Fordított összefüggés a szérum lipoxin A4 szint és a metabolikus szindróma kockázata között egy középkorú kínai népességben

Az endokrinológiai osztály, Sir Run Run Shaw Kórház, az Orvostudományi Kar tagja, Zhejiang University, Hangzhou, Zhejiang, P. R. Kína

Az Endokrinológiai Osztály, Sir Run Run Shaw Kórház, amely az Orvostudományi Karhoz kapcsolódik, Zhejiang Egyetem, Hangcsou, Zhejiang, P. R. Kína

Az endokrinológiai osztály, Sir Run Run Shaw Kórház, az Orvostudományi Kar tagja, Zhejiang University, Hangzhou, Zhejiang, P. R. Kína

Az Endokrinológiai Osztály, Sir Run Run Shaw Kórház, amely az Orvostudományi Karhoz kapcsolódik, Zhejiang Egyetem, Hangcsou, Zhejiang, P. R. Kína

Az Endokrinológiai Osztály, Sir Run Run Shaw Kórház, amely az Orvostudományi Karhoz kapcsolódik, Zhejiang Egyetem, Hangzhou, Zhejiang, P. R. Kína

Dan Yu,
Zhiye Xu,
Xueyao Yin,
Fenping Zheng,
Xihua Lin,
Qianqian Pan,
Hong Li

Ábrák

Absztrakt

Idézet: Yu D, Xu Z, Yin X, Zheng F, Lin X, Pan Q és mtsai. (2015) Fordított összefüggés a szérum lipoxin A4 szint és a metabolikus szindróma kockázata között egy középkorú kínai populációban. PLoS ONE 10 (11): e0142848. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0142848

Szerkesztő: Liqing Yu, Marylandi Egyetem, AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK

Fogadott: 2015. május 20 .; Elfogadott: 2015. október 27 .; Közzétett: 2015. november 13

Adatok elérhetősége: Minden releváns adat megtalálható a dokumentumban és a kiegészítő információkat tartalmazó fájlokban.

Finanszírozás: Ezt a tanulmányt a Kínai Nemzeti Kulcsfontosságú Technológiai K + F Program (2009BAI80B00) és a Kínai Nemzeti Kulcsfontosságú K + F Program (2012BAI02B03 sz.) Támogatásával támogatták. A finanszírozóknak nem volt szerepük a tanulmányok tervezésében, adatgyűjtésben és elemzésben, a közzétételre vonatkozó döntésben vagy a kézirat elkészítésében.

Versenyző érdeklődési körök: A szerzők kijelentették, hogy nincsenek versengő érdekek.

Bevezetés

A metabolikus szindróma (MetS) az elmúlt évtizedben fokozott figyelmet kapott. A MetS-ben szenvedő betegeknél fokozott a kockázata a 2-es típusú diabetes mellitus (T2DM) és az érelmeszesedéses kardiovaszkuláris betegségek kialakulásának. A csökkent inzulinérzékenység ennek a szindrómának a központi jellemzője. Megállapították, hogy ez a szindróma a krónikus, alacsony fokú gyulladás állapotához kapcsolódik, amelyben a makrofágok felhalmozódnak a zsírszövetben és gyulladásos citokineket választanak ki. A zsírgyulladást az inzulinrezisztenciával összefüggőnek tekintik [1–3]. A rendelkezésre álló bizonyítékok alátámasztják azt az elképzelést, hogy a gyulladás célzása javítja az inzulinérzékenységet és a β-sejtek működését; enyhíti a glükózkontrollt MetS vagy T2DM betegeknél is [4, 5].

A jelenlegi bizonyítékok azt mutatták, hogy az LXA4 részt vesz a MetS elleni védőmechanizmusban azáltal, hogy csillapítja a zsírgyulladást és javítja az inzulinérzékenységet állatmodellekben. Su. és munkatársai arról számoltak be, hogy a plazma LXA4 szintje 120% -kal csökkent MetS-ben szenvedő patkányokban, ami felelős lehet a túlzott és tartós posztoperatív kognitív hanyatlásért [10]. Egyes kutatók arról számoltak be, hogy a speciális, lipol-mediátorok, mint például az LXA4, képesek megoldani a gyulladást és javítani az inzulinérzékenységet [11, 12].

Tudomásunk szerint azonban jelenleg nem állnak rendelkezésre olyan klinikai és epidemiológiai vizsgálatok, amelyek a szérum LXA4 szintjét társítják a MetS fejlődéséhez. Itt tisztáztuk a szérum LXA4 szint és a MetS fejlődése közötti kapcsolatot.

Anyagok és metódusok

1. Tanulmányi tárgyak

1.1 Keresztmetszeti vizsgálat.

2010 márciusától 624 jogosult 40–65 éves han kínai felnőtt került beíratásra a kínai Zhejiang tartomány Hangcsou Caihe közösségébe. A Zhejiang Egyetem Orvostudományi Karához tartozó Sir Run Run Shaw Kórház orvosi etikai bizottsága jóváhagyta ezt a tanulmányt. Minden beteg írásos beleegyezését adta. A következő alanyokat kizártuk: 1) a cukorbetegség korábbi diagnózisa, 2) közepes vagy súlyos magas vérnyomás (BP> 160/100 Hgmm nyugalmi állapotban), 3) károsodott máj- vagy vesefunkció, 4) rosszindulatú daganatok, 5) kardiovaszkuláris vagy perifériás érbetegség, 6) akut fertőző betegség vagy krónikus gyulladásos betegség, 7) kezelés acetilszalicilsavval vagy nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel (NSAIDS), 8) kezelés lipidcsökkentő gyógyszerekkel, 9) kezelés metforminnal vagy tiazolidindionokkal, 10) kezelés angiotenzin-konvertáló enzim gátlókkal (ACEI) vagy angiotenzin receptor blokkolókkal (ARB), 11) terhesség.

1.2 Prospektív tanulmány.

Mind a 624 résztvevővel, akiket 2010-ben bevontak a vizsgálatba, felvették a kapcsolatot a 2,5 éves utóvizsgálat során. 74 résztvevő veszett el a nyomon követés során, 126 résztvevő (köztük 4 résztvevő, akiknek az alapszintjén MetS volt) lemondtak a tanulmányról, 5 résztvevő meghalt, 2 résztvevő a hiányos laboratóriumi adatok miatt kivonult a vizsgálatból. Összesen 417 résztvevő volt jogosult a 2,5 éves nyomon követésre. 333 résztvevőt elemeztek a 2,5 éves nyomonkövetési vizsgálatban, akik a kiinduláskor nem érték el a Mets diagnózisát.

1.3 Meghatározás.

A MetS-et a felnőttek diszlipidémia megelőzésére és kezelésére vonatkozó kínai iránymutatások kidolgozásával foglalkozó vegyes bizottság (JCDCG) által kidolgozott szabványok szerint határozták meg [13]. Azokat a személyeket, akik a következő kritériumok közül legalább háromnak eleget tettek, MetS-nek tekintették: központi elhízás (WC> 90 cm férfiaknál és> 85 cm nőknél); hipertrigliceridémia (≥1,70 mmol/l); alacsony HDL-c (2). A WC-t a középső ponton mértük a legalacsonyabb borda és a csípőcsík között, és a csípő kerületét a csípő legszélesebb pontján mértük álló helyzetben. A derék-csípő arányt (WHR) úgy számítottuk ki, hogy a WC-t elosztottuk a csípő kerületével. A szisztolés vérnyomást (SBP) és a diasztolés vérnyomást (DBP) három mérés átlagaként számoltuk ki, higany-vérnyomásmérővel 3 perces időközönként. A testzsír százalékát TBF-300 Tanita testösszetétel-analizátorral (Tanita Corporation, Tokió, Japán) használtuk. Valamennyi személy hasi MRI-n esett át egy teljes test képalkotó rendszerrel (SMT-100, Shimadzu Co, Kiotó, Japán), TR-500 és TE-200 SE-vel. Az MRI vizsgálatokat az L4 és L5 közötti köldök szintjén végeztük, az alany fekvő helyzetben. A hasi zsigeri zsírterületet (VFA) és a hasi bőr alatti zsírterületet (SFA) a SliceOmatic szoftverrel (4.2 verzió) számítottuk ki.

Az összes résztvevő 75 g-os orális glükóz-tolerancia tesztet végzett. FPG-t és 2hPG-t, trigliceridet (TG), összkoleszterint (TC), alacsony sűrűségű lipoprotein-koleszterint (LDL-c), nagy sűrűségű lipoprotein-koleszterint (HDL-c) és C-reaktív fehérjét (CRP) mértünk auto- analizátor (Aeroset, Chicago, IL, USA). A szérum inzulinszintet radioimmun vizsgálattal mértük inzulin detektáló készlet segítségével (Beijing North Institute Biological Technology, Kína). Az inzulinérzékenységet az inzulinrezisztencia (HOMA-IR) homeosztázis-modell értékelésével értékeltük az éhomi glükóz- és inzulinmérések alapján az alábbiak szerint: [inzulin (μIU/ml) × éhomi vércukorszint (mg/dl)/18] /22,5 [16] . A glikozilezett hemoglobin A 1c (HbA 1c) értékeket ioncserélő, nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával (Hemglobin Testing System; Bio-Rad, Hercules, CA, USA) teszteltük.

Az LXA4-et kvantitatív szendvics ELISA-val (Cusabio Biotech, Wuhan, Kína) határoztuk meg, az 1. táblázat intra- és inter-assay variációs együtthatóival. A résztvevők alapjellemzői a Mets jelenléte vagy hiánya szerint.

Ahogy az várható volt, a MetS-ben szenvedő résztvevőknek a kezdetnél több kardiovaszkuláris kockázati tényezőjük volt, mint a MetS nélkülieknél, beleértve a magasabb BMI-t, WHR-t, zsír% -ot, éhomi inzulinszintet, HOMA-IR, HbA1c, TC, CRP, SFA, VFA-t, valamint MetS-t. komponensek (magasabb WC, vércukorszint, TG, BP és alacsonyabb HDL-c) (P 2. táblázat. A szérum LXA4 és a kiindulási anyagcsere-paraméterek közötti összefüggések (n = 624).

A metabolikus paraméterek különbsége a 2,5 éves követés során az alcsoportok között a kiindulási szérum LXA4 koncentrációk szerint

A prospektív vizsgálatban 417 jogosult résztvevő 333 résztvevőjét vették fel (84 olyan résztvevőt kizártak, akik a kiindulási alapon megfeleltek a MetS kritériumainak) elemzést végeztek. Közülük 32 (9,6%) fejlesztette ki a MetS-t a 2,5 éves követés során. Mind a 333 résztvevőt 3 csoportba soroltuk a szérum LXA4 szintjének tertile alapján, és a résztvevők jellemzőit a 3. táblázatban mutattuk be. A szérum LXA4 szintek a különböző tertilisekben 50,64 (40,21–62,42), 87,07 (76,39–95,44) és 130,08 (117,50) voltak. –161,31) pg/ml. A szérum LXA4 szintjének csökkenése a kiinduláskor a MetS új előfordulásának növekedésével járt (P = 0,072). A legalacsonyabb tertilitás résztvevőinél magasabb az új Mets előfordulása, mint a legmagasabb tertilitás résztvevőinél (P = 0,025).

A MetS kockázata 2,5 éves utánkövetéskor az alap LXA4 koncentrációkhoz, WC-hez és VFA-hoz viszonyítva

Mivel a hasi elhízás fontos szerepet játszik a MetS kialakulásában, és szoros összefüggést találtunk a VFA/WC és a szérum LXA4 szintje között, ezután tovább értékeltük, hogy az alacsony szérum LXA4 szint is képes-e hatékonyan megjósolni a MetS előfordulásának kockázatát. Logisztikai regressziós elemzéseket végeztünk, miután a résztvevőket a plazma medián LXA4 szintjei alapján kategorizáltuk, WC-t az IDF által a központi elhízáshoz ajánlott vágási pontok alapján (WC ≥90 cm a férfiaknál vagy a WC ≥ 80 cm a nõknél) [17] és a VFA-t 80 cm 2 -et használó vágási pontok alapján [ 18] (4. táblázat). Az életkor, a nem, a dohányzás és az alkoholfogyasztás zavaró tényezőivel történő kiigazítás után az alacsony LXA4-szinttel rendelkező résztvevőknél nagyobb volt az MetS előfordulásának kockázata, mint a magas LXA4-szinttel (HR 2,607 [95% CI 1,151–5,909], P = 0,022), valamint azoknál, akiknek magas a VFA-ja, szemben az alacsony VFA-val rendelkezőkkel (HR 2,571 [95% CI 1,176–5,620], P = 0,018). A magas WC-vel rendelkező résztvevők MetS előfordulásának kockázata azonban statisztikailag nem különbözött az alacsony WC-vel rendelkezőektől (HR 2,106 [95% CI 0,905–4,900], P = 0,084).

A MetS kockázata 2,5 éves nyomon követéskor az alapszintű LXA4 koncentrációk és WC/VFA kombinációjához viszonyítva

Annak megállapítására, hogy a szérum LXA4 szint és a WC kombinációja képes-e jobban megjósolni a MetS kockázatát, a résztvevőket négy csoportba sorolták az LXA4 és a WC szintje alapján: 1) alacsony LXA4/magas WC, 2) alacsony LXA4/alacsony WC, 3) magas LXA4/magas WC, 4) magas LXA4/alacsony WC. Az alacsony LXA4 és magas WC-vel rendelkező résztvevők MetS előfordulási gyakorisága a négy csoport között volt a legmagasabb 2,5 éves követés után, 4,897-szer nagyobb az incidens MetS kockázata (HR 4,897 [95% CI 1,485–16,147], P = 0,009 ), szemben az életkor, a nem, a dohányzás és az ivás státuszának kiigazítását követően magas LXA4/alacsony WC-vel (5. táblázat).

Amikor a résztvevőket négy csoportba sorolták a szérum LXA4 szint és a VFA kombinációja alapján (6. táblázat), a MetS kockázata a négy csoport között hasonló tendenciát mutatott, mint a fent leírt eredmények: a MetS előfordulása alacsony LXA4 és a magas VFA a négy csoport között volt a legmagasabb 2,5 éves utánkövetés során, 4,967-szer nagyobb MetS kockázattal (HR 4,967 [95% CI 1,705–14,475], P = 0,003), szemben a magas LXA4/alacsony VFA értékkel életkor, nem, dohányzás és ivás állapota.

Vita

Az elmúlt években a lipoxinok (LX) és a rezvinek (Rvs) intenzív érdeklődést váltottak ki, mivel egyre több bizonyíték van részvételükre, különösen krónikus rendellenességekben, ahol a megoldatlan gyulladás a központi tényező. Néhány korábbi tanulmány azt mutatta, hogy az LXA4 kedvező hatásokkal járhat MetS vagy T2DM betegeknél [11, 19]. Keresztmetszeti vizsgálatunkban inverz összefüggést mutattunk ki a szérum LXA4 szintje és a MetS prevalenciája között, valamint a kövérséggel kapcsolatos következő indexekkel, beleértve a BMI-t, WC-t, WHR-t, SFA-t és VFA-t a kínai középkorú populációban. 333 olyan résztvevő között, akiknél a kiinduláskor nem diagnosztizálták MetS-t, 32-nél (9,6%) 2,5 éves követéskor alakult ki MetS. A MetS kialakulásának kockázata 2,607-szer nagyobb volt azoknál a résztvevőknél, akiknél alacsonyabb a szérum LXA4 szint, mint azoknál, akiknél magasabb a szérum LXA4 szint. Amikor a résztvevőket a szérum LXA4 szint és a WC/VFA kombinációja alapján osztályoztuk, azt találtuk, hogy a MetS kialakulásának kockázata 4,897/4,967-szer nagyobb volt az alacsony LXA4 és a magas WC/VFA alcsoport résztvevői számára, mint a magas LXA4 és alacsony WC/VFA alcsoport.

Habár az elhízás és szövődményei valószínűleg többféle molekuláris mechanizmus mögött állnak, a zsírszövet alacsony fokú, krónikus gyulladása ismert, hogy kritikusan részt vesz az inzulinrezisztencia patofiziológiájában, ami a MetS és a T2DM kifejlesztésének kulcsfontosságú lépése [20, 21]. Az elhízás fenotípusos váltást okoz az M2 makrofágokról az M1 fenotípusra, korrelálva mind az egerek, mind az emberek inzulinrezisztenciájával [22]. Az M1 makrofágok által kibocsátott közvetlen és parakrin jelek ronthatják az inzulin jelátvitelt és az adipocitákat az adipocitákban, míg az M2 makrofágok úgy tűnik, hogy megvédik az elhízás által kiváltott inzulinrezisztenciát. Az LXA4 képes fokozni az M2 makrofág polarizációját [23]. Így az LXA4 hiánya megtarthatja a krónikus gyulladásos állapotot a zsírszövetben és inzulinrezisztenciát indukálhat.

A felhalmozódó bizonyítékok arra utalnak, hogy számos proinflammatorikus tényező, például kemerin, TNF-α, IL-1β és IL-6 vett részt az elhízással kapcsolatos rendellenességek kialakulásában [24–27]. Bizonyítékok vannak arra, hogy a TNF-α és az IL-6 zavarhatja az esszenciális zsírsavak (EFA-k) metabolizmusát [28, 29], és ezáltal hiányt okozhat a lipoxinok, rezvinek és protekinek prekurzorainak kialakulásában. Másrészt ezek a lipoxinok, rezvinek és protekinek képesek elnyomni az IL-6 és a TNF-a termelését [30]. Ha ez az egyensúly romlik, az IL-6 és a TNF-a fokozott termelése IR-hez vezet.

Nemrégiben Demetz és mtsai arról számoltak be, hogy az LXA4, 15-epi-LXA4 és LXB4 fokozta a máj Abcb11 fehérje expresszióját egerekben, ami fokozhatja a reverz koleszterin transzportot (RCT), amely folyamat során a koleszterin átkerül nagy sűrűségű lipoproteinbe (HDL) lehetővé teszi a felesleges koleszterin visszatérését a májba az epesavak formájában történő kiválasztás céljából [31]. Vizsgálatunk során azt találtuk, hogy a szérum LXA4 szintje negatívan korrelált az LDL-c-vel (p = 0,05), de a kapcsolat nem volt szignifikáns a kiigazítás után (P = 0,095). Talán nagyobb népességre van szüksége a nézet megerősítéséhez.

A zsigeri zsírszövetnek magasabb a gyulladásos válasza, mint a szubkután szövetnek [32–34], és a viscerális zsírszövet felhalmozódását értékesebb kockázati tényezőként határozták meg, mint a többi elhízással kapcsolatos indexet a MetS, a cukorbetegség és a CVD kialakulásához [35–38 ]. Így az elhízás és a gyulladás indexeinek kombinációja erőteljesebb prediktív értékkel bírhat. Feltételeztük, hogy az LXA4 és a WC/VFA kombinációja erőteljesebben képes megjósolni a MetS kockázatát, mint önmagában az LXA4/WC/VFA. A várakozásoknak megfelelően a MetS kialakulásának kockázata 4,897/4,967-szer nagyobb volt az alacsony LXA4 és a magas WC/VFA alcsoport résztvevőinek, mint a magas LXA4 és az alacsony WC/VFA alcsoport résztvevőinek. A prediktív erő látszólag megnőtt, összehasonlítva az LXA4 (2,607-szeres), a WC-vel (2,106-szoros) vagy a VFA-val (2,571-szeres) önmagában. Az LXA4 és a WC kombinációja hasonló erőteljes prediktív értéket mutatott a MetS fejlődése szempontjából, mint az LXA4 és a VFA kombinációja. Ezenkívül az LXA4 és a WC értékelése kényelmesebb és gazdaságosabb, mint a VFA MRI vagy CT segítségével történő mérése.

Eddig az LXA4 elhízásban és anyagcserezavarokban betöltött szerepével kapcsolatos klinikai és epidemiológiai vizsgálatok ismerete kevés. Pickens és munkatársai kimutatták, hogy az elhízott személyeknél az LXA4 koncentrációja megnövekedett [39], de ellenkező összefüggést figyeltünk meg. Számos tényező magyarázhatja az eltéréseket. Először a résztvevőket különböző faji háttérből toborozták. Másodszor, eredményeiket az elhízott és sovány plazma medencékben az LXA4 koncentrációi közötti szeres változásokként fejezték ki, amely eltér a módszerünktől. Harmadszor, csak 10 résztvevőt vizsgáltak az elhízott és a sovány csoportból, hogy értékeljék a szérum LXA4 szint és az elhízás összefüggését. Kaviarasan és munkatársai azonban nemrégiben az LXA4 szint progresszív csökkenéséről számoltak be, a T2DM 34% -os csökkenésével [40], összhangban jelentésünkkel. Mindazonáltal további vizsgálatok szükségesek e megállapítások tisztázására.

Jelen tanulmánynak vannak korlátai, amelyek hatással lehetnek eredményeink értelmezésére. Például az étrendi AA abszolút mennyisége befolyásolhatja a szérum LXA4 szintjét, és ebben a tanulmányban nem gyűjtöttünk összefüggő étrendi információkat. Tekintettel azonban arra, hogy az ugyanabban a körzetben élő han kínaiak általában hasonló étkezési szokásokkal rendelkeznek, úgy gondoljuk, hogy az étrendi hatás valószínűleg nagyon korlátozott. A viszonylag rövid 2,5 éves követési idő és az alanyok elvesztése miatt a követés során a MetS-t kifejlesztő résztvevők száma viszonylag kicsi volt. Mivel középkorú kínai népességre összpontosítottunk, eredményeinket más demográfiai csoportokra kell körültekintően alkalmazni. Végül tovább kell vizsgálni azokat a pontos védőmechanizmusokat, amelyekben az LXA4 részt vesz. E korlátozások ellenére ez az első epidemiológiai vizsgálat, amely az LXA4-et társítja a MetS-hez. Nemrégiben bebizonyosodott, hogy n-3 zsírsavakkal (FA) kiegészítve megakadályozhatja az LXA4 szint csökkenését az Alzheimer-kórban szenvedő betegek perifériás vér mononukleáris sejtjeinek táptalajában [41], jelezve, hogy az LXA4 potenciálisan terápiás célpontként használható.

Következtetések

Összegzésként megállapításaink szerint az LXA4 védő faktor lehet, és a szérum csökkenése az elhízással társuló gyulladás és a korai MetS prediktív biomarkere lehet. Így az LXA4 új terápiás célpontként szolgálhat a zsírszövet gyulladásának szabályozásában és az elhízással kapcsolatos betegségek védelmében. Végül megmutatjuk, hogy az LXA4/WC vagy az LXA4/VFA kombinációja képes erőteljesen megjósolni a MetS fejlődését.