Elhízott egerek táplálják az alkoholfüggőségi terápiát, és elhanyagolt anyagcserefunkciót mutatnak

Egy egereken végzett vizsgálat megállapította, hogy a diszulfirám (DSF) - közismertebb nevén Antabuse - gyógyszer, amelyet ötven éve alkalmaznak krónikus alkoholfüggőség kezelésére, következetesen normalizálják a testsúlyt és visszafordítják az elhízott középsúlyos mindkét nemnél idősebb egerek. A nemzetközi kutatócsoport, amelynek vezetője Michel Bernier, PhD, személyi tudós és Rafael de Cabo, PhD, vezető kutató, mind az Országos Öregedési Intézetnél (NIA), mind az eredmények azt sugallják, hogy a gyógyszer potenciálisan alkalmazható az elhízás kezelésére, és kapcsolódó metabolikus kísérő betegségek. A sejtszintű anyagcserében elért eredményeikről beszámolva arra a következtetésre jutottak: „Összességében az eredményeink azt mutatják, hogy a DSF megelőzi és terápiásan normalizálja a testsúlyt, miközben megfordítja az étrend által kiváltott elhízáshoz általában kapcsolódó anyagcsere-rendellenességeket. a klinika új stratégiát jelenthet az elhízás és metabolikus társbetegségei kezelésére. " Megjelent publikációjuk címe: „A diszulfiram-kezelés normalizálja az elhízott egerek testsúlyát.”

Az elhízás a fejlett országokban elérte a járvány mértékét, és jelentős közegészségügyi kihívást jelent - írták a szerzők - és sok elhízott egyén nem tudja elérni az állandó fogyást étrendjének és életmódjának megváltoztatásával. "Sok elhízott egyén számára a viselkedés és az életmód megváltoztatása nem elegendő a súlycsökkentés hosszú távú fenntartásához, ezért olyan műtéti eljárásoktól és/vagy farmakológiai beavatkozásoktól függ, amelyek megváltoztatják az étvágyat vagy a kalóriák felszívódását." Bár számos, az FDA által jóváhagyott súlycsökkentő gyógyszer létezik, a szerzők folytatták: „… az elhízás elleni küzdelemhez biztonságos és hatékony gyógyszerek hosszú távú alkalmazása szükséges, ideális esetben olyanok, amelyek enyhíthetik társbetegségeit, például a szisztémás glükóz és a lipid homeosztázis javítását. . ”

A DSF (tetraetil-tiuramdiszulfid) az FDA által jóváhagyott gyógyszer az alkohol-visszaélések kezelésére, jól tolerálható, kevés mellékhatással. A gyógyszer hatékonyan küzd in vivo gyulladás ellen, és a rokon vegyület, a pirrolidin-tiokarbamát (PDTC) kimutatta, hogy csökkenti az éhomi vércukorszintet a 2-es típusú cukorbetegség patkánymodelljében - jegyezték meg a kutatók. 44 klinikai tanulmány is fel van sorolva a Clinicaltrials.gov adatbázisban, amelyben a DSF-et különféle állapotok esetén alkalmazták, beleértve az alkohol- és kokainfogyasztási rendellenességeket, a rákot és a HIV-t, de folytatták: „… egyik vizsgálat sem figyeli a súlyt veszteség mint kimenetel. ”

Bernier és de Cabo együttműködött az NIH-val és külső kutatókkal olyan tanulmányokban, amelyek azt vizsgálták, hogy az étrendi szokások, például az időszakos koplalás változásai hogyan járhatnak kognitív és fizikai egészségügyi előnyökkel. Először azután kezdtek érdeklődni a diszulfirám iránt, hogy elolvasták, milyen előnyökkel jár ez a gyógyszercsoport a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében patkányokban, és növekszik az érdeklődés az olyan gyógyszerek újrafelvétele iránt, amelyek szintén javíthatják az egészséges öregedést.

Nemrégiben jelentett tanulmányukhoz a csapat meg akarta vizsgálni a DSF hosszú távú, nem engedélyezett alkalmazásának hatásait az étrend okozta elhízás megelőzésében és kezelésében egerekben. A tudományos csoport először kilenc hónapos állatok csoportjait vizsgálta, akiket 12 héten keresztül tápláltak magas zsírtartalmú étrenddel (HFD). Ahogy az várható volt, az egerek túlsúlyossá váltak, és a cukorbetegség előtti metabolikus diszfunkció jeleit kezdték mutatni, például inzulinrezisztenciát és emelkedett éhomi vércukorszintet. A tudósok ezután négy csoportra osztották ezeket az egereket, amelyek mindegyikét további 12 hétig más étrendben táplálták. Az egyik csoportot egyedül normál étrenddel (SD) táplálták, egy másik csoportnak kizárólag magas zsírtartalmú étrendet adtak, míg a harmadik és negyedik csoport magas zsírtartalmú étrendet kapott vagy alacsony mennyiségű diszulfirammal, vagy nagyobb mennyiségű diszulfirammal.

A várakozásoknak megfelelően az önmagában magas zsírtartalmú étrenden maradt egerek tovább híztak és anyagcsereproblémákat mutattak. A csak standard étrendre váltott egerek fokozatosan normalizálták a testtömeg, a zsírösszetételt és a vércukorszintet. A fennmaradó két csoportba tartozó egerek, alacsony vagy nagy dózisú diszulfirámmal a magas zsírtartalmú étrendjükhöz adva, súlyuk drámai csökkenését és az ezzel összefüggő anyagcsere-károsodást mutatták. A nagy adag diszulfirámot szedő egerek mindössze négy hét alatt a testsúlyuk 40% -át vesztették el, súlyuk normalizálva az elhízott egerek súlyát, amelyekre a szokásos étrendre váltottak. Az egerek a diszulfirám dózisú HFD csoportok bármelyikében soványabbá váltak, és a vércukorszintben is jelentős javulást mutattak, ami megegyezik a szokásos étrendre visszatért egerekével.

„Amikor először jártunk ezen az úton, nem tudtuk, mire számítsunk, de miután elkezdtünk látni olyan adatokat, amelyek drámai fogyást és karcsúbb testtömeget mutattak az egerekben, egymás felé fordultunk, és nem hittünk a szemünknek, - mondta Bernier.

A kutatók elemzései azt mutatták, hogy a pozitív eredmények a diszulfiram gyulladáscsökkentő tulajdonságaiból fakadtak, amelyek segítettek megakadályozni az éhomi éhgyomri glükóz egyensúlyhiányát, és megvédték az állatokat a zsíros étrend és a súlygyarapodás károsodásaitól, miközben javították az anyagcsere hatékonyságát. A DSF emellett hozzájárult az inzulinérzékenység helyreállításához a HFD kohorszokban ugyanarra a szintre, mint az SD-vel táplált egerekben - írták. "Úgy tűnik, hogy a DSF által kiváltott inzulinérzékenység javulása a ß-sejtek hiperpláziájának csökkenéséből és az étrend által kiváltott diszreguláció korrekciójából származik az inzulin szekréciójában."

Az elhízott egerek (kontroll és diszulfiram) egyik kohorszának sem volt alávetve semmilyen testmozgás, és a DSF-fel kezelt állatok sem mutattak észrevehető spontán viselkedési változásokat, amelyek a megfigyelt javulásokhoz kapcsolódhatnak. "A mozgásszervi aktivitás nem változott a DSF-kezelt egerek és a kontrollok között, az étrendtől függetlenül" - írták a tudósok. "Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a DSF-vel történő hosszú távú kezelés a testsúly szabályozásához vezet az alacsonyabb etetési hatékonyság és a jobb energiafelhasználás révén, anélkül, hogy befolyásolná az üzemanyag kiválasztását vagy az önkéntes mozgásszervi aktivitást."

Úgy tűnt, hogy a diszulfirám-kezelés megvédi a hasnyálmirigyet és a májat a prediabetikus típusú anyagcsere-változások és a zsírfelhalmozódás által okozott károsodásoktól, amelyeket általában a magas zsírtartalmú étrend fogyasztása okoz. "... a tanulmány eredményei azt is jelezték, hogy a DSF hosszú távú alkalmazása fenntartotta a máj homeosztázisát azáltal, hogy megakadályozta az étrend okozta májműködési zavarokat és sérüléseket." Kollektív megfigyeléseik és elemzéseik alapján a kutatók úgy vélik, hogy a jótékony hatások kizárólag a gyógyszerből eredtek, amelynek szintén nem voltak nyilvánvaló káros mellékhatásai a kezelt egerekben.

Ezután egy sor vizsgálatot hajtottak végre olyan patkányokkal, amelyek hajlamosak az elhízás kialakulására. A három hónapos állatokat standard étrenden tartották, önmagukban, vagy kiegészítve magas vagy alacsony dózisú DSF-el, 12 hétig. Az eredmények azt mutatták, hogy a DSF-kezelt állatoknál „a zsírtömeg jelentős csökkenése és a sovány szövetek tömegének növekedése magasabb sovány/zsír arányt eredményezett”.

"Összességében az eredményeink azt mutatják, hogy a korai felnőttkorban megkezdett DSF-kezelés számos egészségügyi előnyt vált ki, amelyek az egerek és patkányok egész testének élettanában és anyagcseréjében javulnak." "... ezenkívül a gyógyszer előnyökkel jár az étrend által kiváltott metabolikus diszfunkció megfordításában a középkorú hím és nőstény elhízott egerekben, részben a testtömeg normalizálásával, az adipozitás csökkenésével és az éhomi vércukorszint csökkentésével."

A kutatócsoport rámutatott tanulmányuk erősségeire és korlátaira, és hangsúlyozta, hogy a DSF rágcsálókhoz történő hozzáadásának eredményei ebben a pillanatban nem extrapolálhatók az emberre nézve potenciális előnyökkel. Azt mondják, hogy a diszulfirámot a klinikai vizsgálatok keretein kívül nem szabad súlycsökkentéshez használni. Mindazonáltal a csapat jövőbeli lépéseket tervez a diszulfirám potenciáljának tanulmányozására, beleértve egy kontrollált klinikai tanulmányt annak tesztelésére, hogy ez segíthet-e a kóros elhízásban szenvedőknek a fogyásban, valamint mélyebb vizsgálatot végez a gyógyszer molekuláris mechanizmusairól és az egyéb terápiás beavatkozásokkal való kombinálás lehetőségéről.