Epekő oldódás

Kapcsolódó kifejezések:

Epekő
Kolecisztektómia
Endoszkópos retrográd kolangiopancreatográfia
Ursodeoxycholic Acid
Chenodeoxycholic Acid
Choleretic
Epe
Koleszterin
Epehólyag
Laparoszkópos kolecisztektómia

Letöltés PDF formátumban

Erről az oldalról

Citokróm P450 funkciója és farmakológiai szerepe a gyulladásban és a rákban

Tiangang Li, Udayan Apte, a farmakológia fejlődésében, 2015

3.3 A májgyulladás és a kolesztatikus májkárosodás epesav-modulációja

Mint korábban tárgyaltuk, az FXR aktiválása számos előnnyel jár a kolesztatikus májkárosodás enyhítésében. Ezen indokok alapján egy hatékony FXR agonista obetikolsavat (OCA) teszteltek a kolesztázis kezelésére mind kísérleti állatmodellekben, mind emberekben (Ali, Carey és Lindor, 2015). Az OCA egy 6α-etil CDCA származék, amely szelektíven aktiválja az FXR-t a

A G-fehérjéhez kapcsolt TGR5 receptor epesavval aktivált membránreceptor (Kawamata et al., 2003; Maruyama et al., 2002). A TGR5-aktiváció serkenti az adenilát-ciklázt, az intracelluláris cAMP-termelést és a PKA-aktivációt. Az összes epesav közül az LCA és a 3-keto-LCA a legerősebb TGR5 agonisták, az EC50 értéke kevesebb, mint 1 μM. DCA, CDCA és CA szintén aktiválja a TGR5-et EC50-vel

1,0, 4,4 és 7,7 μM. Annak ellenére, hogy a máj fő epesav-célszerv, a TGR5 nem expresszálódik hepatocitákban. A TGR5 azonban a máj szinuszos endoteliális sejtjeiben (Keitel és mtsai., 2007), az epehólyag hámsejtjeiben és a Kupffer sejtekben expresszálódik (Keitel, Donner, Winandy, Kubitz és Haussinger, 2008). A TGR5 magasan expresszálódik az ileumban és a vastagbélben (Kawamata et al., 2003), valamint a nem hagyományos epesav-célszervekben, beleértve a fehér és barna zsírszövetet, a lépet, a vesét, a hasnyálmirigyet, a tüdőt, a makrofágokat és a központi idegrendszert (Kawamata et al., 2003). Kimutatták, hogy a TGR5 aktiválása a zsírban, az izomban és a belekben szabályozza a lipid-, glükóz- és energia-anyagcserét, és ezáltal javítja a metabolikus homeosztázist (Li & Chiang, 2014). A TGR5 potenciális terápiás célpont lehet a cukorbetegség és a szív- és érrendszeri betegségek kezelésében. A TGR5 jelátvitel által történő metabolikus szabályozást itt nem tárgyaljuk tovább.

Táplálkozás, étrendi rostok és kolelitiazis

3.2 Rowachol®

A Rowachol® egy szabadalmazott készítmény, amely hat növényi monoterpént tartalmaz (23.2. Táblázat). Minden kapszula 100 mg keveréket tartalmaz. A Rowachol koleretikus tulajdonságokkal rendelkezik (vagyis stimulálja az epe termelését a májban), és gátolja az epében a koleszterin kristályok képződését (Bell és Doran, 1979; Ellis és mtsai, 1984). A klinikai vizsgálatok során a Rowachol 6 hónapos kezelése 27 vagy 29 radiolucens epekővel szenvedő beteg teljes vagy részleges epekőoldódását eredményezte. Ezenkívül a Rowachol fokozta a chenodeoxycholsav hatékonyságát az epekövek oldásában, lehetővé téve alacsonyabb (és jobban tolerálható) chenodeoxycholic acid dózisok alkalmazását. A Rowacholt feltehetően az ursodeoxycholsav hatékonyságának növelésére is fel lehet használni.

23.2. Táblázat A monoterpének alkotórészei a Rowachol®-ban

Összetevők százalékos aránya (%)

Mentol	32
Menthone	6.
Pinene	17.
Borneol	5.
Camphene	5.
Cineol	2
Alap olívaolaj	33

Forrás: Rowachol: saját készítmény. http://www.smallflower.com/rowa/rowachol-capsules-100-capsules-16164 .

Huszonnégy radiolucens epekőben szenvedő beteg kapott egy Rowachol kapszulát 10 kg testtömegenként naponta, a legtöbb esetben 6 hónapig. Hét beteg (29%) radiológiai és/vagy műtéti bizonyítékot mutatott az epekő részleges (n = 4) vagy teljes (n = 3) feloldódására. Nem észleltek mellékhatásokat, és nem volt laboratóriumi bizonyíték hepatotoxicitásra vagy hematológiai rendellenességekre (Ellis et al., 1981).

Harminc radiolucens epekőben és működő epehólyagban szenvedő beteget 2 évig kezeltek Rowachol (naponta kétszer 1 kapszula) és chenodeoxycholic sav (7-10,5 mg kg -1 testtömeg/nap) kombinációjával. A chenodeoxycholsav adagja valamivel alacsonyabb volt a szokásosnál, 750 mg naponta –1 a mellékhatások és a költségek minimalizálása érdekében. A kezelést jól tolerálták; csak egy beteg számolt be hasmenésről. A kövek eltűntek 11 betegnél (37%) 1 éven belül, 15 betegnél (50%) 2 éven belül. Összehasonlításképpen: a National Cooperative Gallstone Study-ban, amelyben a kenodeoxikolsavat önmagában adták 750 mg-os dózisban –1, a teljes oldódás a betegek mindössze 13,5% -ánál következett be 2 év után. A jelentés készítői arra a következtetésre jutottak, hogy a közepes dózisú chenodeoxycholic sav és a Rowachol kombinációja gazdaságos, hatékony és valószínűleg kevesebb káros hatást fejt ki, mint a nagyobb dózisú chenodeoxycholic sav önmagában (Ellis et al., 1981).

Huszonkét radiolucens epekőben és működő epehólyagban szenvedő beteg napi két vagy három kapszulát kapott Rowachol és chenodeoxycholic sav (375 mg lefekvés előtt, ami az ajánlott adag átlagának 38% -ának felel meg) 12 hónapon keresztül. A kombinációt jól tolerálták; csak egy beteg hagyta abba a kezelést a gyomor-bélrendszeri mellékhatások miatt. Tizenhárom betegnél (59%) a kövek teljes (n = 6) vagy részleges (n = 7) feloldódtak (Somerville és mtsai., 1985). A Rowacholt napi három kapszula dózisban, önmagában vagy chenodeoxycholic savval vagy ursodeoxycholic savval kombinálva, a vizsgálók egy csoportja némi sikerrel használta a radiolucens kövek feloldására a közös epevezetékben. A kezelés során azonban 31 betegből 8-nak sürgősségi kórházi kezelésre volt szüksége epebél kólika, obstruktív sárgaság, hasnyálmirigy-gyulladás vagy cholangitis miatt. Ezeket a szövődményeket sikeresen sikerült kezelni, és egy kivételével valamennyi beteg folytatta a kezelést. A kutatók arra a következtetésre jutottak, hogy az oldódási terápia megfontolható radiolucens közös epeutakban szenvedő betegeknél, amikor az endoszkópos sphincterotomia vagy a műtét nem megvalósítható. A kövek fennmaradása esetén azonban gondosan figyelni kell a lehetséges szövődményekre (Ellis és Bell, 1979; Kotkas, 1985).

A Rowachol több mint 50 éve van a piacon, és nem számoltak be róla, hogy súlyos mellékhatásokat okozna. A szokásos adag napi 2-3 kapszula. Nagyobb adagok nem ajánlottak, mivel növelhetik az epe koleszterin-telítettségét (Bell és Doran, 1979; Dekkers, 1999).

Epekövek

Táplálkozási tényezők

Lecitin (foszfatidilkolin): fő koleszterin oldószer az epében. Az epe alacsony lecitinje okozati tényező lehet. A tiszta epesó micellához 50 molekula szükséges ahhoz, hogy egyetlen koleszterinmolekula be legyen zárva; az epesó – foszfolipid keverék keverékéhez csak hét molekula szükséges. Csak 100 mg lecitint szedve, t.i. növeli az epében a lecitin mennyiségét, és nagyobb dózisok (legfeljebb 10 g) nagyobb növekedést eredményeznek. Az epe megnövekedett lecitin-tartalma általában növeli a koleszterin oldhatóságát. Az epekő oldódására nincs jelentős hatással önmagában lecitin alkalmazásával.

Tápanyaghiányok: Az E-vitamin vagy a C-vitamin hiánya epeköveket okozott állatkísérletekben.

Olivaolaj: az olívaolaj „májöblítése” nem kívánatos az epekövekben szenvedő betegek számára; Bármely olaj nagy mennyiségének fogyasztása GB-összehúzódást okoz, növelve annak kockázatát, hogy a kő elzárja az epevezetéket, és sebészeti vészhelyzetet okoz. Az olajsav növeli az epekövek fejlődését laboratóriumi állatokban azáltal, hogy növeli a koleszterinszintet a GB-ban.

Halolajok: állatkísérletek során a halolaj fokozta az epefoszfolipid szekrécióját és csökkentette a koleszterin koncentrációját a GB-ban és az epekő képződésének sebességét. Az omega-3 eikozapentaénsav (EPA) és a dokozahexaénsav (DHA) gátolja az epekő képződését, és csökkenti az epe-kalciumot és az összes fehérjét. Az omega-3 zsírsavak fokozzák az epefoszfolipid-koleszterin vezikulák stabilitását.

Lipotrop faktorok és botanikai koleretika: A lipotrop faktorok olyan anyagok, amelyek a zsíranyagcserével kölcsönhatásban meggyorsítják a zsír eltávolítását vagy csökkentik a zsír lerakódását a májban. A lipotrop szereket - kolint, metionint, betaint, folsavat és B12-vitamint - gyógynövényes kolagógokkal és koleretikákkal együtt alkalmazzák. A kolagógok stimulálják a GB összehúzódását, míg a koleretikumok fokozzák az epe májválasztását. A gyógynövényes koleretikák kedvezően befolyásolják az epe oldhatóságát. Az epekövek számára megfelelő choleretikus szerek a Taraxacum officinale (pitypanggyökér), a Silybum marianum (tej bogáncs) szilimarin, a Cynara scolymus (articsóka), a Curcuma longa (kurkuma) és a Peumus boldus (az alkaloid boldine segít az epekövek kezelésében).

Laparoszkópos cholecystectomia és choledocholithotomia

Az epekő betegség orvosi terápiája

A nyílt kolecisztektómia, mint fájdalmat, fogyatékosságot és eltorzító heget eredményező eljárás uralkodó közvéleménye az 1980-as és 1990-es években számos kísérletet eredményezett az epekövek nem operatív kezelésében (Schoenfield & Lachin, 1981; Schoenfield et al, 1990). Ezenkívül az epekövek kémiai ismerete számos kísérlethez vezetett olyan szerek kifejlesztésére, amelyek képesek feloldani a koleszterin epeköveket. Az 1980-as évek közepére az ursodeoxycholsavat kereskedelemben hozzáférhetővé tették orális beadásra, felhasználását számos klinikai vizsgálat írta le. Sajnos ennek a szernek az indikációi korlátozottak voltak, és ebben a magasan kiválasztott csoportban az epekő teljes oldódásának 40% -os aránya csalódást okozott (Roda et al., 1982). Az 1980-as évek végén a gasztroenterológusok és az intervenciós radiológusok megpróbálták növelni ezt az oldódási sebességet az epekövek közvetlen kontaktoldódásának megkísérlésével. Az epefához perkután jutunk, és az epehólyagba metil-terc-butil-étert (MTBE) csepegtetünk. Ez a terápia invazív volt és jelentős mellékhatásokkal járt, ezért gyorsan felhagytak vele (Thistle és mtsai, 1989).

A nyolcvanas évek elején kimutatták, hogy a testen kívüli lökéshullám litotripszia (ESWL) hatékony terápia a veseköveknél. Mások extrapolálták, hogy a lökéshullám-terápia az epeköveket is kisebb töredékekre bonthatja, amelyek aztán hatékonyabban feloldódhatnak. Rövid érdeklődés és aktivitás következett be az ESWL epeköveknél történő alkalmazásában, de a kiválasztási kritériumok ezt az epekő betegek kevesebb mint 20% -ára korlátozták. A szigorú kiválasztási kritériumok ellenére a kezelés hatékonysága a 6. hónapban csak 22% volt, és az epekő megismétlődésének aránya az első 5 évben évente 10% sok kívánnivalót hagyott maga után (Sackmann és mtsai, 1990).

Ezek a kiábrándító eredmények olyan terápiákkal, amelyek az epeköveket feloldják vagy felaprózzák, miközben az epehólyagot in situ hagyják, megerősítették azt a felfogást, hogy a kolecisztektómia volt az egyetlen terápia, amely azonnal és véglegesen gyógyította a tüneti kolelithiasist. Az ESWL gyenge eredményeinek terjesztésével egyidejűleg az epehólyag-eltávolítás forradalmian új eszközét fejlesztették ki.

Az epeképződés és az enterohepatikus keringés

Epesav agonisták

Hatalmas fiziológiai jelentőségük ellenére az epesav agonisták és antagonisták még mindig viszonylag jelentéktelenek a klinikai terápiában. Az epesavak legfontosabb alkalmazása az epesav-bioszintézis veleszületett hibáinak helyettesítő terápiája (15). Az A- és a B-gyűrű módosításának bizonyos hibáiban az epesav-táplálás elnyomja a citotoxikus epesav-prekurzorok képződését és megmenti a beteg életét, elkerülve a májtranszplantáció szükségességét (271). Az epesavak késleltetik a betegség előrehaladását a cerebrotendinosus xanthomato-sis-ban, a szterin-27-hidroxiláz hiányából eredő betegségben (272).

Az orális epesavak (CDCA és UDCA) második felhasználása az epének deszaturációja a koleszterinben (273). A két epesav valószínűleg két különböző mechanizmus révén csökkenti az epe-koleszterin szekrécióját: a CDCA gátolja a HMG-CoA reduktázt, míg az UDCA felfelé szabályozza az epesav szintézist és csökkenti a koleszterin bél felszívódását (274, 275). Az ilyen terápia megakadályozhatja a koleszterin epekövek képződését és a koleszterin epekövek fokozatos feloldódását idézheti elő. Az epekő oldódási kísérlete orális epesavakkal kedvezőtlen helyzetbe került a laparoszkópos cholecystectomia sikere miatt, amely gyógyító (276). Az epekövek orvosi feloldása több hónapos terápiát igényel, és nem mindig oldja fel az epeköveket (ha az epekő felszínén nem koleszterin felület található); az epekövek is visszatérhetnek (277). Mindazonáltal hasznos lehet az epekövek megelőzésében elhízott egyéneknél, akik drámai súlycsökkentő terápiában részesülnek (278), vagy magas műtéti kockázatú epekövekkel rendelkező betegek kezelésében (279).

Jelenleg az epesav-terápia leggyakrabban alkalmazott formája az UDCA alkalmazása kolesztatikus májbetegségek, különösen primer biliaris cirrhosis esetén (280). Az UDCA hígítja az endogén, citotoxikus epesavakat, indukálja a máj méregtelenítő mechanizmusait (281), és javítja a májkárosodás markereit jelentő aminotranszferáz és bilirubin szint májvizsgálatait. Primer primer cirrhosisban az UDCA beadása csökkenti a betegség progressziójának sebességét, és valószínűleg a 10 éves túlélés kismértékű növekedését okozza (282). Az elsődleges biliaris cirrhosissal ellentétben az UDCA terápiás hatékonysága bizonytalan a primer szklerotizáló cholangitisben (283, 284), és egy korai vizsgálat szerint az UDCA kevés előnyt jelentett az alkoholmentes steatohepatitis kezelésében (285).

A kolil-szarkozin, egy olyan epesav, amelyben a kolinsav konjugálva van a szarkozinnal (N-metil-glicinnel), ellenáll az epesav-dekonjugáció-dehidroxilezésnek (58, 286). Rövid bél szindrómában szenvedő betegek micelláris fázisának helyreállítására alkalmazták, és apró tanulmányokban kimutatták, hogy növeli a zsír felszívódását és a táplálkozási állapotot (287, 288). A vegyület hasznos lehet olyan betegségek esetén is, amelyekben a vékonybél meghajtó motorja hibás, és baktériumok elszaporodnak, ami túlzott bakteriális dekonjugációt okoz (250). A gyógyszer jelenleg vizsgálati jellegű.

Az epehólyag betegségei

Az epekő betegség kezelése

A tünetekkel járó epekő betegségben szenvedő csecsemőknél a megfigyelés lehet a legmegfelelőbb kezelés (lásd a 79-2. Táblázatot). A csecsemő életkorával a hepatobiliaris enzimrendszer éretté válik, és fennáll a spontán kőoldódás lehetősége. Spontán kőfeloldódást figyeltek meg a TPN által kiváltott epekövekben is. Azoknál a gyermekeknél, akiknél a TPN időtartama várhatóan korlátozott, és a kövek tünetmentesek, megfigyelés szükséges. Azonban azoknál a gyermekeknél, akik krónikusan függenek a TPN-től, például pszeudo-obstrukciós szindrómában vagy rövid bél szindrómában szenvedőknél, a köveket el kell távolítani. 134

Az idősebb gyermekek epekövét el kell távolítani, mert a spontán elválaszkodás ritkán fordul elő. A kolecisztosztóma az epehólyag akut elvezetésére és valószínűleg olyan súlyos betegeknél javallt, akiknél csak egyszerű kőelvonásra van szükség. A laparoszkópos kolecisztektómia a választott műtéti eljárássá vált, mind felnőttek, mind gyermekek esetében. 135-137

Az extrakorporális sokkhullámú litotripsziát (ESWL) először emberben alkalmazták sikeresen a vesekövek töredezésére. Az ESWL nagy amplitúdójú nyomáshullámokat generál, amelyek számítógépes ultrahangvizsgálattal a kőre fókuszálódnak. Csak radiolucens tüneti kövek kezelhetők ezzel a módszerrel, ami ismét korlátozza gyermekeknél történő alkalmazását. A legjobb eredményeket magányos kövekkel érhetjük el, a sikerességi arány 95–100%. 144 Úgy tűnik, hogy az orális oldódási terápia ésszerű kiegészítője a litotripsziának a kő teljes oldódásának elérése érdekében. A litotripszia két fő szövődménye a kolecisztitisz és a hasnyálmirigy-gyulladás, amelyekről a betegek 1-2% -ánál számoltak be. 118,119 Sikeresen kezelték az epeköveket gyermekeknél. 146,147

A koleszterin epekövek feloldhatók metil-terc-butil-éterrel (MTBE). Az eljáráshoz először perkután transzhepatikus katéter elhelyezésére van szükség egy kontrasztanyaggal fokozott epehólyagba. Több mint 95% -os sikerarányról számoltak be a kő oldódásában. 148 A szövődmények magukban foglalják az MTBE szivárgását, hányingert, hányást, duodenitist és intravaszkuláris hemolízist okozva, ha az MTBE bejut az érrendszerbe, ami korlátozta alkalmazását mind felnőttek, mind gyermekek esetében. 148 A meszesedett koleszterinkövek és a barna pigmentkövek kémiai oldódását kísérletileg kipróbálták epesav-etilén-diamin-tetraecetsavval (EDTA), de csak korlátozott sikereket mutatott.

Az epekövek megelőzése gyermekeknél a kockázati tényezők felismerését és a kőbetegség patofiziológiájának megértését vonja maga után. A korlátozott enterális táplálás alkalmazása például a TPN-terápia során serkenti az epehólyag összehúzódását, ezáltal csökkentve az epehólyag pangását. A hasnyálmirigy-enzim kiegészítők korai alkalmazása cisztás fibrózisban szenvedő betegeknél csökkenti a kőképződésre való hajlamot. Célszerűnek tűnik a fogamzásgátló tablettákon kívüli fogamzásgátlók tudatos használata, különösen azoknál a nőknél, akiknél az epekő kockázati tényezői ismertek. Az elhízott betegek testsúlyának ellenőrzése és fizikai aktivitása ajánlott az epekő kockázatának csökkentése érdekében, de az elhízott betegek gyors fogyási programjai valóban elősegíthetik az epekő képződését az epekoleszterin fokozott telítettsége és az epehólyag pangása miatt. 149 150 koleszterinszint-csökkentő szerekkel, például lovasztatinnal és szimvasztatinnal történő gyógykezelés fontolóra vehető magas kockázatú betegeknél, bár nem állnak rendelkezésre adatok ennek a terápiának a gyermekeknél történő alkalmazásáról (lásd 79-3. Táblázat).