhatók a szérum leptin szintjének emelkedésével [30]. A leptin tumorgenezisre gyakorolt hatásának konzisztenciáját azonban különféle ráktípusok esetében még vizsgálják [22 ••]. Megállapították, hogy az adiponektin negatívan kapcsolódik a rák kockázatához az endometrium, az emlő, a vastagbél és a prosztatarák között [22 ••, 31]. A rezisztin és a visfatin hatását nem vizsgálták jól. Eddig az ellenállást csak kis tanulmányokban tárták fel. A rezisztin lehetséges mechanizmusai összefüggésben lehetnek a gyulladásos és angiogén útvonalakkal [22 ••]. A visfatint elsősorban in vitro vizsgálatok és II-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek körében tárják fel, mert utánozza az inzulin hatásait. Eddig a megnövekedett visfatin-szint és a rák közötti kapcsolatot csak vastagbélrákos betegeknél figyelték meg [22 ••].

Nemrégiben Roberts és munkatársai [21 •] új perspektívát nyújtottak be azokról a biológiai mechanizmusokról, amelyek révén az elhízás befolyásolhatja a rákot, kiemelve az elhízással kapcsolatos hipoxiát, a közös genetikai érzékenységet, a zsírszöveti stromális sejtek vándorlását és más biológiai jelölteket (az elhízással kapcsolatos gyulladás, oxidatív stressz, és nukleáris üzemB rendszer). Rámutatnak a zsírszöveti hipoxia (ATH) és az inzulinrezisztencia kialakulása közötti kapcsolatra, amely az adiponektin redukciójához és a leptin gén expressziójának fokozásához vezet. Az in vivo vizsgálat azt mutatta, hogy az elhízott egereknél alacsonyabb az oxigénszint, mint a sovány egereknél. Az in vitro vizsgálatok azt találták, hogy a melanoma könnyebben növekszik egy hipoxiás mikrokörnyezetben. A technológia fejlődésével és a genom egészére kiterjedő asszociációs vizsgálatok gyorsított ütemével az elhízás genetikáját és annak kapcsolatát a rák génjeivel széles körben tanulmányozzák az emlő és a vastagbélrákban. Ha az elhízás géntérképét rák géntérképekkel helyezzük el, úgy tűnik, hogy kapcsolat van az emlőrák 11p és 16q kromoszómáival, vastagbélrák esetén pedig 18q kromoszómákkal [21 •].

Feltételezik, hogy a vándorló zsírszöveti stromasejtek mechanizmusként jelentkeznek potenciális neovaszkuláris fejlődésük miatt, amely segíti a tápanyagok és oxigén ellátását a daganatos sejtekben [21 •]. Egy nemrégiben végzett in vivo tanulmány azt találta, hogy a fehér zsírszövet növekedése a daganatos sejteknél a zsír stromális sejtek és a zsír endotél sejtek toborzásának növekedéséhez vezet, ami viszont elősegíti a daganat növekedését [32].

Következtetések

Az elhízás aránya az Egyesült Államokban és az egész világon aggasztó, tekintettel az elhízás és a rák közötti kapcsolatra. Számos kohortvizsgálat, szisztematikus áttekintésekben összefoglalva, összefüggést mutatott az elhízás és a rák előfordulása között, valamint a kiválasztott rákos helyek (pl. Endometrium, posztmenopauzális emlő, vastagbél és nyelőcső adenokarcinóma) között. A fogyást és a veszteséget fenntartó egyének csökkent rákos megbetegedéseinek és halálozási arányának csökkenését mutató adatok megerősítik az elhízás – rák kapcsolat iránti bizalmat, és reményt adnak arra is, hogy az elhízott egyének fogyása segítheti őket a rák megelőzésében. Az elhízás – rák kapcsolat alapjául szolgáló biológiai mechanizmusok kutatása még korai stádiumban van, de az elhízással összefüggő rákos megbetegedésekben a karcinogenezis folyamatának, valamint a lehetséges kezelések és megelőző szerek jobb megértéséhez vezethet.

Köszönetnyilvánítás

Maria Chang doktorandust részben egy rákmegelőzési ösztöndíj támogatja, amelyet az Országos Rákintézet R25E CA56452 támogatásával támogatnak, Shine Chang, vezető nyomozó.