Epekő, kolecisztektómia és a gyomorrák kockázata

Énekelt Hwa Kang

1 Sebészeti Osztály, Dong-A Egyetemi Kórház, Busan, Korea.

A fiatal Hoon Kim

1 Sebészeti Osztály, Dong-A Egyetemi Kórház, Busan, Korea.

Fiatal Hoon Roh

1 Sebészeti Osztály, Dong-A Egyetemi Kórház, Busan, Korea.

Kwan Woo Kim

1 Sebészeti Osztály, Dong-A Egyetemi Kórház, Busan, Korea.

Chan Joong Choi

1 Sebészeti Osztály, Dong-A Egyetemi Kórház, Busan, Korea.

Min Chan Kim

1 Sebészeti Osztály, Dong-A Egyetemi Kórház, Busan, Korea.

Su Jin Kim

1 Sebészeti Osztály, Dong-A Egyetemi Kórház, Busan, Korea.

Hee Jin Kwon

2 Radiológiai Osztály, Dong-A Egyetemi Kórház, Busan, Korea.

Jin Han Cho

2 Radiológiai Osztály, Dong-A Egyetemi Kórház, Busan, Korea.

Jin Seok Jang

3 Belgyógyászati Osztály, Dong-A Egyetemi Kórház, Busan, Korea.

Jong Hun Lee

3 Belgyógyászati Osztály, Dong-A Egyetemi Kórház, Busan, Korea.

Absztrakt

Háttér/Célok

Ennek a retrospektív vizsgálatnak az a célja, hogy összehasonlítsa a gyomorrák előfordulását, az epekövek jellemzőit, a kolecisztektómiát és a kontroll csoportokat. Célja továbbá a legfontosabb változók potenciális hatásainak vizsgálata a teljes túlélésre.

Mód

Összesen 99 beteget azonosítottak, akiknél 1994 áprilisa és 2015 decembere között gyomorrákot diagnosztizáltak. Kizártuk a gyomorrákos betegeket, akik a követés első évében gyűltek össze mind az epekövek, mind a kolecisztektómia csoportokban, feltételezve, hogy elmulasztották a rákos megbetegedéseket. A célkitűzéssel foglalkozó fő elemzések egy khi-négyzet elemzés és egy túlélési elemzés voltak.

Eredmények

A gyomorrák előfordulása mind az epekő, mind a kolecisztektómia csoportban nőtt, összehasonlítva a kontroll csoporttal (p = 0,003). A többváltozós regresszióanalízis azt mutatta, hogy az epekövekben, a kolecisztektómia csoportban szenvedő betegek teljes túlélése a kontroll csoportban lévőkhöz képest csökkent (HR = 6,66, 95 CI: 1,94–22,80, p = 0,003). Azt is megállapították, hogy a T-stádium statisztikailag befolyásolja a teljes túlélés arányát (HR = 9,85, 95% CI: 3,09–31,39, p =, 000). A gyomorrák rosszabb túlélést mutatott a hátsó résznél, nagyobb a görbület helye, mint a gyomor elülső, kisebb görbülete. (HR = 0,30, 95% CI: 0,11–0,80, p = 0,017).

Következtetések

Tudatosítottuk a gyomorrák lehetséges megnövekedett kockázatát epekő és kolecisztektómia csoportban, amelyet duodenogastricus epe-reflux okozhat. Emellett a túlélési arány gyenge volt (p Kulcsszavak: Gyomorrák, epekő, kolecisztektómia

BEVEZETÉS

Az epekő betegség jelentős egészségügyi problémákat vet fel. Ázsiában az étrend nyugatiasítása és a társadalmi-gazdasági helyzet megváltoztatta az epekő betegség mintázatát. 1 A kolecisztektómia a tüneti epekövek választott kezelése. A noninvazív laparoszkópos kolecisztektómia elfogadása után világszerte megnőtt a kolecisztektómiák száma. A gyomorrák az ötödik leggyakoribb rák a világon - és a legtöbb előfordulás Kelet-Ázsiában, Kínában, Kelet-Európában, Latin-Amerikában és a Karib-térségben volt. 2

Egészséges egyénekben a máj epe 75-80% -a jut az epehólyagba, és az epe csak 20-25% -a jut közvetlenül a duodenumba. Krónikus kalkuláris kolecisztitisz esetén a máj epe 30–40% -a jut az epehólyagba, a máj epe 60–70% -a pedig a duodenumba kerül (az epehólyag falában a víz felszívódásának csökkenése miatt). A kolecisztektómiát követően a máj epe 100% -a bejut a duodenumba (1. ábra). 3

Az enterohepatikus keringés folyamata során az anaerob baktériumok elősegítik a hidrofil primer epesavak (kolinsav és chenodeoxycholic sav) 7α-dehidroxilezését, hidrofób másodlagos epesavakká (dezoxikolsav [DCA] és litokolsavvá alakítva).

A koncentrációtól függően a hidrofób másodlagos epesavak kolesztázist és nekrózist okozhatnak, vagy elősegíthetik az apoptózist és a DNS károsodását. Ezenkívül a DCA nemcsak mutagén, hanem karcinogén is. Összességében a bizonyítékok arra utalnak, hogy az emberi epehólyag védő funkciót tölt be. Az epehólyag csökkenti a másodlagos hidrofób hepatotoxikus epesavak képződését azáltal, hogy felhalmozódnak az elsődleges epesavak, ezáltal védve a májat és a gyomor nyálkahártyáját. 4

A fent leírt biológiai mechanizmus alapján feltételeztük, hogy az epekövek, a kolecisztektómia a gyomorrák megnövekedett kockázatával jár, és kórházi esettanulmány-vizsgálatban értékeltük az epekövek, a kolecisztektómia és a gyomorrák kapcsolatát.

ANYAGOK ÉS METÓDUSOK

Vizsgálati minta

Összesen 99 beteget vontak be újonnan gyomorrákban diagnosztizáltak ebbe a vizsgálatba. 1994 áprilisa és 2015 decembere között 5566 beteget azonosítottunk, akiknek nyilvántartása tartalmazott kolecisztektómiás kódot (International Classification of Disease, Ninth Revision). Az epekövek csoportja 6891 betegből állt, akiknél diagnosztizálták az epeköveket, és nem voltak kolecisztektomizáltak.

A szelekciós torzítás hatásának csökkentése érdekében kizártuk a gyomorrákokat, amelyek a követés első évében jelentek meg, vagy kolecisztektómia, vagy nem műtéttel kezelt epekövek diagnózisa után. Ezt csak az epekövek és a kolecystectomia miatt azonosított gyomorrákos esetek felderítésére végezték.

Azokat a kontroll betegeket vették fel, akik önként látogatták meg a Dong-A Egyetemi Kórház Egészségügyi Rendszerét, 2007 júniusa és 2015 decembere között végeztek egészségügyi ellenőrzést. Ezen egészségügyi programok részeként a betegeket rutinszerűen ultrahangvizsgálattal vizsgálták. Az eredetileg 37 236 betegből 2525 külföldi beteget vagy epekő beteget kizártak. Ezért 34 711 kontroll beteget vontak be ebbe az elemzésbe. Visszamenőlegesen átnéztük a beteg egészségügyi nyilvántartását.

Immunhisztokémiai vizsgálatok

Az immunhisztokémiai kémiát diagnosztikai segédanyagként, prognosztikus vagy prediktív indikátorként vagy hisztogenetikai próbaként alkalmazták. A p53 fehérjét a genomi stabilitás szempontjából detektáltuk. A bél metaplazia azonosításához biomarkerként CD10 és MUC2 mucinokat alkalmaztunk. MUC5AC és MUC6 mukineket használtunk biomarkerként a gyomorserleg hámjának azonosításához. A CD31-et használták biomarkerként az endothel sejtek azonosítására.

Endoszkópos megállapítás

Meghatároztuk az egyes gyomorrákok szintjét (cardia vagy non-cardia), valamint azok helyét (hátsó, nagyobb görbület, elülső, kisebb görbület). Az epe levének áramlása és gravitációja miatt általában duodenogasrtic-epe-reflux által kiváltott gyomorrákok helyezkedtek el a hátsó részen, a gyomor nagyobb görbülete nagyobb gyakorisággal, mint az elülső részén, és kisebb a gyomor görbülete.

Statisztikai analízis

A változókat a kategorikus adatok gyakorisága és százalékos aránya szerint összegeztük. A kategorikus adatokhoz átlag ± standard tesztet vagy Fisher pontos tesztet használtunk. A numerikus adatokhoz független t-tesztet használtunk. A teljes túlélést (OS) Kaplan-Meier görbékkel becsültük meg.

A túlélési görbéket összehasonlítottuk a csoportok között a log-rank teszt segítségével. Többváltozós elemzéseket végeztünk Cox regresszióval annak érdekében, hogy azonosítsuk a prognosztikai tényezőket, amelyek függetlenül kapcsolódnak a teljes túléléshez.

Az összes statisztikai elemzést az SPSS 22.0 (IBM Corp., Armonk, NY) és a MedCalc 11.6.0 (MedCalc, Mariakerke, Belgium) statisztikai szoftverrel végeztük. A 0,05 alatti P értékeket statisztikailag szignifikánsnak tekintettük. Természetéből adódóan ez a tanulmány feltáró jellegű volt. Ezért a többszörös teszteléshez nem végeztek kiigazítást.

EREDMÉNYEK

A gyomorrák demográfiai jellemzőit az 1. táblázat mutatja .

Asztal 1

DM, diabetes mellitus; HTN, magas vérnyomás; CVA, cerebrovascularis baleset; MI, miokardiális infarktus; EMR, endoszkópos nyálkahártya reszekció; ESD, endoszkópos submucosalis disszekció; NED, betegségre nincs bizonyíték; AWD, életben van betegséggel; DOD, betegség halála; GB (-), kolecisztektómia után; GB (+), epekő

A nemek szerinti megoszlás 31,1% férfi és 68,7% nő volt. Az átlagéletkor 61,7 ± 13,1 év volt. Az epekő és a kolecisztektómia csoportban a betegek idősebbek voltak, mint a kontroll csoportban (p = 0,000). A medián követési idő 53 hónap volt. A gyomorrák teljes előfordulási aránya magasabb volt az epekő és a kolecisztektómia csoportokban, mint a kontroll csoportban (p = 0,003) (2. ábra).

A medián teljes túlélési arány rosszabbnak bizonyult az epekő és a kolecisztektómia csoportban, mint a kontroll csoportban (p = 0,000) (3. ábra).

A komorbiditások - különösen a magas vérnyomás és az agyi érbetegségek - prevalenciája nagyobb volt az epekő és a kolecisztektómia csoportokban (p = 0,004).

A különböző típusú kombinált rosszindulatú daganatok (4 vastagbélrák, 4 tüdőrák, 3 pajzsmirigyrák, 3 hasnyálmirigyrák és 2 hepatocelluláris karcinóma) előfordulása gyakoribb volt az epekő és a kolecisztektómia csoportokban, mint a kontroll csoportban (p = 0,009).

A gyomorrák (cardia vagy non-cardia) szintje (p = 0,765) és elhelyezkedése (hátsó, nagyobb görbület az elülső, kisebb görbület) (p = 0,476) jelentéktelen statisztikai különbségeket mutatott. A gyomorrák differenciálása jelentéktelen statisztikai különbséget mutatott a csoportok között; de a Lauren osztályozásban a bél típusa gyakoribb volt a kontroll csoportban (p = 0,022).

A P53, CD10, MUC 2, M5AC, MUC6 és CD 31 immunhisztokémiai vizsgálatok jelentéktelen statisztikai különbségeket mutattak ki az epekő és a kolecisztektómia csoportok, valamint a kontroll csoport között (2. táblázat).

2. táblázat

GB (-), kolecisztektómia után; GB (+), epekő

Összehasonlítottuk a gyomorrák kezelésének módjait, például az endoszkópos nyálkahártya-reszekciót és az endoszkópos submucosális disszekciót - más módozatokkal együtt; de nem tapasztaltunk statisztikai különbségeket a csoportok között (p = 0,061).

Kockázati arányokat (HR) és 95% konfidencia intervallumokat (CI) számoltunk a halálra, többváltozós Cox regressziós modell alkalmazásával.

Az epekő és kolecisztektómiában szenvedő betegek OS-jének HR-je a kontroll betegekéhez viszonyítva 6,656 (p = 0,003: 95% CI, 1,94–22,80). A tumor (T) stádium szintén statisztikailag befolyásolja az OS-t (HR = 9,85): 95% CI, 3,09–31,39: p = 0,000).

A hátsó, a gyomor nagyobb görbületének elhelyezkedésével gyomorrákos betegeknél rosszabb az OS, mint azoknál, akiknél a gyomor elülső, kisebb görbületének helye volt (HR = 0,30: p = 0,017: 95% CI, 0,11-0,80) ( 3. táblázat).

3. táblázat

GB (-), kolecisztektómia után; GB (+), epekő

A többváltozós Cox regressziós modellben a halálozási arányt és a 95% -os CI-t számolták. A HR (GB) (-)/GB (+) betegeknél a kontroll betegeknél a kontroll betegekéhez viszonyítva 2,04 (p = 0,001; 95% CI, 1,33-3,13). A T szakasz azt is megállapította, hogy statisztikailag befolyásolja az OS-t (HR = 7,27; p =, 000; 95% CI, 3,17–16,66). A hátsó, nagyobb görbületű gyomorrákok rosszabb OS-t mutattak, mint a gyomor elülső, kisebb görbületén (HR = 0,30: p = 0,017: 95% CI, 011–0,80)

Az epekövek és a kolecisztektómia csoportos betegek előrehaladott stádiumú rákot mutattak. Ezenkívül a gyomor hátsó, nagyobb görbületében lévő rák - amelyet a duodenogastricus epe reflux okozhat - gyenge túlélési arányt eredményez (p = 0,017).

VITA

Az epekő- és kolecisztektómiás csoport gyomorrákban szenvedő betegek társulása arra utal, hogy az epe kitettsége fontos karcinogén mechanizmus lehet. Az epekő és a kolecisztektómia csoportban a gyomorrák általános előfordulása magasabb volt ebben a tanulmányban - ez a megállapítás összhangban állt más eredményekkel. 5., 6., 7. Ezzel szemben más tanulmányok olyan adatokat szolgáltattak, amelyek ellentétesek ezekkel az eredményekkel. 8, 9

Az epekövek elterjedtségének a nyugati országokban jelentkező terhes kihívása (az általános népességben 5,9% és 21,9% között mozog) egyre inkább problémává válik. A koleszterinnel való genetikai kapcsolatot (a genetikai komponens 30% -át a „takarékos” gének okozzák) feltételezték, és a cukorbetegség, az elhízás és az epekövek közötti összefüggések nagy valószínűséggel a metabolikus szindróma révén jönnek létre. 10.

A koreai életmód nyugatiasodásával összefüggésben fokozatosan nőtt az epekövek előfordulása. Hasonlóan más ázsiai országokhoz, az epekövek prevalenciája a koreai lakosságban 6,1% volt, és a kolecisztektómián átesett betegeknél az alkoholmentes zsírmájbetegség 35% -kal magasabb volt. 11., 12., 13. A krónikus májbetegség az epekövek, a diabetes mellitus, a hepatitis B/C és a májcirrhosis jól ismert kockázati tényezője. Az epekövek egyéb kockázati tényezői közé tartoznak bizonyos gyógyszerek, a teljes parenterális táplálás, az éhezés és a Crohn-kór.

Az epesavaknak való magas kitettség elterjedt azokban az egyénekben, akiknek magas az étkezési zsírbevitelük. A magas epesav-expozíció növeli a reaktív oxigénfajták, a reaktív nitrogénfajták termelését, fokozott DNS-károsodást, fokozott mutációt és csökkent apoptózist krónikus expozíció esetén. Nagyon valószínű, hogy ugyanazok az epekövek és a rák kockázati tényezői - például elhízás, étrend, etnikai hovatartozás, családtörténet és cigarettázás - együtt élnek a betegeknél. Hacsak az ilyen zavarókat nem igazítják ki, nehéz megállapítani, hogy a kockázat pusztán a kolecisztektómia következménye.

Az epekövekben, a kolecisztektómia csoportban a gyomorrák megnövekedett kockázatának javasolt mechanizmusa az epeáramlás, a fokozott expozíció, az epesók megváltoztatása és az anyagcsere-hormon szintjének ezt követő megváltoztatása révén valósul meg. Az epét nemcsak az epehólyagban tárolják, hanem koncentrálódnak is, így a bélbe jutó epekivezetés körülbelül felére csökken egy működő epehólyag jelenlétében. A kolecisztektómia után nagy mennyiségű epe túlterhelheti a proximális duodenum tisztító képességét, és ezután duodenogastricus refluxot okozhat. Kolecisztektómiában a májból kiválasztott összes epe az Oddi záróizomán keresztül a duodenumba ereszkedik, folyamatos áramlást eredményezve, megnövekedett transzkapilláris epeáramlást és CBD ürítési sebességet eredményezve. Ez a megnövekedett és folyamatos epeáramlás az epe refluxjához vezethet a gyomorba és a nyelőcsőbe.

A kolecisztektómia utáni szindrómát a kolecisztektómiát követő tünetek fennmaradása vagy új tünetek előfordulása jellemzi. Az Oddi-rendellenesség záróizma az egyik legfontosabb tünet a kolecisztektómiát követően, amelyet az epehólyag és a nyombél közötti közvetlen idegpálya sérülése okozhat - amint azt egy Suncus murinus, egész hegyen végzett immunhisztokémiai tanulmány kimutatta. 14

A P53 funkciója a DNS károsodására reagálva magában foglalja a sejtciklus leállításának kiváltását, a DNS helyreállítási folyamatának megkönnyítését és az apoptózis elősegítését. Így a P53 DCA általi csökkentése növeli a genomiális instabilitást. Kimutatták, hogy a DCA a P53 lebomlását is okozza. A CD10 és a MUC2 hasznos a bél metapláziájának azonosítására. A MUC5AC és a MUC6 hasznos a gyomorserleg hámjának azonosításához. A CD 31 hasznos az endoteliális sejt azonosítására. Ebben a vizsgálatban a P53, CD10, MUC 2, M5AC, MUC6 és CD 31 csak jelentéktelen statisztikai különbségeket mutatott az epekő, a kolecisztektómia és a kontroll csoport között.

Továbbra is vitatott kérdés, hogy szükség van-e megelőző kolecisztektómiára a rákos megbetegedések gasztrektómiájában. A profilaktikus kolecisztektómia oka az epekövek előfordulása a gasztrektómia után lényegesen magasabb volt, mint a koreai egészségügyi vizsgálat során kimutatott epekövek előfordulása (2,3–4,9%). 25, 26 A fő kórélettani mechanizmus a vagus ideg elülső májágának megszakadásának tekinthető - ez az epe levének stagnálásához vezet. Szükség van tehát profilaktikus kolecisztektómiára? Éppen ellenkezőleg, a gasztrektómia után a legtöbb betegnek - legalább 75% -uknak - nem lesz epekőbetegsége, és funkcionális emésztési problémákat tapasztalhat a felesleges kolecisztektómia következtében. Eredményeink némi támogatást nyújtanak a gyomorrák kockázatának megelőzésére szolgáló profilaktikus kolecisztektómia elkerülésére vonatkozó döntéshez, ha a műtét indikációja bizonytalan.

Ez a tanulmány meggyőzőbb eredményeket nyújt, mint a korábbi vizsgálatok. Először is, ez a tanulmány egy nagyszabású, kórházi alapú, eset-kontroll vizsgálat. Ez a tanulmány az általános populációt képviselő kontrollcsoporton alapult (figyelembe véve az egészségügyi szűrések jellegét). Másodszor, ez a tanulmány nem pusztán epidemiológiai vizsgálat, hanem klinikai vizsgálat, amely endoszkópos eredményeken, képalkotó eredményeken, immunhisztokémiai teszteken és túlélési elemzéseken alapul az ázsiai populáció képviselői számára. Ennek a tanulmánynak azonban vannak korlátai. Először is, az eset-vezérlő kialakítás hajlamosabb a felidézésre és a szelekció torzítására, mint egy kohorszterv. Másodszor, az ilyen retrospektív vizsgálatok statisztikai minősége általában alacsonyabb, mint a randomizált, kontrollált vizsgálatok eredményei között.

Összegzésképpen azt javasoljuk, hogy tudatában legyen annak a lehetősége, hogy megnő az epekövekben, kolecisztektómiában szenvedő betegeknél a gyomorrák kialakulásának kockázata, amelyet a duodenogastricus epefluxus indukálhat. Sőt, mivel a gyomorrákok jellemzőit csak akkor fedezték fel, ha azok már előrehaladott állapotba kerültek, a túlélési arány rosszabb volt, mint a kontrollcsoportban lévőknél. Ezért szoros nyomon követési stratégiák ajánlottak a gyomorrák korai felismerésére ezen betegek gondozása során. További vizsgálatokra van szükség az epekövek, a kolecisztektómia és a gyomorrák közötti kapcsolatról.

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

Ezt a munkát a Dong-A University kutatási alap támogatta.