Független asszociáció a gyulladásos markerek (C-reaktív fehérje, interleukin-6 és TNF) között-α) és esszenciális magas vérnyomás

Absztrakt

Bevezetés

Mód

Olyan alanyok csoportját tanulmányoztuk, akik részt vettek a kardiovaszkuláris kockázati tényezők korábbi keresztmetszeti vizsgálatában, amelyet egy szabadon élő, látszólag egészséges alanyok véletlenszerű mintájában végeztek a kolumbiai Bucaramangából. 16 résztvevő ⩾ 30 és 17 Ebben a jelentésben BP értékként három egymást követő BP mérés átlagát használták, két független megfigyelő által. A magas vérnyomást szisztolés BP-ként ⩾ 140 Hgmm és/vagy st 90 Hgmm-es diasztolés bázisként határozták meg, vagy antihipertenzív gyógyszerekkel végzett jelenlegi kezelést.

A tárolt vérmintákat a CRP, az IL-6 és a TNF szintjére vizsgáltuk-α. A beiratkozást megelőző 15 nap során egyik résztvevőnek sem volt lázas betegsége vagy súlyos traumája. Nagy érzékenységű ELISA tesztek CRP, IL-6 és TNF szempontjából-α az IMMULITE Automated Analyzer és a készletek (Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, Kalifornia, USA). A CRP, az IL-6 és a TNF-α a tesztek kimutatási határai 0,01 mg/dl, 5, illetve 1,7 pg/ml.

Pozitív ferdeségük, a CRP, TNF értékeinek figyelembevétele érdekében-α, és az IL-6-ot transzformáltuk és elemeztük a természetes log skálán. A TNF átlagának és szórásának becsléséhez cenzúrázott normális regressziót használtunk-α és IL-6, figyelembe véve a tesztek kimutatási határán aluli értékek jelenlétét. A nem csonka értékek log normalitását grafikusan megerősítettük. Az expozíciós csoportokat az egyes gyulladásos markerek megfigyelt eloszlásának kvartilisével határoztuk meg a nem hipertóniás alanyok csoportjában. Az így definiált csoportokat összehasonlítottuk a HBP prevalenciája tekintetében.

A log binomiális regressziót 18 használtuk a HBP prevalencia arányainak kiszámításához, az egyes markerek legalacsonyabb kvartilisét véve referenciacsoportként. A log binomiális regresszió lehetővé teszi a prevalencia arány becslését a prevalencia esélyhányados helyett, amelyet általában logisztikai regressziós modellekből nyernek. Az esélyhányadossal ellentétben a prevalencia arány (PR) nem becsüli túl az expozíció hatását olyan esetekben, ahol nagy a prevalencia, például HBP. Életkor, nem, testtömeg-index, plazma koleszterin- és trigliceridszint, dohányzás, hipertónia kórelőzménye szülőknél vagy testvéreknél, cukorbetegség és olyan gyógyszerek használata, amelyek az elmúlt 2 hétben befolyásolhatták a gyulladásgyártók plazmaszintjét, potenciális zavaróként értékelték a HBP és az egyes gyulladásos markerek közötti asszociáció. Csak azokat a változókat, amelyek szignifikánsan társultak a HBP-hez, és azokat, amelyek zavarónak minősültek, megtartottak a végső modellekben. 19 A végső regressziós modell általános alkalmasságát Tsiatis teszt alkalmazásával értékelték. 20

Eredmények

A 205 hipertóniás betegből 79-et és 2227 nem magas vérnyomású alanyból 117-et véletlenszerűen választottak ki és vontak be a vizsgálatba. Az átlagos életkor 44 év volt (tartomány: 30–64), és 37% férfi volt. Ahogy az várható volt, a magas vérnyomásos betegek szignifikánsan idősebbek voltak, szignifikánsan magasabb volt a testtömeg-indexük, és valószínűbb, hogy szoros rokonságot mutatnak diagnosztizált magas vérnyomás esetén, mint a nem magas vérnyomásúak (1. táblázat). A plazma glikémia, a koleszterin és a trigliceridek szintén jelentősen magasabbak voltak a magas vérnyomásban szenvedők körében.

Az IL-6 plazmaszintje 29 alanynál (15,4%) volt alacsonyabb a teszt kimutatási határánál. Hasonlóképpen 88 alanynak (46,6%) volt TNF-je-α szintek a kimutatási határ alatt. Az IL-6 és a TNF plazmaszintje-α kétszer-négyszer magasabbak voltak a HBP-s betegeknél (P-értékek: 0,005 és 0,015; Asztal 1). Mindkét csoportban ugyanakkora volt a plazma CRP szintje (P =0,564). A 23 alanyból álló kis csoport olyan gyógyszereket kapott, amelyek befolyásolhatták a plazma citokinek koncentrációját (gyulladáscsökkentők, sztatinok és glitazonok). CRP, TNF szintek-α, és az IL-6 nem különbözött szignifikánsan ezekben az alanyokban (P= 0,80, 0,17 és 0,71).

A HBP prevalencia fokozatosan nőtt a TNF első (legalacsonyabb) 30,4% -áról 52,8% -ra a TNF negyedik (legmagasabb) kvartilisében-α. Ez 1,73 PR-nek felelt meg (95% CI: 1,10, 5,50; 2. táblázat). A HBP prevalencia szignifikáns növekedését figyelték meg az IL-6 második – negyedik negyedében lévő alanyoknál is, összehasonlítva az első kvartilisével. Az IL-6 második kvartilisének alanyai 2,95-szer nagyobb valószínűséggel voltak hipertóniásak, mint az első kvartilisben (P= 0,006). A harmadik alanyok (PR: 2,64; P= 0,017) és az IL-6 negyedik kvartilisei (PR: 2,47; P= 0,027) szintén szignifikánsan magasabb volt a HBP prevalenciája, mint az első kvartilisben. Mindazonáltal az IL-6 relatív hatása a HBP prevalenciájára a második kvartilis után is csökkent. Hasonló mintát figyeltünk meg a CRP kvartilisei esetében, a második kvartilisnél szignifikáns PR volt a határ (PR: 1,70; P= 0,051), és jelentéktelen és kisebb növekedés a harmadik és a negyedik kvartilisben.

Az életkor és nem szerinti kiigazítás alig változtatta meg a nyers analízis során megfigyelt asszociációs mintázatot, a TNF második kvartilisének magasabb PR kivételével-α (PR: 1,65; P= 0,004; 2. táblázat).

Többváltozós elemzés során az életkor, a nem, a testtömeg-index és a HBP kórtörténete közeli rokonában voltak az egyetlen változók, amelyek független kockázati tényezőként vagy zavaró változókként maradtak a modellben. Ezen változók, az IL-6 és a TNF módosítása után-α a plazma szintek szignifikánsan összefüggésben voltak a HBP fokozott prevalenciájával. Az IL-6 második-negyedik negyedében lévő alanyok legalább kétszer nagyobb valószínűséggel voltak magas vérnyomásban, mint a legalacsonyabb kvartilisben (3. táblázat). Hasonlóképpen a TNF-ben résztvevők-α A második és a negyedik kvartilis szintje nagyjából 1,5-szer nagyobb valószínűséggel rendelkezik HBP-vel, mint a legalacsonyabb kvartilisben. Éppen ellenkezőleg, nem volt szignifikáns összefüggés a CRP szint és a HBP prevalencia között.

Végső modellbe belefoglaltuk mindhárom gyulladásos markert és a fent említett zavaró tényezőket. E modell szerint a HBP prevalenciája 3,10-szer magasabb volt az IL-6 második kvartilisében (P= 0,003), 2,32-szer magasabb a harmadik kvartilisben (P= 0,031), és 2,30-szor magasabb a negyedik kvartilisben (P= 0,036), összehasonlítva az első kvartiliséivel (4. táblázat). Hasonlóképpen a HBP prevalenciája 1,41-szeresére nőtt (P= 0,014) a TNF második kvartilisében-α, 1,59-szer a harmadik kvartilisben (P= 0,001), és a negyedik kvartilisben 1,61-szer (P 4. táblázat: A kardiovaszkuláris rizikófaktorok és a többi gyulladásos marker szintje alapján beállított magas vérnyomás PR-ja a gyulladásos marker kvartilisével

Végül interakciós feltételeket adtunk a modellünkhöz annak tesztelésére, hogy a gyártó (pl. IL-6) hatása a HBP prevalenciájára függ-e a többi marker szintjétől (pl. CRP). Ez az elemzés nem mutatott bizonyítékot az IL-6 és a TNF közötti szignifikáns kölcsönhatásra-α (P= 0,110), IL-6 és CRP (P= 0,928) és TNF-α és CRP (P= 0,769).

Vita

Ez a populációalapú tanulmány szignifikáns összefüggést mutat az IL-6 és a TNF között-α, a krónikus enyhe gyulladás két markere és a HBP jelenléte látszólag egészséges alanyok között. A HBP prevalenciája jelentősen növekedett az IL-6 szintjének növekedésével. Ugyanakkor a növekedés mértéke nagyobb volt az IL-6 eloszlásának alsó végén, mint a felső végén. Ez azt sugallja, hogy egyenes helyett a HBP – IL-6 kapcsolat egy olyan görbét követ, amely az IL-6 magasabb értékeinél laposodik ki. Mindazonáltal még az IL-6 felső kvartilisében lévő alanyoknál is szignifikánsan nőtt a HBP prevalenciájának kétszerese, az első kvartilisben megfigyeltek körében. Emellett a HBP prevalenciája fokozatosan és jelentősen növekedett a magasabb TNF-szint mellett-α, de a PR nagyon hasonló volt a marker harmadik és negyedik kvartilisében. Éppen ellenkezőleg, más kockázati tényezők, valamint az IL-6 és a TNF kiigazítása után-α, A CRP nem volt szignifikánsan társítva a HBP-hez. Ezek az eredmények fontosak, mivel azt sugallják, hogy az enyhe krónikus gyulladás és az 1, 2 szívkoszorúér-betegség közötti kapcsolatot nemcsak az érelmeszesedés plakkjának kialakulása, hanem a HBP fokozott kockázata is közvetítheti.

Egyes humán alanyokról szóló jelentések jelentős összefüggést mutattak ki a TNF között-α és emelkedett BP, 11, 12, 21, de mások nem tudtak ilyen összefüggést kimutatni. 13., 14. Sajnos ezen vizsgálatok egyikét sem tervezték ennek a hipotézisnek a tesztelésére, és mindegyiknek nem sikerült kontrollálnia más kockázati tényezőket. Kísérleti vizsgálatokban azonban a TNF aktivációjának mértéke-α a szisztolés és a diasztolés vérnyomás. 33 Emellett TNF-α csökkenti az endotheliális nitrogén-oxid szintáz mRNS szintjét, félidejének lerövidítésével. Ez a nitrogén-oxid csökkent biohasznosulását eredményezheti, és endotheliális diszfunkcióhoz, krónikus vazokonstrikcióhoz és megemelkedett BP-hez vezethet. Végül egy gyakori polimorfizmus a TNF promoter régiójában-α gént társítottak a megnövekedett TNF-hez-α és szisztolés BP. 35

A hipotézis tesztelésére irányuló korábbi tanulmányokkal ellentétben, 6, 7, 36 nem találtunk szignifikáns összefüggést a CRP és a magas vérnyomás státus között. Elemzésünkben a CRP hatása hiányozhat a TNF beépítése miatt-α és az IL-6 a végső modellben. A CRP hatások azonban akkor sem voltak szignifikánsak, ha csak a TNF-hez igazítottak-α, csak az IL-6, vagy egyikük esetében sem. Megfelelő mintaméret hiánya valószínűbb magyarázat ennek a megállapításnak. Valójában a PR konfidencia intervallumai a CRP harmadik és negyedik kvartilisében jelentősen tágak voltak, tükrözve a hatalom hiányát.

A gyakori torzítások valószínűtlen magyarázat az eredményeinkre. Mivel mind az eseteket, mind a kontrollokat véletlenszerűen mintavételezték ugyanabból a populációból, a szelekciós torzítás valószínűsége nagyon korlátozott. Az információs hiba korlátozott volt, mivel a gyulladásos markerek mérésére használt laboratóriumi vizsgálatok nagyon megbízhatóak, és két példányban készültek, más kardiovaszkuláris kockázati tényezők vagy BP állapot ismerete nélkül. Az összes további vizsgálati mérést szintén szigorúan standardizálták, és képzett személyzet végezte el. Ilyen körülmények között minden információs hiba valószínűleg nem differenciál, és a gyulladásos markerek hatásának alábecsülését eredményezné. Végül a zavaró tényezőket, beleértve a gyulladásos markerek plazmaszintjének csökkentésére alkalmas gyógyszerek alkalmazását, többváltozós elemzéssel kontrolláltuk.

Összefoglalva: eredményeink arra utalnak, hogy a TNF-α és az IL-6 független rizikófaktor lehet a HBP kialakulásában látszólag egészséges alanyokban. Mindazonáltal az emelkedett gyulladásos markerek és az emelkedett BP közötti időbeli kapcsolatot meg kell győződni a prospektív kohorsz vizsgálatokban.

Hivatkozások

Ridker miniszterelnök et al. Gyulladás, aszpirin és a szív- és érrendszeri betegségek kockázata látszólag egészséges férfiaknál. N Engl J Med 1997; 336: 973–979.

Ridker miniszterelnök et al. C-reaktív fehérje és a gyulladás egyéb markerei a nők szív- és érrendszeri betegségének előrejelzésében. N Engl J Med 2000; 342: 836–843.

Ridker miniszterelnök et al. Az interleukin-6 plazmakoncentrációja és a jövőbeli szívinfarktus kockázata látszólag egészséges férfiak körében. Keringés 2000; 101: 1767–1772.

Harris TB et al. Az emelkedett interleukin-6 és C-reaktív fehérjeszint társulása az időskorúak mortalitásával. Am J Med 1999; 106.: 506–512.

Volpato S et al. Szív- és érrendszeri betegségek, interleukin-6 és az idősebb nők halálozási kockázata: a nők egészségi és öregedési vizsgálata. Keringés 2001; 103.: 947–953.

Bautista LE et al. A C-reaktív fehérje az esszenciális magas vérnyomás független kockázati tényezője? J Hypertens 2001; 19.: 857–861.

Chul SK et al. Nagy érzékenységű c-reaktív fehérje, mint az esszenciális magas vérnyomás független kockázati tényezője. Am J Hypertens 2003; 16.: 429–433.

Bautista LE et al. A C-reaktív fehérje és a magas vérnyomás összefüggése egészséges középkorú férfiaknál és nőknél. Coron Artery Dis 2004; 15 (a sajtóban).

Rifai N et al. Gyulladásos markerek angiográfiailag dokumentált koszorúér-betegségben szenvedő férfiaknál. Clin Chem 1999; 45: 1967–1973.

Chae CU et al. Vérnyomás és gyulladás látszólag egészséges férfiaknál. Magas vérnyomás 2001; 38: 399–403.

Hto et al. Az alfa szérumdaganat nekrózis faktor és a szérum alacsony sűrűségű lipoprotein-koleszterin és vérnyomás összefüggése látszólag egészséges japán nőknél. Clin Exp Pharmacol Physiol 2001; 28.: 188–192.

Furumoto T et al. Kardiovaszkuláris rizikófaktorok és endothel diszfunkció társulása japán hipertóniás betegeknél: következmények a korai ateroszklerózisra. Hypertens Res 2002; 25: 475–480.

Mendall MA et al. A szérum citokinkoncentrációk viszonya a szív- és érrendszeri kockázati tényezőkhöz és a szívkoszorúér betegséghez. Szív 1997; 78: 273–277.

Sheu WHH et al. A plazma tumor nekrózis faktor alfa szintje és az inzulinérzékenység hipertóniás betegeknél. Clin Exp Hypertens 2000; 22.: 595–606.

Baumann H, Gauldie J. Az akut fázis válasz. Immunol ma 1994; 15: 74–80.

Bautista L et al. A Prevalencia de Factores de Riesgo para Enfermedades Crónicas No Transmisibles en la Población de Bucaramanga. Encuesta Basal del Programa CARMEN. UIS 2000. Bucaramanga.

Perloff D et al. Az emberi vérnyomás meghatározása vérnyomásméréssel. Keringés 1993; 88: 2460–2470.

Wacholder S. Binomiális regresszió a GLIM-ben: a kockázati arányok és a kockázati különbségek becslése. Am J Epidemiol 1986; 123.: 174–184.

Grönland S. Modellezés és változó szelekció epidemiológiai elemzésben. Am J Közegészségügy 1989; 79: 340–349.

Tsiatis AA. Megjegyzés a logisztikus regressziós modell illeszkedési tesztjéhez. Biometrika 1980; 67: 250–251.

Yudkin JS et al. C-reaktív fehérje egészséges egyéneknél: asszociációk elhízással, inzulinrezisztenciával és endothel diszfunkcióval: a zsírszövetből származó citokinek potenciális szerepe? Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19.: 972–978.

Fernandez-Real JM et al. Keringő interleukin 6 szint, vérnyomás és inzulinérzékenység látszólag egészséges férfiaknál és nőknél. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 1154–1159.

Woods A et al. A gyulladás genetikája és a koszorúér-betegség kockázata: az interleukin-6 központi szerepe. Eur Szív J 2000; 21: 1574–1583.

Tilg H, Kalifornia Dinarello, Mier JW. IL-6 és APP-k: gyulladáscsökkentő és immunszuppresszív mediátorok. Immunol ma 1997; 18.: 428–432.

Fishman D et al. Az interleukin-6 (IL-6) gén új polimorfizmusainak hatása az IL-6 transzkripciójára és a plazma IL-6 szintjére, valamint összefüggés a szisztémásan kialakuló juvenilis krónikus ízületi gyulladással. J Clin Invest 1998; 102: 1369–1376.

C promoter gén polimorfizmusa az i endotheliális funkción "/> 26

Brull DJ et al. Az interleukin-6-174G> C promoter gén polimorfizmusának hatása az egészséges önkéntesek endotheliális működésére. Eur J Clin Invest 2002; 32: 153–157.

Humphries SE et al. Az interleukin-6 -174 G/C promoter polimorfizmusa összefügg a koszorúér-betegség és a szisztolés vérnyomás kockázatával egészséges férfiaknál. Eur Szív J 2001; 22.: 2243–2252.

Losito A et al. Interleukin-6 -174G/C promoter polimorfizmus társulása magas vérnyomással és bal kamrai hipertrófiával dialízisben szenvedő betegeknél. Vese Int 2003; 64.: 616–622.

Pola R et al. Az interleukin-6 gén promoter -174 G/C polimorfizmusa és esszenciális magas vérnyomás egy idős olasz populációban. J Hum Hypertens 2002; 16.: 637–640.

Bhagat K, Vallance P. A gyulladásos citokinek károsítják az emberi vénák endothelium-függő dilatációját in vivo. Keringés 1997; 96: 3042–3047.

Hingorani Kr. E et al. Az akut szisztémás gyulladás károsítja az endothelium-függő dilatációt emberben. Keringés 2000; 102: 994–999.

Bautista LE. Gyulladás, endothel diszfunkció és a magas vérnyomás kockázata: Epidemiológiai és biológiai bizonyítékok. J Hum Hypertens 2003; 17.: 223–230.

Fernandez-Real JM et al. TNF-alfa receptorok, vérnyomás és inzulinérzékenység csökkenése 2-es típusú diabetes mellitusban. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002; 282: 952–959.

Yoshizumi M et al. A tumor nekrózis faktor a felezési idő lerövidítésével csökkenti az endotheliális nitrogén-oxid szintáz mRNS-t. Circ Res 1993; 73.: 205–209.

Dalziel B et al. A TNF-alfa -308 G/A promoter polimorfizmusának asszociációja az inzulinrezisztenciával az elhízásban. Obes Res 2002; 10.: 401–407.

Ford ES. C-reaktív fehérjekoncentráció és a szív- és érrendszeri betegségek kockázati tényezői gyermekeknél: az Országos Egészségügyi és Táplálkozási Vizsgálat 1999–2000 eredményei. Keringés 2003; 108.: 1053–1058.

Nomura S et al. A vérlemezkék és a mikrorészecskék nagy nyíró-stressz okozta aktiválása fokozza a sejtadhéziós molekulák expresszióját a THP-1 és az endothel sejtekben. Atherosclerosis 2001; 158: 277–287.

Sterpetti AV et al. A nyírófeszültség növeli az interleukin-1 és az interleukin-6 felszabadulását az aorta endothelsejtjeiben. Sebészet 1993; 114.: 911–914.

Engstrom G et al. A vérnyomás emelkedése és a magas vérnyomás előfordulása a gyulladásra érzékeny plazmafehérjékhez viszonyítva. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22.: 2054–2058.