Elhízott, zsírmájú gyermekek: A valóság és a betegségek ártalma között

Giusy Ranucci

Transzlációs Orvostudományi Tanszék, Gyermekgyógyászati szekció, Federico II Egyetem, Nápoly 80131, Olaszország

Maria Immacolata Spagnuolo

Transzlációs Orvostudományi Tanszék, Gyermekgyógyászati szekció, Federico II Egyetem, Nápoly 80131, Olaszország

Raffaele Iorio

Transzlációs Orvostudományi Tanszék, Gyermekgyógyászati Szakosztály, Federico II Egyetem, Nápoly 80131, Olaszország. ti.aninu@oiroir

Levelezés: Raffaele Iorio, MD, egyetemi docens, a Transzlacionális Orvostudományi Tanszék, a Federico II Egyetem Gyermekgyógyászati Szakosztálya, Via Pansini 5, Nápoly 80131, Olaszország. ti.aninu@oiroir

Telefon: + 39-81-7464337 Fax: + 39-81-7464337

Absztrakt

Az elhízás jelenlegi járványát követően a nem alkoholos zsírmájbetegség (NAFLD) világszerte gyakoribbá vált, és ez potenciálisan súlyos egészségügyi következményekkel járhat. Míg bebizonyosodott, hogy felnőtteknél a NAFLD sok esetben a végstádium májbetegségévé válhat, a gyermekkori progresszió kockázata kevésbé jól meghatározott. Mivel az elhízott gyermekek többsége nem tartja be az életmód módosítását és a hipokalorikus étrendet, egyre több tanulmány készül a farmakológiai beavatkozásokról, amelyek a betegség terjedésének kockázatával járnak, a betegség határainak kiszélesítésének gyakorlata a kezelési piac bővítése érdekében. Itt javasoljuk a rendelkezésre álló legjobb bizonyítékok kritikus értékelését a gyermekkori NAFLD hosszú távú lefolyásáról és a hipokalorikus étrendtől és a testmozgástól eltérő kezelések hatékonyságáról. Ennek eredményeként a NAFLD gyenge kimenetelű gyermekek száma csekély annak ellenére, hogy egyes cikkekben riasztó hangokat használtak; hiányoznak a NAFLD gyermekek hosszú távú nyomon követésével végzett nagyszabású longitudinális vizsgálatok; a kiegészítő farmakológiai beavatkozásokra vonatkozó vizsgálatokat kevés betegnél végezték el, meggyőző és ellentmondásos eredményekkel.

Alap tipp: A dokumentáltan rossz eredménnyel rendelkező, alkoholmentes zsírmájú elhízott gyermekek száma csekély annak ellenére, hogy egyes cikkekben használt riasztó hangok vannak. A rendelkezésre álló tanulmányok nem elegendőek annak megállapítására, hogy az alkoholmentes zsírmájú gyermekeknél fennáll-e a káros egészségkárosodás kialakulásának kockázata. Nagyszabású longitudinális vizsgálatok kívánatosak alkoholmentes zsírmájú gyermekek hosszú távú nyomon követésével. Mivel az elhízott gyermekek többsége nem tartja be az életmód módosítását és a hipokalorikus étrendet, egyre több tanulmány készül a farmakológiai beavatkozásokról, amelyekben a betegség terjedésének veszélye áll fenn, a betegség határainak tágításának gyakorlata a kezelési piac bővítése érdekében. Az étrend és a testmozgás mellett a kiegészítő farmakológiai beavatkozásokról szóló tanulmányokat kevés gyermeknél végezték el, meggyőző és ellentmondásos eredménnyel. Az elhízott betegnek javasolt kiegészítő gyógyszer elterelheti a figyelmét az étrendről és a testmozgásról.

BEVEZETÉS

A gyermekkori elhízás szinte minden szervrendszert hátrányosan érinthet, a felnőttek életében a szisztémás betegségek sokfélesége miatt megnövekedett a halálozás [1]. Az elhízás jelenlegi járványát követően az alkoholmentes zsírmájbetegség (NAFLD) világszerte elterjedtsége az elmúlt 20 évben megduplázódott, ennek következtében potenciálisan súlyos egészségügyi következményekkel járhat [2].

A gyermekkori NAFLD progressziójának kockázata a végstádiumú májbetegség felé

Amint arról a közelmúltban beszámoltunk [1], csak egy hosszú távú eredményvizsgálat áll rendelkezésre a gyermekek NAFLD természettörténetéről, amely hangsúlyozza a kedvezőtlen evolúció kockázatát [4]. Ebben a cikkben 66 NAFLD-s gyermeket vontak be, és csak 29 betegnél végeztek kiindulási májbiopsziát, közülük 5-nél követtük nyomon a szövettani vizsgálatokat is. Ezenfelül az ebbe a vizsgálatba beiratkozott betegek jelentős része, akik elhízással összefüggő májbetegségben szenvedő gyermekek természetes kórtörténetére vonatkozó referenciadokumentumnak számítanak [1], nem voltak elhízottak (34%) és nem voltak metabolikus szindrómásak (17%) . Egyébként csak két betegnél volt szükség májtranszplantációra: egy 11 éves spanyol nőstény, testtömeg-indexe (BMI) 26,9 kg/m 2, dyslipidaemia, cirrhosis és nyelőcső-varikációk a kezdetekkor, 20 évesen átültetve hepatopulmonáris szindróma, a NAFLD visszatérésével 9 hónap után; és egy 18,9 éves, 33,6 kg/m 2 BMI-vel, alacsony HDL-szinttel és hepatopulmonalis szindrómával rendelkező, 25 éves korában átültetett nőstényt, 2,3 évvel később újból átültetve a NAFLD megismétlődése miatt, aki többszörös szervi elégtelenségben halt meg 27 éves korában.

Mindkét eset nagyon súlyos és atipikus klinikai lefolyású volt, a májtranszplantáció után a NAFLD korai megismétlődésével járt, ami arra utal, hogy a NAFLD-től eltérő, fel nem ismert genetikai anyagcserezavar is befolyásolhatja őket. Ebben a tekintetben a dokumentum nagyon kevés információt tartalmaz arról, hogy milyen vizsgálatokat végeztek a krónikus májbetegség kizárása érdekében. Meg kell jegyezni, hogy a hipotalamusz-agyalapi mirigy tengelyének diszfunkcióját és a lizoszomális sav lipázhiányát (amelyben a májtranszplantációt követő nem alkoholos steatohepatitis (NASH) megismétlődése gyakori) nem zárták ki [13].

Feldstein tanulmányában csak két cirrhosisban szenvedő gyermek volt, és ez ugyanaz a kettő volt szükség májtranszplantációra [4]. Összességében négy gyermeket vontak be a rossz prognózisú csoportba: a kettőt átültették, kettőt pedig a bariatrikus műtéthez kapcsolódó szövődmények miatt haltak meg, akiknek halála nem volt összefüggésben a májjal. E négy „atipikus” NAFLD-ben szenvedő beteg kimenetele alapján standardizált 13,6-os mortalitási kockázatot rendeltek a NAFLD-s gyermekek kategóriájába az általános populációhoz képest.

Feldstein jelentése [4] bevezetőjében különös hangsúlyt kapnak a NAFLD-ben szenvedő gyermekek cirrhotikus stádiumú betegségének egyes esetei, amelyekről korábban az irodalomban beszámoltak. Ha a relatív referenciákat elemezzük, rájövünk, hogy összesen csak 5 esetet jelentettek. Ez az öt eset magában foglalta egy 12 éves, másodlagos elhízással rendelkező craniopharyngiomás fiút [14], és egy olyan beteget, akinek 30 éves korában hypertransaminasemia alakult ki anélkül, hogy 32 éves korában máj dekompenzációjú metabolikus szindróma járt volna [15]. Érdekes, hogy bár ennek a betegnek alacsony volt a ceruloplazminszintje, a Wilson-kór csak a vizelet rézkiválasztása alapján volt kizárva [15]. A másik két beteget két esettanulmányból vették ki: az egyiket 2003-ban Schwimmer jelentette, beleértve 43 elhízott gyermeket [16], a másikról pedig 1984-ben számoltak be, beleértve 299 beteget [17]. Ebben a két tanulmányban nem nyújtottak be további részleteket a két cirrhosisban szenvedő betegről.

Ezért a tanulmány kritikus elemzése [4] és hivatkozásai azt mutatják, hogy a progresszív májbetegség nem gyakori szövődménye a gyermek NAFLD-nek [14-17].

A Feldstein tanulmányában [4] nem említett, a NAFLD-ben szenvedő gyermekek cirrhosisáról szóló egyéb jelentések közül az egyik 3 cirrhosisos és 8 előrehaladott fibrózisos esetet mutatott be 100, szövettanilag dokumentált NAFLD-ben szenvedő gyermek között [18]. Sajnos ebben a vizsgálatban nem közöltek további részleteket ezekről a súlyos szövettani betegekről, amelyek azonban az esetek körülbelül kétharmadában dokumentálták a hiányos vagy enyhe fibrózist [18]. Továbbá egy olasz tanulmány, amelyben a máj szövettanát értékelték 203 NAFLD-s gyermek nagy mintáján, nem mutattak ki 4-es stádiumú fibrózist és/vagy cirrhózist [19].

Eddig a NAFLD-vel rendelkező gyermekek szövettani evolúcióját néhány longitudinális vizsgálatban értékelték [20,21]. Százhat gyermekből álló kohorszban 7 esetben (6,6%) volt 3-4 stádiumú fibrózis [21]. Paradox módon ezek a betegek szignifikánsan fiatalabbak voltak, mint az enyhe vagy nem fibrózisos betegek. Habár a beiratkozott betegeknél pontos szövettani értékelés volt, csak 46 beteget (43%) vizsgáltak metabolikus szindróma miatt [21].

Jelenleg a súlyos esetek kevésnek tűnnek ahhoz, hogy megcáfolják a gyermekkori NAFLD általában kedvező lefolyásáról szóló érveket, amelyeket az itt és másutt végzett irodalmi elemzés is alátámaszt [1].

Az 1. táblázat 1. táblázata [4,14-19,21-24] összefoglalja a NAFLD-vel végzett gyermekgyógyászati vizsgálatokat a végstádiumú májbetegség eseteinek megjelölésével. Sajnos egyikük sem nyújtott elég hosszú utókövetést a súlyos eredmények hosszú távú kumulatív kockázatának felméréséhez. Megjegyzendő, hogy szinte az összes értékelést 20 év alatti személyeknél értékelték.

Asztal 1

Szövettanilag dokumentált, előrehaladott májbetegség esetei gyermekek nem alkoholos zsírmájbetegségében

Tanulmány	Yr	Betegek száma	Kor (év)	Követés (év)	Cirrhosis esete	A fibrózis progressziója (n)	Májtranszplantáció esete (n)
Tanulmány	Yr	Betegek száma	Kor (év)	Követés (év)	n)	A fibrózis progressziója (n)	Májtranszplantáció esete (n)
Keresztmetszeti vizsgálatok
Kinugasa és mtsai [17]	1984	299	N/A	N/A	1	N/A	N/A
Schwimmer és mtsai [16]	2003	43	N/A	N/A	1	N/A	N/A
Suzuki és mtsai [15]	2005	1	12.	N/A	1	N/A	N/A
Schwimmer és mtsai [18]	2005	100	2-18 tartomány	N/A	3	N/A	N/A
Alkhouri és mtsai [19]	2012	203	Átlag 12,4	N/A	0	N/A	N/A
Longitudinális vizsgálatok
Molleston és mtsai [14]	2002	2	10 és 14	N/A	2	2/2	Egyik sem
Feldstein és mtsai [4]	2009	66	Átlag 13,9	6.4	2	4/5	2
Feldstein és mtsai [4]	2009	(5 hosszanti irányban)	Átlag 13,9	6.4	2	4/5	2
A-Kader és mtsai [21]	2008	106.	7-19 tartomány	2.3	2	7/18	N/A
A-Kader és mtsai [21]	2008	(18 hosszanti irányban)	7-19 tartomány	2.3	2	7/18	N/A
Lavine és mtsai [22]	2012 (előzetes jelentés)	58	8-17 tartomány	1.8	N/A	15/58	N/A
Brunt és mtsai [23]	2014 (előzetes jelentés)	102	11-17 tartomány	2.2	N/A	20/102	N/A
Alkhouri és mtsai [24]	2015 (előzetes jelentés)	330	4-40	N/A	N/A	N/A	14/330

N/A: Nem áll rendelkezésre.

A májtranszplantáció kockázata a gyermek NAFLD esetében

Míg a NASH a májtranszplantációra váró felnőttek körében a májbetegség második vezető etiológiájává vált, a gyermekek számára kevés információ áll rendelkezésre [1]. Az államok egy közelmúltbeli cikke arról számol be, hogy a NASH a transzplantáció fontos oka lehet gyermekeknél és fiatal felnőtteknél is [5]. A vizsgálatba 40 évesnél fiatalabb amerikai betegeket ültettek át NASH-ra (a cikkben nem közöltek információkat a NASH etiológiájáról) és kriptogén cirrhosis esetén, amelynek BMI-je> 30 kg/m 2 volt. Az elhízással járó NASH és kriptogén cirrhosis transzplantációjának általános gyakorisága csak 1,67% volt (330/19904), bár ezt az alacsony százalékot a következtetések nem hangsúlyozták. Érdekes, hogy e betegek közül csak 4,2% volt 2, ezért nem voltak elhízottak.

Ennek ellenére a tanulmányra gyakran hivatkoznak, hogy hangsúlyozzák a májtranszplantáció magas kockázatát elhízott gyermekeknél [1]. Annak a megállapításnak a megerősítése, hogy az elhízás miatti zsírmáj ritkán vezet májtranszplantációhoz, az a megfigyelés, hogy Európában és az Egyesült Államokban egyetlen NAFLD-s gyermeknek sem volt szüksége májtranszplantációra nagy gyermekgyógyászati sorozatban [25–28].

A hepatocelluláris carcinoma kockázata a NAFLD-ben szenvedő gyermekek körében

Bár gyakran kimondták, hogy a NAFLD gyermekeknél hepatocelluláris karcinómává válhat, az elhízás és az inzulinrezisztencia karcinogenezisben betöltött szerepe miatt Nobili és mtsai [1] arról számoltak be, hogy „mind a mai napig csak két esetet írtak le, mind cirrhotikus, mind nem cirrhotikus háttér ”. Ésszerű-e azt a következtetést levonni, hogy ezek a HCC esetek okozati összefüggésben vannak az elhízással? Vagy valószínűbb, hogy csak véletlen volt? Röviden, figyelembe véve az adatok szűkösségét, amelyek közvetlen összefüggést mutatnak a NAFLD és a hepatocellularis carcinoma progressziója között, jelenleg a kockázatbecslések nem egyértelműek, és a NAFLD valószínű kockázati tényezőnek tekinthető, de nem biztos. A bizonyítékok azonban azt bizonyítják, hogy a gyermekkori elhízás önmagában növeli a májrák, valamint más karcinómák kockázatát felnőttkorban [12,29]. Ezért fontosabbnak tűnik az elhízás szisztémás hatására összpontosítani általában, nem pedig a zsírmájra.

A NAFLD kezelése gyermekeknél

Minden tanulmány elfogadja azt az előfeltevést, hogy a NAFLD-ben szenvedő betegek, mind a felnőttek, mind a gyermekek számára a leghatékonyabb kezelés az életmód optimalizálása, a táplálkozásra és a testmozgásra összpontosítva. Bizonyítottan ezek az intézkedések képesek helyreállítani a májkárosodást [1]. Sajnos az elhízott gyermekek többsége nem tartja be az életmód módosítását és a hipokalorikus étrendet [30]. Ezért egyre több a farmakológiai beavatkozásokra összpontosító tanulmány, amelyek a NAFLD patogenezisében szerepet játszó bizonyított vagy vélt mechanizmusokon alapulnak. Gyermekeknél a legtöbb ilyen vizsgálatot általában kis betegcsoportokban végezték, ellentmondásos és néha meggyőző eredményekkel [31,32]. A különféle gyógyszerek hatékonyságának értékelése az esetek többségében a transzaminázok szérumszintjén alapul, kevés meghatározással rövid távú beavatkozás után [31,32]. Ezen kezelések hosszú távú eredményei és a NAFLD természetes folyamatának módosítására való képességük nem állnak rendelkezésre.

Annak ellenére, hogy nincsenek megalapozott bizonyítékok, és bár a szerzők többsége óvatossággal ajánlja e gyógyszerek széleskörű használatát [1], ésszerű attól tartani, hogy olyan szülők követelik erősen, akik a gyógyszert potenciális gyógymódnak tekintik a gyermekük. Ezenkívül kedvező környezetet teremt a betegségek elterjedésének jelensége számára. Természetesen ezekkel a megfontolásokkal nem tagadjuk a gyógyszerek és étrend-kiegészítők potenciális szerepének ezen állapot terápiájában történő kutatásának hasznosságát. Reméljük azonban, hogy hatékonyságukat robusztus módszertan és nagy sorozatban dokumentálják, amelyek valóban hiányoznak.

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

A szerzők köszönetet mondanak Giorgina Mieli Vergani professzornak az értékes javaslatokért.